BRAIN-COMPUTER INTERFACE FOR THE AUGMENTATION OF BRAIN FUNCTIONS

Full Text

■ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА Хотя наблюдения и теоретические изыскания относительно нервной деятельности проводились на протяжении веков, история нейронаук, как мы знаем их сейчас, началась в конце XIX века, с пионерских работ Рамона Кахала, детально изучившего срезы мозга под микроскопом и обнаружившего множество разнообразных нейронов и их соединений [1, 2]. То, что нейроны генерируют электрические импульсы, стало известно в 20-х годах XX века благодаря Эдгару Эдриану [3]. Эти работы привели к нейронной доктрине, согласно которой нейрон - функциональная единица мозга [4]. В некоторых исследованиях нейронная доктрина становится догмой, что выражается в увлечении изучением свойств отдельных нейронов и наделением их уникальными свойствами. Интересно, что Камилло Гольджи, разделивший с Кахалом Нобелевскую премию 1906 года, утверждал, что нейроны не работают в одиночку, а, напротив, осуществляют функции как единая сеть. Гольджи по- лагал, что нейроны не разделены анатомически [5]. Этот взгляд был отвергнут сторонниками нейронной доктрины, но в итоге оказалось, что Гольджи был во многом прав: между нейронами (наподобие клеток сердца) имеются электрические синапсы, по которым проходят ионы [6, 7, 8, 9]. В пользу нейронных ансамблей как настоящих функциональных единиц мозга в 1949 году высказался Дональд Хебб [10], автор знаменитой теории пластичности синаптической передачи. Но его работы в то время не были до конца оценены. Постепенно, с развитием методик записи отдельных нейронов, интерес к нейронным ансамблям возрастал. Здесь следует отметить работы Апостолоса Джеорджо-полоса, разработавшего в 80-х годах теорию контроля движения популяциями нейронов моторной коры [11, 12, 13]. Правда, Джеорджополос не записывал много нейронов одновременно; методика многоканальной регистрации была разработана Мигелем Николелисом и Джоном Чейпиным в 90-х годах [14, 15, 16, 17, 18]. Это дало толчок бурному развитию нейрокомпьютерного интерфейса (НКИ), которое мы наблюдаем по сей день. Хотя основная цель НКИ - это разработка медицинских приложений, НКИ вторгаются во многие области нашей жизни. Примерами могут служить НКИ для компьютерных игр [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28], НКИ для мониторинга состояния бодрствования водителя [29 - 35] и даже образовательные НКИ [36]. Многие полагают, что НКИ позволят расширить функции мозга, например, когнитивные способности [37-41] и моторные функции [42]. Развитию НКИ положили начало работы по биологической обратной связи, которые были очень популярны в 60-70-х годах [43-52]. Используя биологическую обратную связь сигналов мозга, также именуемую нейрофидбеком, испытуемые могут обучиться управлять собственной нервной деятельностью. В этой связи примечательны работы Давида Новлиса и Джо Камия [43, 53, 54], обучавших испытуемых (людей и животных) управлять ритмами ЭЭГ, используя зрительный или слуховой нейрофидбек. А вот Марис Шерман даже использовал нейрофидбек для лечения эпилептиков [44, 55-57]. Первая демонстрация того, что мы сейчас назвали бы НКИ, состоялась в 1963 году. Знаем мы об этом из свидетельства Даниэла Деннетта [58], а не непосредственного автора Грея Уолтера. Деннетт изложил, что он присутствовал на лекции Грея Уолтера, на которой тот рассказал, как он подсоединил моторную кору пациентов к проектору слайдов. Поначалу пациенты переключали слайды, нажимая на кнопку, но затем Уолтер отсоединил кнопку и изменил соединение таким образом, чтобы слайды переключались усиленными потенциалами готовности моторной коры, которые возникали за несколько сотен миллисекунд перед началом движения. Уолтер не стал публиковать эти результаты и никогда не интерпретировал их в терминах НКИ, что несколько странно, так как в 50-х годах он занимался роботами, обладающими мозгом [59, 60]. В конце 60-х годов Карл Франк, директор лаборатории нейронального контроля Национального института здоровья США, четко сформулировал задачу лаборатории как соединение мозга с внешними устройствами и даже, вероятно, с компьютерами [61]. Франк также включил в свою научную программу коллабора-тивные исследования по возвращению зрения слепым при помощи нейроинтерфейсов [62]. Основанная им лаборатория достигла определенных успехов в опытах на обезьянах: в моторной коре обезьяны записывались 3-8 нейронов в то время, когда она двигала кистью руки. Проанализировав эти записи, ученые смогли восстановить движения руки из активности нейронов [63]. С этой целью они использовали линейную регрессию. А в 80-х годах эта же группа продемонстрировала выделение информации из мозга в реальном времени [64]. В кору обезьяны были вживлены 12 электродов, что ей позволило управлять одномерными движениями точки на светодиодном табло. Примерно в это же время Эбернхард Фетц проводил аналогичные эксперименты с записями отдельных нейронов у обезьяны. Интерпретировал он их, скорее, как нейрофидбек, чем как НКИ. Фетц записывал, как правило, один нейрон моторной коры и с помощью нейрофидбека обучал обезьяну контролировать этот единственный нейрон [65]. Фетц пришел к выводу о том, что обезьяна может произвольно управлять им-пульсацией отдельных кортикальных нейронов, если имеется индикатор их активности. В те же годы А. Бриндлей и Креггс записывали активность мозга бабуинов с помощью эпидуральных электродов, затем перерезали бабуинам спинной мозг и изучали, можно ли реконструировать моторные команды с целью восстановления движений ног [66-68]. Параллельно с этими исследованиями по выделению из активности мозга моторных команд другие исследователи разрабатывали то, что мы бы сейчас назвали сенсорными НКИ. С целью восстановления чувствительности ученые электрически стимулировали нервы [69, 70] и сенсорные отделы мозга [71-73]. Среди этих разработок кохлеарный имплантат стал наиболее успешным [74-80]. Также определенный прогресс был достигнут в разработке зрительных нейропротезов, над которыми работали группы Бриндли [71, 72, 81] и Добелле [82-85]. В этих исследованиях производилась электрическая стимуляция зрительной коры у слепых, после чего испытуемые ощущали вспышки света (фосфены). С помощью комбинаций фосфенов, вызванных многоканальной стимуляцией, слепые обретали способность распознавать несложные зрительные объекты. Значительный прорыв в разработке НКИ произошел в середине 90-х, когда Николелис и Чапин разработали методику инвазивной многоканальной регистрации с использованием имплантированных в мозг микроэлектродов [14, 86-88]. В 1999 году Чапин и Николелис опубликовали знаковую статью, описывавшую исследование, в котором крыса обучилась управлять сигналами собственного мозга манипулятором с одной степенью свободы [89]. А в 2000 году лаборатория Николелиса перешла к исследованию НКИ на обезьянах [90]. Также следует упомянуть развитие неинвазивных НКИ. В этой области пионерские работы были сделаны Жаком Видалем в 70-х годах XX века [91]. Первая статья, сообщившая об управлении роботом ЭЭГ, записанными у человека, относится к 1988 году [92]. В этой работе испытуемые управляли роботом, закрывая и открывая глаза, что запускало и останавливало альфа ритм зрительной коры [93, 94]. А в 1999 году в журнале Nature была опубликована статья Нильса Бирбаумера, в которой парализованные люди научились печатать буквы при помощи НКИ [95]. Развитие НКИ в начале 2000-х было отмечено яростной борьбой за первенство между конкурирующими группами, одну за одной публиковавших работы, в которых обезьяны управляли инвазивными НКИ [96-98]. На настоящий момент управлять механической рукой при помощи инвазивных НКИ научились и люди. Единственным проникающим имплантатом, разрешенным для исследований на людях, является так называемая «Ютовская проба», представляющая собой матрицу из игольчатых электродов на основе кремния (10х10) [99-101]. Этот имплантат буквально заколачивается в мозг пневматическим молотком, так как при попытке медленного погружения проникновение не столь удачно [102]. Следует также отметить нейротрофический электрод, разработанный Филиппом Кеннеди [103-105]. Электрод содержит нейрональный фактор роста, что способствует прорастанию в него отростков нейронов. Кеннеди сообщил, что этот электрод позволил парализованным пациентам обучиться управлять НКИ [106, 107]. К сожалению, независимых подтверждений действенности этой методологии нет. ■ КЛАССИФИКАЦИЯ НКИ Существует несколько систем классификации НКИ. Функциональная классификация выделяет: (1) моторные, (2) сенсорные, (3) сенсомоторные, или двунаправленные, (4) когнитивные НКИ, а также (5) мозгосети. Моторные НКИ воспроизводят движения рук [90, 97, 108, 109] и ног [110], а также могут управлять моторизированным креслом [111, 112]. Сенсорные НКИ вызывают ощущения, а сенсомоторные НКИ одновременно управляют движениями и ощущениями [113115]. Когнитивные НКИ [116] работают в области высшей нервной деятельности, они улучшают такие функции, как память [117], внимание [118, 119] и принятие решений [120]. Мозгосети - это НКИ, включающие несколько участников [121]. Также принято классифицировать НКИ по степени инвазивности. Выделяют инвазивные [89, 90] и неинвазивные [95] НКИ. Такое деление важно, так как основное требование к медицинским НКИ - это безопасность пациентов. Инвазивные НКИ небезопасны: для них требуется трепанация черепа, позволяющая ввести электроды в мозг или поместить на его поверхность. Кроме того, даже если операция прошла успешно и электроды имплантированы, то небезопасно, чтобы наружу выходили провода, как это происходит в большинстве клинических испытаний [122, 123]. Неинвазивные НКИ не сопряжены с подобными рисками; их использование незатруднительно. Например, ЭЭГ-электроды смачиваются электродной пастой и накладываются на поверхность головы [124]. Существуют и сухие электроды, не требующие пасты [125-130]. Но качество сигналов, регистрируемых неинвазивными методами, не столь высоко, как при применении инвазивной записи [131]. Еще одна классификация НКИ основана на области мозга, в которой записывается активность. Наиболее популярны кортикальные НКИ [89, 90, 95-97, 108, 122, 132, 133]. При этом, чем больше записывается различных областей коры, тем лучше работает НКИ [97, 131, 132, 134]. Кроме кортикальных, были разработаны субкортикальные НКИ, которые исследовались в экспериментах на крысах [89, 135] и людях [136, 137]. Существует также классификация НКИ по принципу выделения полезного сигнала. Здесь два основных типа НКИ - это независимые (эндогенные) и зависимые (экзогенные) НКИ. Независимые НКИ позволяют пользователю произвольно выбирать и выполнять действия. Так, работает НКИ, основанный на воображении испытуемым движений [138-141]. Для работы независимых НКИ не требуются внешние стимулы; пользователь инициирует действия, когда захочет. Зависимые НКИ принципиально основаны на наличии внешней стимуляции. Принцип работы таких НКИ состоит в том, что внешний стимул вызывает нейрональный ответ, который пользователь может произвольно контролировать [142-145]. Например, интерфейсы на основе потенциала P300 реагируют на стимулы, на которые пользователь обращает внимание [25, 146-150]. Вызванные ответы используются как в неинвазивных, так и инвазивных НКИ [151]. Дополнительная классификация определяется тем, помогает ли себе пользователь движениями конечностей и туловища либо остается неподвижен при управлении НКИ. Первые НКИ, как правило, включали движения конечностей, что позволяло настроить декодирующий алгоритм [90, 97, 110, 152]. Позднее эти движения были исключены, и были приняты на вооружение такие методики, как пассивное наблюдение за движением курсора или искусственной конечности и воображение движения [96, 132]. И наконец, НКИ классифицируются по числу каналов записи: много их или мало. По этому вопросу поначалу возник диспут, так как лаборатории Донохью [98, 153] и Шварца [96] утверждали, что достаточно записывать лишь несколько нейронов, чтобы получить хорошо работающие НКИ. Лаборатория же Николели-са настаивала на том, что необходимо записывать большое количество нейронов и только так можно создать качественный НКИ [90, 97, 110, 131, 132, 134, 154]. Со временем этот спор разрешился в пользу больших нейронных ансамблей, так как Донохью и Шварц сами перешли на многоканальную запись. ■ КОДИРОВАНИЕ ИНФОРМАЦИИ НЕЙРОНАМИ И НЕЙРОННЫМИ АНСАМБЛЯМИ Многие годы нейрофизиолических исследований позволили установить, что частота разрядов нейронов в различных областях мозга коррелирует с тем, что делает испытуемый, например, с движениями конечностей. Так, если обезьяна двигает рукой в каком-либо направлении, найдутся нейроны, увеличивающие частоту своего разряда, и найдутся нейроны, уменьшающие частоту. Связь импульсации нейронов с параметрами движений принято называть тюнингом, то есть настройкой на различные характеристики движения, такие как положение конечности в пространстве, ее скорость и сила мышечного сокращения. Тюнинг, строго говоря, не означает наличия причинно-следственной связи между частотой нейрона и параметром движения, так как эта зависимость может быть весьма опосредована и связана со сторонними факторами (например, нейрон зрительной коры отвечает на вспышку света, но его импульсация будет коррелирована и с движением руки, если испытуемый так реагирует на вспышку.) Наличие тюнинга - прерогатива для НКИ, так как только нейроны, настроенные на поведенческие параметры, могут быть использованы для генерирования этих параметров с помощью НКИ. Процесс выделения параметров из нейронной активности называется декодированием. Качество декодирования низкое, если разряды нейронов вариабельны и зашумлены не информативными для НКИ сигналами. Соотношение полезного сигнала и шума можно улучшить, записывая больше нейронов, так шумы различных нейронов подавляют друг друга при суммации [12, 134, 155-157]. Пионером исследований нейронального тюнинга был Эдвард Эвартс, разработавший методику записи активности отдельных кортикальных нейронов обезьян, выполняющих моторные задачи [158-160]. Эвартс вводил в моторную кору обезьян электрод, который записывал разряды, как правило, одного нейрона, реже двух ли трех. Эти исследования показали, что разряды нейронов содержат информацию о таких параметрах движений, как время начала движения, момент силы, скорость и ускорение. Последователи Эвартса продолжили исследования характеристик нейронов в разных областях мозга. Значительный прорыв был сделан Апостолосом Джеор-джополосом, изучившим зависимость частоты разряда нейронов моторной коры от угла направления движения [11, 13, 161, 162]. Джеорджополос полагал, что для описания этой зависимости лучше всего подходит косинус угла. По мере накопления данных для отдельных нейронов становилось ясно, что следующим шагом должна стать одновременная запись активности многих нейронов. Эта методика была разработана в середине 90-х годов и продолжает развиваться в настоящее время [90, 97, 110, 131, 132, 134, 152, 154]. Многоканальная регистрация нейронных ансамблей показала, что объем информации, кодируемый группой нейронов, увеличивается с возрастанием числа нейронов в этой группе [163-167]. Кроме того, эти исследования позволили сформулировать ряд принципов физиологии нейронных ансамблей [134, 168]. Принцип недостаточности отдельного нейрона утверждает, что каждый отдельный нейрон кодирует лишь небольшой объем информации. Принцип нейронной массы поясняет, что необходимо определенное количество нейронов, чтобы объем информации стабилизировался. Если добавлять нейроны к такому ансамблю, объем информации увеличивается, но медленно. Принцип распределенного кодирования утверждает, что информация распределена по отдельным элементам ансамбля. Нейронный ансамбль в целом, а не отдельные нейроны, выполняет точную кодировку информации. Далее принцип множественного кодирования описывает свойство отдельных нейронов содержать информацию о многих параметрах одновременно [97, 169]. Принцип консервации частоты разряда ансамбля утверждает, что с целью минимизации энергетических затрат средняя частота разрядов нейронов в ансамбле остается постоянной, несмотря на то, что ансамбль контролирует разные виды действий. Этот принцип также описывается в литературе как принцип свободной энергии [170-173]. Принцип контекста утверждает, что паттерны активности нейронного ансамбля зависят от поведенческого контекста. И, наконец, принцип пластичности подчеркивает способность нейронного ансамбля модифицировать свои свойства при обучении новым формам поведения. ■ МЕТОДИКА РЕГИСТРАЦИИ НЕЙРОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ В настоящее время наиболее популярной методикой записи нейронных ансамблей является использование матриц, составленных из металлических проволочных электродов [16, 174, 175]. Электроды в такой матрице могут быть фиксированы или индивидуально подвижны. Матрицы пригодны для записи активности коры и подкорковых ядер. Кроме проволочных электродов популярен имплантат на основе кремния - «Ютовская проба» [101]. Разрабатываются и новые технологии многоканальной регистрации нейронов, которые позволяют минимизировать поражение нервной ткани и увеличить время, на протяжении которого электрод способен записывать нейрональную активность. Примерами таких разработок являются «плавающий» имплантат [176179] и имплантаты, использующие гибкие электроды [180-183]. Недавно была разработана так называемая синусоидальная проба, снижающая движения электрода относительно нервной ткани [184]. Также разработаны микроэлектроды с множественными контактами, например, электрод Нейронексус, также именуемый «Мичиганской пробой» [185-188]. Достаточно популярны тетроды, позволяющие улучшить распознавание разрядов отдельных нейронов. Тетрод представляет собой четыре перекрученные проволоки [18, 189, 190]. Такой электрод записывает активность небольших популяций нейронов, и, сравнивая сигналы на разных проволоках, возможно идентифицировать отдельные нейроны. Недавно с помощью тетродов была записана активность нескольких отделов мозга обезьяны одновременно [191]. Новейший способ записи, обходящийся без электродных иголок, получил название «нейронная пыль» [192]. Нейронная пыль - это метод, использующий микроскопические (10-100 микрон) сенсоры, чувствительные к электрическим потенциалам нейронов. Сигналы этих сенсоров считываются посредством ультразвука. На каждом сенсоре имеется пьезоэлектрический элемент, отражающий ультразвук, посланный из внешнего устройства. Так как пьезоэлектрический элемент чувствителен к электрическому напряжению, он посылает ультразвук разной частоты в зависимости от регистрируемой сенсором нейронной активности. Эндоваскулярные электроды проникают в мозг через кровеносные сосуды. Достаточно тонкие эндова-скулярные электроды могут проникать в мозговые капилляры, не нарушая гематоэнцефалического барьера [193]. Электроды такого типа, внедренные в среднюю церебральную артерию, использовались для записи ЭЭГ активности пациентов с эпилепсией [194]. Недавно был разработан пучок эндоваскулярных электродов, названный стентродом [195]. Стентроды были введены в мозг овцы через поверхностную вену. Запись продолжалась 190 дней. Рудольфо Ллинас и его коллеги разработали наноэлектрод, плавающий в кровеносных сосудах и проникающий в капилляры мозга [193]. Было показано, что эти электроды могут записывать активность нейронов спинного мозга лягушки. Активность нейронов также может быть записана с помощью оптических методов, например, с помощью флюоресцентных маркеров, чувствительных к напряжению [196-199] и концентрации кальция [200-202]. Эта методика была использована в НКИ, с помощью которого мышь модулировала звуки [203]. Оптический метод регистрации также был использован для реконструкции положения мыши на арене, основываясь на активности популяций нейронов гиппокампа [204]. Электрокортикографические сетки представляют собой минимально инвазивный способ записи активности коры [205-208]. Высокоплотные сетки позволяют существенно улучшить разрешение этого метода [209-211]. Запись нейрональной активности при помощи кортикальных имплантатов можно вести через провода [89, 90, 96-98] либо беспроводным способом [212-220]. ■ ПРИНЦИПЫ ДЕКОДИРОВАНИЯ Декодирование нейрональной активности состоит в том, что разряды нейронов переводятся в сигналы, пригодные для управления внешними устройствами, текстовой коммуникации и других полезных функций. С этой целью используются математические алгоритмы, которые в общем виде могут быть описаны как модели с множественными входами (многоканальная запись нейрональной активности) и множественными выходами (сигналы к внешним устройствам) [221]. Для настройки декодера, как правило, используется период записи, называемый тренировочным периодом, во время которого испытуемый либо выполняет задачу при помощи движения конечностью, либо пассивно наблюдает за выполнением задачи. Такой тренировочный период позволяет сопоставить разряды нейронов с параметрами задачи и построить декодер, переводящий нейрональную активность в эти параметры. К примеру, обезьяна может первоначально двигать курсор при помощи джойстика, и эта запись используется для тренировки декодера [97]. После того как декодер налажен, операции переводятся в режим НКИ, в котором сигналы с выхода устройства используются для управления внешним устройством. При этом пользователь НКИ может продолжать двигать частями тела [89, 97, 152] либо может оставаться неподвижен [122, 123, 132, 222, 223]. Если нейрональные сигналы «плывут» при выполнении НКИ задач, для подстройки могут использоваться адаптивные декодеры [96, 97, 165, 224-226]. Были предложены адаптивные декодеры, позволяющие устранить первоначальный тренировочный период [165]. Было разработано большое количество НКИ-декодеров. Одним из простейших, но в то же время популярных алгоритмов является линейная модель, в которой выходные сигналы декодера представляют собой линейную комбинацию частот разрядов нейронов [90, 96, 97, 227]. Например, популяционный вектор Джеорджопулоса является линейной моделью: частоты разрядов нейронов умножаются на характерные вектора для каждого нейрона и суммируются [11, 13, 228]. Декодер, основанный на популяционном векторе Джеорджополоса, не оптимален, он не минимизирует ошибку, а вот фильтр Винера оптимизирован [90, 97, 111, 154, 165, 221, 229]. В каждый момент времени t на выход фильтра Винера подается линейная комбинация частот разрядов нейронов, измеренных для нескольких временных точек, предшествующих t. Популярно использовать 10 таких точек, разделенных интервалами в 100 миллисекунд, что соответствует декодированию нейрональной активности, измеренной в прошлую секунду [97, 152]. Коэффициенты, на которые умножается частота разряда нейронов, рассчитываются при помощи линейной регрессии. Фильтр Кальмана [230, 231] - другой популярный декодирующий алгоритм, использовавшийся во многих разработках НКИ [136, 221, 232-234]. Фильтр Кальмана содержит модель состояния, которая может включать такие переменные, как, например, координаты и скорость руки. Кроме параметров состояния имеются наблюдаемые параметры. В случае НКИ это частоты разрядов нейронов. На вход фильтра Кальмана подаются наблюдаемые параметры, а на выходе он выдает параметры состояния. Фильтр обновляет эти данные дискретным образом, например, каждые 50-100 миллисекунд. Обновление происходит следующим образом. Сначала следующее состояние предсказывается из предыдущего. Например, если рука двигалась направо 100 миллисекунд назад, то предсказанное состояние будет справа от предыдущего. Затем предсказанное состояние используется для оценки ожидаемой импульса-ции нейронов. Эта оценка выводится с помощью модели тюнинга нейронов, то есть функции, трансформирующей состояние в частоты нейронов. И, наконец, оценки частот нейронов сравниваются с реальными частотами, и на основе разницы производится коррекция предсказанного состояния. Новое значение состояния подается на выход фильтра. Продвинутые фильтры Кальмана могут использовать нелинейные преобразования сигналов [234]. В качестве декодеров могут также использоваться искусственные нейронные сети [89, 90, 235]. Адаптивные декодеры меняют свои параметры по мере выполнения НКИ операций. При этом меняются не только параметры алгоритма, но и сам мозг адаптируется, чтобы лучше управлять НКИ. Одним из первых подобных алгоритмов был коадаптивный алгоритм, производивший настройку декодера, который управлял курсором в трехмерном пространстве [96]. Этим НКИ управляла обезьяна. Ли и его коллеги разработали байесовский алгоритм для адаптивной настройки нелинейного фильтра Кальмана [224]. Алгоритм позволил обезьяне управлять движением виртуальной руки в течение 29 дней без необходимости периодически записывать тренировочные данные. Недавно были разработаны НКИ алгоритмы, которые отслеживают отклонение курсора по отношению к мишени и настраивают алгоритм, чтобы он минимизировал это отклонение [236-238]. Санчес с коллегами использовал с этой целью обучение с подкреплением, то есть отбор параметров алгоритма, которые максимизировали процент попаданий в мишень [239]. Эта же исследовательская группа использовала в качестве алгоритма обучения с подкреплением схему «актер-критик» [240, 241]. Эта схема, например, позволяла декодеру быстро адаптироваться, если качество записи на некоторых входных каналах внезапно ухудшалось. Более того, они провели эксперимент, в котором сигнал об успешном выполнении акций поступал не от внешнего наблюдателя, а от самого мозга, точнее, от прилежащего ядра [240]. ■ ТЕОРИИ МОТОРНОГО КОНТРОЛЯ И НКИ В разработках НКИ для управления движениями отчетливо прослеживается тенденция копировать некоторые теоретические представления о том, как мозг контролирует движения. Принято считать, что нервные структуры, контролирующие движения, составляют иерархию, в которой высшие функции выполняют корковые области, а спинной мозг ответственен за автоматизмы, которые принято называть рефлексами [242]. Примером такого спинального автоматизма является генерализация шагательного ритма [243]. Описаны рефлексы, в которых задействована кора. Они именуются рефлексами с длинной дугой [242]. Основным видом движений, генерируемых корковыми структурами, являются произвольные движения, то есть такие, которые выполняются по собственному желанию. Любая двигательная или связанная с позой задача задействует как произвольные, так и рефлекторные компоненты [244]. Несколько теорий имели особенно значительное влияние на развитие НКИ. Это в первую очередь теория Хеда и Холмса о схеме тела - модели, которую мозг использует, чтобы отслеживать положение тела в пространстве и интерпретировать сенсорную информацию от периферических рецепторов [245]. Было высказано предположение, что управление протезами конечностями с помощью НКИ может приводить к модификациям схемы тела и включению в нее искусственных конечностей [131]. Современная версия учения Хеда и Холмса - это теория внутренней модели [246, 247]. Теория предполагает, что в мозге имеется внутренняя модель, которая активно планирует действия и ожидает их последствий в виде сенсорных сигналов. После того как сенсорные сигналы получены, происходит их сравнение с ожиданием результата, и на основании этого сравнения производится коррекция движения. Близка по идеологии к этим взглядам теория равновесной точки Фельдмана [248, 249]. Согласно этой теории, высокоуровневые центры мозга посылают в спинной мозг команду изменить равновесную точку, например, положение руки, после чего задача спинного мозга состоит в том, чтобы за счет рефлексов привести систему в эту равновесную точку. Иными словами, производится сервоконтроль. Из литературы по НКИ нетрудно сделать вывод, что различные модели НКИ воспроизводят те или иные представления о нервном контроле движениями. Наиболее популярным является описание НКИ как способа воспроизвести произвольные движения без необходимости задействовать спинной мозг, мышцы и конечности, но также нередки обсуждения рефлексов, осуществляемых при помощи НКИ и, конечно же, схемы тела [131]. ■ УПРАВЛЕНИЕ ИСКУССТВЕННЫМИ КОНЕЧНОСТЯМИ ПРИ ПОМОЩИ НКИ Пожалуй, наибольшее число работ было сделано в области НКИ, управляющих внешней механической рукой, которая может дотянуться до какого-то предмета и схватить его [97]. Такой интерес вполне объясним, поскольку моторика руки - одна из важнейших функций. Первый НКИ такого типа был продемонстрирован на обезьянах, которые, собственно, даже и не знали, что они управляют механической рукой, так как рука находилась в другой комнате или за многие сотни километров [90]. Эти обезьяны выполняли моторную задачу при помощи джойстика. При этом активность нейронных ансамблей их моторной коры записывалась, декодировалась и направлялась к механической руке. Так как обезьяны не получали обратной связи от руки, то они не могли корректировать ее движения. Более продвинутые исследования, уже со зрительной обратной связью от механической руки, были проведены на макаках-резусах. Например, в одном из экспериментов макака управляла роботом, оснащенным механическим схватом [97]. С целью тренировки декодера обезьяна сначала пользовалась джойстиком, который она двигала в разных направлениях, а также сжимала, чтобы активировать схват. На основе этих данных был настроен Фильтр Винера, который выделял их активности моторной коры X и Y компоненты скорости, а также силу сжатия. Затем джойстик был отключен от механической руки, и сигналы к ней подавались от фильтра Винера. Обезьяна при этом не наблюдала за роботом, но тем не менее получала зрительную обратную связь на компьютерном экране, где положение робота было отображено курсором, а сила сжатия - размером курсора. Обезьяна выполняла два вида НКИ операций: (1) продолжая двигать джойстиком, электрически отсоединенным от робота, и (2) без джойстика, предположительно просто воображая движения. Похожие исследования велись также лабораторией Шварца. В одной этих работ обезьяна носила стереоскопические очки и контролировала с помощью НКИ движения курсора в трех измерениях [96]. В следующем исследовании обезьяна уже управляла механической рукой, которая схватывала кусочки пищи и подносила их ко рту обезьяны [109]. Первые исследования на человеке с помощью подобных методик провела лаборатория Донохью. Парализованным пациентам в моторную кору имплантировали «Ютовскую пробу», которая регистрировала несколько десятков нейронов. Пациенты обучились контролировать курсор на компьютерном экране [250] и механическую руку, которая была способна подхватить чашку кофе и поднести ее ко рту пациента [250]. Правда, в последнем случае пациенты были имплантированы уже долгое время, и качество записи ухудшилось, в связи с чем в алгоритм управления были добавлены команды, помогавшие пациенту не отклониться от желаемой траектории. В качестве декодера использовался фильтр Кальмана. Через некоторое время после этих исследований Шварцу и его коллегам удалось улучшить качество управления механической рукой. Они имплантировали пациента «Ютовской пробой» и записывали две сотни нейронов моторной коры [108]. Такое количество нейронов позволило управлять механической рукой с семью степенями свободы. Рука дотягивалась до кнопок, хватала их и поворачивала в разных направлениях. ■ НКИ ДЛЯ УПРАВЛЕНИЯ ХОДЬБОЙ НКИ для управления ходьбой менее разработаны по сравнению с НКИ, контролирующими искусственные руки. Тем не менее определенные успехи в этом направлении были достигнуты, что приближает нас к разработке устройств, восстанавливающих ходьбу у многих миллионов парализованных пациентов, не способных двигать ногами. Фитцсаймонс и его коллеги записывали активность ансамблей корковых нейронов обезьяны, которая ходила на двух нижних конечностях на беговой дорожке [110]. Движения нижних конечностей отслеживались видеокамерой. Затем был настроен фильтр Винера, воспроизводивший ходьбу обезьяны по нейрональным записям. Оказалась, что фильтр может воспроизводить не только движения нижних конечностей, но и электромиографическую активность мышц, приводивших их в движение. Фильтр воспроизводил как ходьбу вперед, так и ходьбу назад. Следующим шагом было направить через Интернет сигналы декодера к человекообразному роботу, находившемуся в лаборатории Кавато в Японии [251, 252]. Робот успешно воспроизвел ходьбу обезьяны. ■ НКИ ДЛЯ УПРАВЛЕНИЯ КОЛЯСКОЙ В настоящее время инвалидная коляска является основным способом передвижения для парализованных пациентов. Поэтому понятен интерес разработчиков НКИ к возможности управлять коляской сигналами мозга. Так как хотелось бы управлять тележкой достаточно оперативно и без задержек, а такую возможность могут дать только инвазивные НКИ, начались исследование на обезьянах, в которых имплантированные обезьяны катаются на моторизированной тележке, пытаясь доехать до тарелки, на которой лежит пищевое подкрепление [111]. Осуществить такой контроль оказалось возможно с помощью фильтра Винера, управляющего двумя компонентами скорости тележки: линейной скоростью в направлениях вперед и назад и угловой скоростью, определяющей вращение кресла. Для тренировки декодера экспериментальная сессия начиналась с того, что обезьяну возили по комнате под управлением компьютера. Затем управление было передано обезьяньему мозгу. Обезьяна успешно обучилась кататься на тележке с помощью этого НКИ, подъезжать к тарелке и хватать виноград. ■ УПРАВЛЕНИЕ СОБСТВЕННЫМИ МЫШЦАМИ Во многих случаях паралича мозг человека отказывается отрезанным от спинного мозга и, следовательно, от мышц, которые в принципе остаются способными активироваться. В этой связи интересна возможность восстановления движений с помощью электрической стимуляции собственных мышц пациента. Свидетельством того, что НКИ могут управлять электрической стимуляцией мышц, стали эксперименты, в которых электромиографическая активность мышц воспроизводилась из активности коры обезьян [110, 253-255]. Кроме того, эксперименты на людях показали, что многоканальная стимуляция мышц руки может вызывать разнообразные, приближающиеся к нормальным движениям [256, 257]. Первой демонстрацией НКИ, управлявшего мышечной стимуляцией, стало исследование на человеке с парализованной рукой [258, 259]. НКИ декодировал ЭЭГ и запускал стимулятор. После некоторой практики пациент научился управлять парализованной кистью и хватать ею предметы. Похожие эксперименты были произведены и на обезьянах, с той лишь разницей, что кортикальная активность у них записывалась инвазивно, а паралич вызывался местной блокадой нервов руки [260-262]. И, наконец, инвазивная запись была применена на парализованном пациенте, который тоже научился запускать парализованную руку электростимуляцией [263]. ■ НЕЙРОНАЛЬНАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ ПРИ УПРАВЛЕНИИ НКИ Большинство работ по НКИ описывают, что испытуемые сначала с трудом выполняют задачу, но по мере практики улучшают свои результаты; следовательно, задействована нейрональная пластичность [97, 131, 134, 152, 264-268]. Реальные же исследования нейрональной пластичности, вызванной пользованием НКИ, несколько скудны. Так, известно, что переключение в режим НКИ вызывает рост коррелированных разрядов нейронов [97, 132, 269], но механизм этого эффекта недостаточно ясен. Кроме того, известно, что в режиме НКИ меняется тюнинг нейронов к направлению движения [152]. Например, если обезьяна продолжает двигать своей собственной рукой, но одновременно управляет движением робота или курсора, тюнинг к собственной руке снижается [152]. Оценка изменений тюнинга при управлении НКИ сопряжена с некоторыми сложностями. Дело в том, что тюнинг уже в определенной степени определяется ролями, которыми разные нейроны наделяет декодирующий алгоритм. К примеру, если декодер настроен таким образом, что один из нейронов наделен способностью управлять координатой X, но не координатой Y, то возникнет тюнинг нейрона к X, даже если он генерирует белый шум. Ситуация дополнительно осложняется популяционными эффектами. В популяции, задействованной в НКИ, могут быть «сильные» нейроны, то есть те, которые наделены большим весом, и «слабые» нейроны, имеющие малый вес. В такой ситуации траектория курсора определяется активностью сильных нейронов, в связи с чем оценка тюнинга слабых нейронов отражает не их собственный вклад, а то, как они коррелируют с траекторией, генерированной другими нейронами. К сожалению, в литературе есть много работ, отражающих непонимание этих сложностей [165], в связи с чем делаются неоправданные выводы о переделке «нейронных карт» в результате пользования НКИ. Хотя подобные выводы могут иметь некоторое отношение к правде, в будущем этот вопрос следует исследовать более грамотно. ■ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ Сенсорные НКИ осуществляют передачу информации из внешнего мира в мозг [113, 131, 134, 270-272]. Такие НКИ необходимы людям с потерей чувствительности. Поскольку существует много видов чувствительности (модальностей), сенсорные НКИ могут восстанавливать зрение, слух, тактильные ощущения и т.д. Эти НКИ могут подключаться к различным разделам нервной системы: к периферическим нервам, спинному мозгу, таламусу и коре. Разработчикам сенсорных НКИ следует учитывать, что в норме нейрональная обработка сенсорной информации не ограничивается потоком информации от периферических рецепторов в сенсорные области нервной системы. Есть и обратный поток «сверху вниз», модулирующий обработку информации на всех уровнях сенсорной иерархии [273-278]. Поскольку сенсорные нарушения могут происходить по разным причинам, то можно представить большое разнообразие сенсорных НКИ, корректирующих проблемы на разных уровнях. Например, сенсорный НКИ мог бы корректировать «слепое зрение» неврологическую проблему, возникающую при поражении зрительных областей коры [279-282]. Пациенты ничего не видят, но тем не менее способны реагировать на зрительные стимулы, используя подсознательное зрение. Восстановление сознательного зрения у таких пациентов при помощи НКИ было бы весьма интересно; однако пока непонятно, как это сделать. Современные сенсорные НКИ решают более простую задачу: они работают в случаях, когда нарушена передача сенсорных сигналов с периферии. С этой целью биологические рецепторы заменяются искусственными сенсорами, сигналы с которых подаются в сенсорные области мозга. Передача сенсорных сигналов в мозг осуществляется, как правило, с помощью электрической стимуляции. Эксперименты по вызову ощущений электрической стимуляцией мозга впервые были проведены в начале XX века. Так, Харви Кушинг в 1909 году вызывал у людей тактильные ощущения, не сопровождавшиеся движениями, посредством стимуляции коры. Эффекты электрической стимуляции впоследствии были детально изучены Уайделом Пенфилдом [283]. Пациенты Пенфилда комментировали, что при стимуляции соматосенсорной коры поверхностными электродами они чувствовали онемение, покалывание, реже - боль. Ранульфо Ромо вводил стимулирующий электрод в глубину соматосенсорной коры обезьян и вызывал ощущения небольшими стимулирующими токами [284]. Такая стимуляция называется микростимуляцией. Обезьяны могли не только различать микростимуляцию различной частоты, но и успешно сравнивали частоту микростимуляции с частотой вибрации, приложенной к руке. Фитцсаймонс и его коллеги первыми посылали в мозг ночных обезьян достаточно сложные паттерны стимуляции через имплантированные электродные матрицы [285], причем обезьяны научились распознавать не только паттерны с различной временной структурой, но и паттерны с различной пространственно-временной структурой. В последнем случае электродные матрицы использовались для того, чтобы стимулировать соматосенсорную кору волнами электрических импульсов, распространяющихся в различных направлениях. Подобные эксперименты были выполнены и на макаках резус [115, 286]. ■ ИНТЕРФЕЙС «МОЗГ-МАШИНА-МОЗГ» Интерфейс «мозг-машина-мозг» - это НКИ, который одновременно считывает из мозга моторную информацию, необходимую для управления внешним устройством, и доставляет информацию от внешнего мира в мозг. Такие НКИ часто называют двунаправленными. Первыми разработали интерфейс «мозг-машина-мозг» О'Дохерти и его коллеги [114, 115]. В этих экспериментах обезьяны управляли движениями виртуальной руки, которая ощупывала виртуальные предметы. При касании виртуальной рукой предмета в мозг обезьяны подавалась микростимуляция. Обезьяны успешно обучились одновременно управлять виртуальной рукой через этот НКИ и распознавать паттерны стимуляции, названные виртуальной текстурой. ■ КОГНИТИВНЫЕ НКИ Когнитивные НКИ работают в областях мозга, связанных с высшей нервной деятельностью [287]. Они могут расшифровывать, например, когнитивные состояния, процессы принятия решения и рабочую память. Так, Иффт и его коллеги использовали НКИ для исследования процесса изменения решения [288], а Лебедев с коллегами успешно декодировали нейрональную информацию о течении времени [154]. ■ МОЗГОСЕТИ Мозгосеть - это НКИ, включающий несколько взаимодействующих между собой пользователей. Первоначально эксперименты в этой области велись на крысах [289]. Одна крыса выполняла моторную задачу и выступала в качестве «передатчика». Активность ее мозга обрабатывалась при помощи сигмоидальной функции и передавалась другой крысе, названной «приемником», в виде микростимуляции сенсомоторной коры. Крыса-приемник достаточно точно распознавала микростимуляцию и воспроизводила движения крысы-передатчика. Аналогичные эксперименты были проведены на человеке другими группами. Ю и коллеги передавали нейрональную информацию от человека к крысе [290]. Также была осуществлена передача информации из мозга человека в мозг таракана. Обмен информации с помощью НКИ «мозг-мозг» был также осуществлен между людьми. В экспериментах Грау и его коллег один участник работал с базирующимся на ЭЭГ НКИ, в то время как второму участнику эта информацию доставлялась в виде транскраниальной магнитной стимуля- ции (ТМС) зрительной коры. В аналогичном эксперименте Рао и коллег ТМС направлялась в моторную кору и вызывала движения руки [291]. Несколько другой класс мозгосетей представлен кооперативными НКИ, или интерфейсами «мозг плюс мозг». Такие мозгосети были опробованы на обезьянах Рамакришнаном и его коллегами [121]. Обезьяны управляли виртуальной рукой через НКИ кооперативно, то есть их нейрональные вклады суммировались, что улучшало точность операций. ■ ЗАКЛЮЧЕНИЕ В целом мы наблюдаем значительный прогресс в области инвазивных НКИ. Улучшается качество записи нейрональной активности, растет число каналов отведения. Эти улучшения выливаются в более качественное декодирование активности мозга и более точное управление внешними устройствами через НКИ. Развиваются также двунаправленные НКИ, в которых происходит одновременное считывание информации из мозга и ее посылка в мозг. Более того, современные НКИ способны соединять нервные системы нескольких участников. Позитивные тенденции в развитии НКИ должны привести к созданию эффективных клинических методик для лечения паралича, а также к футуристическим приложениям, бесспорно превосходящим любую фантастику. W

About the authors

M A Lebedev

Duke University (Durham, North Carolina, USA)

Email: lebedev@neuro.duke.edu
PhD (Physics and Mathematics), Senior Research Scientist, Department of Neurobiology, Duke University Medical Center (Durham, North Carolina, USA).

References

Supplementary files