INFILTRATIVE LUNG TUBERCULOSIS, PEPTIC ULCER DISEASE AND HIV INFECTION (COMORBIDITY AND MULTIMORBIDITY OF DISEASES)

Abstract


Aim - to explore the features of comorbidity and multimorbidity of infiltrative pulmonary tuberculosis (IPT), peptic ulcer (PU), HIV infection in modern conditions. Materials and methods. The study involved 392 patients with IPT aged 20-44 years, HIV-positive with CD4 200500/pl, suffering from uncomplicated ulcer. Results. Peptic ulcer disease was diagnosed in 20.5% of patients with IPT and 19.5% patients with HIV infection in stage C2 and IPT, complaining of dyspepsia. The multimorbid combination of IPT, HIV infection and PU is characterized by: oligosymptomatic onset of tuberculosis; the clinical picture shows the dominance of asthenic syndrome, manifestations of gastric and intestinal dyspepsia, weight loss (2-4 times more frequently than in patients without HIV infection), less prominent destructive process in the lung tissue (2 times less than in patients without HIV infection). H.pylori is the aetiological factor of PU in 62.5% of patients with IPT and 58.7% patients with HIV infection in stage C2 and IPT. The combination of H.pylori-negative PU and IPT has significantly more unfavorable prognosis compared to comorbidity of H.pylori-positive peptic ulcer and IPT. Conclusion. Diagnosis of PU, HIV infection and H.pylori-status allows defining multiple categories of comorbidity (patients with IPT and dyspeptic syndrome, patients with IPT and H.pylori-associated peptic ulcer, patients with IPT and H.pylori-negative ulcer) and multimorbidity (HIV-infected patients with IPT and H.pylori-associated ulcer, HIV-infected patients with IPT and H.pylori-negative ulcer).

Full Text

ВВЕДЕНИЕ Одна из групп риска по туберкулезу легких (ТЛ) представлена пациентами с язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК). Причинами возникновения туберкулеза при язвенной болезни (ЯБ) являются выра- женные нейрогуморальные расстройства и нарушение обменных процессов [1]. В то же время предрасполагающими факторами ЯБ у больных ТЛ являются нарушение иммунного гомеостаза, прием туберкулостати-ков, нейрогуморальные расстройства [2]. Риск развития язвенного процесса в желудке и двенадцатиперстной кишке определяется длительностью и тяжестью течения туберкулеза, наличием дыхательной и/или сердечной недостаточности [1]. ЯБ ассоциируется c Helicobacterpylori (H.pylori) не менее чем в 60-70% случаев заболеваемости [3]. Существуют данные, что у пациентов с ТЛ H.pylori верифицируется в 87,5% [4], а при длительной противотуберкулезной терапии в 52,9% случаев [5]. Более поздние систематические обзоры свидетельствуют о том, что взаимосвязь H.pylori и ТЛ недостаточно изучена, что требует проведения дополнительных исследований [6]. Причинами распространения H.pylori у больных туберкулёзом и коморбидности ТЛ и ЯБ являются общие социально-экономические факторы (неполноценное питание, низкий социальный статус), генетическая предрасположенность человеческого организма, ассоциирующаяся с HLA-DQ серотипом [4], наличие дефицита секреторного IgA [7]. С 2005 г. наметился и продолжается рост сочетанной патологии, туберкулеза и ВИЧ-инфекции [5, 8]. У пациентов с ТЛ, инфицированных ВИЧ, в патологический процесс вовлекаются все органы и системы организма, в том числе органы ЖКТ. Часто регистрируется патология ЖКТ: кандидозные и пептические эзофагиты, вирусные и токсические гепатиты, ЯБ, лекарственный панкреатит, энтериты и колиты [2, 9]. К факторам, способствующим поражению слизистой оболочки ЖКТ, относятся: массивная химиотерапия; хеликобактерная, цитомегаловирусная, герпетическая, кандидозная, криптоспоридиозная инфекция и т.д. [9, 10]. По данным B.A. Boyle [10], у ВИЧ-инфицированных, не страдающих ТЛ, ЯБ диагностируется не более чем в 5% случаев. При этом эрозивные поражения желудка у ВИЧ-инфицированных встречаются в 17,8%, а язвенные у 2,3% больных; дуоденальные эрозии определяются у 18,5%, а язвенное поражение двенадцатиперстной кишки у 2,6% ВИЧ-инфицированных. Отечественные же источники указывают на тот факт, что ЯБ у ВИЧ-инфицированных диагностируется чаще, чем в среднем в российской популяции (10,8%) [8]. Таким образом, в последнее десятилетие появляется новая проблема - коморбидность и мультиморбидность туберкулеза, ЯБ, ВИЧ-инфекции у одного пациента. ■ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить особенности коморбидности и мультимор-бидности инфильтративного туберкулеза легких (ИТЛ), язвенной болезни, ВИЧ-инфекции в современных условиях. ■ ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗУЧАЕМЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ Для отбора было обследовано 392 пациента с ИТЛ, находящихся на лечении в стационарном отделении СОКПТД в 2010-2013 г. Критерии включения: - установленный на МСЭК диагноз ИТЛ (как наиболее часто диагностируемая форма ТЛ), ВИЧ-инфекция c количеством CD4 менее 500/мкл, но более 200/мкл (CD4 - 14-28%); - наличие верифицированной при фиброгастродуо-деноскопии (ФГДС) ЯБЖ или ЯБДК; - возраст 20-44 года, отсутствие осложнений ЯБ; - информированное согласие на участие в исследовании. В соответствии с поставленной целью из числа обследованных, вошедших в исследование, было сформировано 3 группы. Первая группа - 30 пациентов с впервые выявленным ИТЛ. Вторая группа - 32 пациента с ИТЛ, страдающие ЯБ, были разделены на 2 подгруппы: 2.1. ЯБ H.pylori-позитивная - 20 чел.; 2.2. ЯБ H.pylori-негативная -12 чел. Третья группа - 46 пациентов с ИТЛ, ВИЧ-инфицированные с ЯБ, были разделены на 2 подгруппы: 3.1. ЯБ H.pylori-позитивная - 27 чел.; 3.2 ЯБ H.pylori-негативная - 19 человек. Во всех группах больных преобладали мужчины. Группа ВИЧ-инфицированных лиц отличалась несколько более молодым возрастом (в среднем на 4 года моложе пациентов без ВИЧ-инфекции) (р>0,05). Группы были репрезентативны для проведения исследования. Все пациенты наблюдались в динамике на протяжении 12 мес. ш МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Постановка диагноза осуществлялась в соответствии с МКБ-10. Клиническое обследование включало в себя осмотр, сбор жалоб и анамнеза, выявление контакта с больным туберкулезом и ВИЧ-инфицированным, проведение физикальных методов обследования, рентгенологическое исследование легких, компьютерная томография, исследование мокроты на МБТ методом микроскопии по Цилю-Нильсену и методом посева на стандартную среду Левенштейна-Йенсена. Все исследования проводились по общепринятым методикам. Диагноз ВИЧ-инфекции подтверждали индикацией в крови специфических антител методом твердофазного ИФА, при получении первичного положительного результата проводилась референс-диагностика с помощью иммуноблота. Клинические стадии ВИЧ-инфекции определяли по классификации В.И. Покровского, утвержденной приказом Минздрава РФ от 17.03.2006 г. № 166 и рекомендованной для применения в России. Диагностика ЯБ базировалась на классических критериях и осуществлялась с учетом клиникоэндоскопических, функциональных и морфологических данных [11]. Интенсивность диспепсического синдрома оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), где 0 - отсутствие, а 10 - максимально выраженный признак. Определение H.pylori проводилось с помощью дыхательного уреазного теста и подтверждалась гистологически. ЯБДК, не рубцующиеся свыше 4 нед., и ЯБЖ со сроками рубцевания более 6 недель мы относили к трудно рубцующимся язвам (ТРЯ) [12]. При статистической обработке определялись средние значения, стандартное отклонение. С учетом небольшого объема наблюдений в отдельных подгруппах при статистических расчетах применялись формулы для малых групп. Был использован непараметрический метод статистической обработки - критерий Манна-Уитни. Номинальные признаки (жалобы, анамнез, симптомы) сравнивались с помощью критерия х2 Пирсона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным за 0,05. Дизайн исследования - открытое сплошное исследование типа «случай-контроль». Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью статистического пакета программ «SPSS 15.0 for WINDOWS» на персональном компьютере IBM «Pentium - 4». РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На первом этапе нами изучены клинические проявления ТЛ. Выявлено, что все пациенты 3 группы (основная группа) предъявляли жалобы на общую слабость (100%), степень выраженности которой была большей, чем в 1 и 2 группах (р<0,05). Жалобы на одышку с затрудненным вдохом предъявляли 24 (52,2%) больных, у 6 (13,0%) больных определялась боль в грудной клетке (р>0,05), у 14 (30,4%) - потливость (р>0,05), бакте-риовыделение - у 33 (71,7%) (р>0,05), определение H. pylori - у 27 (58,7%) лиц (р>0,05). Пациенты 3 группы чаще отмечали снижение массы тела за последние 3 мес. 26 (56,5%) чел.: до 10% от исходной массы тела - 15 (32,6%) и более 10% от исходной - 11 (23,9%) пациентов (р<0,05), чаще предъявляли жалобы на расстройство стула - 14 (30,4%) (р<0,05). У пациентов 3 группы реже повышалась температура тела по сравнению с больными 1 и 2 групп - у 24 (52,2%) (р<0,05), при этом начало заболевания чаще было малосимптом-ным - у 18 (39,1%) (р<0,05) лиц. Количество пациентов с бактериовыделением МБТ и H.pylori-позитивных лиц достоверно не различалась в исследуемых группах (р>0,05) ) (таблица 1). Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с инфильтративным туберкулезом легких различных групп Клинико-лабораторная характеристика больных ИТЛ N=30 (100%) ИТЛ/ЯБ N=32 (100%) ИТЛ/ВИЧ/ЯБ, N=46 (100%) Тип начала заболевания: - малосимптомное начало (%) 5 (16,7%) 7 (21,9%) 18 (39,1%)** - подострое начало (%) 18 (60%) 20 (62,5%) 28 (60,9%) - острое начало (%) 7 (23,3%) 5 (15,6%) - (-%) Общая слабость: - незначительная (%) - умеренная(%) - выраженная (%) 20 (66,7%) 4 (13,3%) - (-%) 15 (46,9%)* 9 (28,1%)* 4 (12,5%)* 16 (34,8%)** 19 (41,3%)** 11 (23,9%)** Синдром диспепсии по шкале ВАШ 1,93±0,49 5,1±0,53* 5,2±0,73 Температура тела, °С: < 37 37-37,9 38-38,9 5 (16,7%) 23 (76,7%) 2 (6,7%) 4 (12,5%) 26 (81,3%) 2 (6,3%) 22 (47,8%)** 24 (52,2%)** - (-%) Одышка: - незначительная (%) - умеренная (%) 11 (36,7%) 2 (6,7%) 10 (31,3%) 3 (9,4%) 15 (32,6%) 9 (19,6%) Снижение массы тела: - до 10% от массы тела - 10-20% от массы тела 8 (26,7%) 2 (6,7%) 12 (37,5%)* 4 (12,5%) 26 (56,5%)** 15 (32,6%)** Неустойчивый стул 3 (10%) 5 (15,6%) 14 (30,4%)** Примечание: знаком «*» показаны достоверные различия (р<0,05) между группами пациентов с ИТЛ и ИТЛ в сочетании с ЯБ; знаком «**» показаны достоверные различия (р<0,05) между группами пациентов с ИТЛ в сочетании с ЯБ и ВИЧ-инфицированными, страдающими ИТЛ и ЯБ. По результатам рентгенологического обследования в группе 1 (30 чел.) выявлены: односторонние изменения у 23(76,7%), верхнедолевая локализация у 25 (83,3%), фаза распада у 19 (63,3%) пациентов. В группе 2: односторонние изменения у 20 (62,5%), верхнедолевая локализация у 26 (81,3%),чаще поражение 1-2 сегментов легких у 22 (68,8%) лиц, у 24 чел. (75%) обнаруживались очаги распада, у 7 (21,9%) очаги отсева, у 10 (31,2%) признаки поражения плевры. В группе 3 также преобладали односторонние изменения у 28 (60,9%) чел., но двухстороннее поражение легких у 18 чел. (39,1%) обнаруживались несколько чаще, чем в 1 и 2 группах (р>0,05), верхнедолевая локализация у 40 (87%) пациентов, поражение 1-2 сегментов легких у 29 (63%), поражение 3 и более сегментов у 17 (37%) больных, фаза распада у 25 (54,3%), но при этом деструкция у подавляющего числа пациентов единичная, у 12 (26,1%) больных определялись очаги отсева, у 16 (34,8%) рентгенологические признаки поражения плевры. МБТ обнаруживались в группе 1 у 18 лиц (60%), в группе 2 - у 22 (68,8%); в группе 3 - у 33 (71,7%) пациентов. Таким образом, при сравнительном анализе выявлено, что для пациентов группы 3 более характерно малосимптомное начало заболевания (ИТЛ) и доминирование в структуре жалоб общей слабости и диспепсических явлений, чаще по сравнению с группами 1 и 2 двусторонние изменения, реже - деструкция легочной ткани (р<0,05), чаще очаги отсева и экссудативный плеврит (р>0,05). На втором этапе нашего исследования изучены проявления ЯБ во 2 и 3 группах пациентов при ФГДС. В группе 2 у 19 (59,4%) больных диагностировалась ЯБДК и у 13 (40,6%) ЯБЖ. H.pylori обнаруживалась у 20 пациентов (62,5%), при этом у 14 (73,7%) с ЯБДК, у 6 (46,2%) больных с ЯБЖ (р<0,05). В группе 3 у 26 (56,5%) пациентов диагностировалась ЯБДК, а у 20 (43,5%) ЯБЖ. В подгруппе пациентов 3.1., имеющих H.pylori-ассоциированную ЯБ, было 27 (58,6%) чел., в подгруппе в 3.2. с H.pylori-негативной ЯБ -19 (41,3%) чел. Частота выявления и глубина атрофических изменений СОЖ, степень выраженности инфильтра-тивных изменений СОЖ и активность гастрита у ВИЧ-инфицированных, страдающих ИТЛ и ЯБ, были меньшими по сравнению с группой 2 (р<0,05). Частота обнаружения и степень выраженности кишечной метаплазии и дисплазии в группе 3 больных не различалась с группой 2 пациентов (р>0,05). Таблица 2. Общие результаты терапии различных категорий пациентов с инфильтративным туберкулезом легких Признак ИТЛ N=30 (100%) ИТЛ+ЯБ (НР+) N=20 (100%) ИТЛ+ЯБ (НР-) N=12 (100%) ВИЧ+ИТЛ+ЯБ (НР+) N=27 (100%) ВИЧ+ИТЛ+ЯБ (НР-) N=19 (100%) Общая длительность ХТ, мес. 6,91±0,52 9,2±0,54* 9,51±0,46* 10,15±0,59* 10,54±0,62*,**** Бактериовыделение, мес. 1,69±0,33 2,52±0,42* 2,65±0,58* 4,25±0,69*,*** 4,72±0,92*,**** Сохранение бактериовыделения - (-%) -(-%) 3 (25%)*,** 14 (51,9%)*,*** 11 (57,9%)*,**** Скорость заживления полостей распада, мес. 5,92±0,48 6,93±0,52* 7,83±0,83* 9,94±2,04*,*** 10,82±2,18*,**** Полости распада: - заживление, % - уменьшение, % 30 (100%) 20 (100%) 7 (58,3%)*,** 12 (44,4%)*,*** 5 (26,3%)*,**** - прогрессирование -(-%) -(-%) 2 (16,7%) 5 (18,5%)*,*** 5 (26,3%)* - с образованием каверн, % -(-%) -(-%) 3 (25%)V* 10 (37%)V** 9 (47,4%)Y*** - с образованием -(-%) - (-%) 2 (16,7%) 6 (22,2%)*,*** 5 (26,3%)* туберкулем, % -(-%) -(-%) 1 (8,3%) 4 (14,8%)*,*** 4 (21,1%)* ТРЯ: - желудка - 12 ПК -(-%) -(-%) -(-%) 4 (20%)* 2 (10%)* 2 (10%)* 9 (75%)*,** 6 (50%)*,** 3 (25%) 16 (59,3%)*,*** 9 (33,3%)*,*** 7 (25,9%)*,*** 16 (84,2%)* 11 (57,9%)* 5 (26,3%)* Рецидив ЯБ за время наблюдения - (-%) -(-%) 9 (75%)*,** 3 (11,1%) 16(84,2%)*,***** Сохранение диспепсического синдрома, % 7 (23,3%) 6 (30%) 11 (91,7%)*,** 17 (53,1%)*,*** 18 (94,7%)*,***** Диспепсический синдром по ВАШ 0,78±0,19 0,96±0,22 1,95±0,24*,** 1,57±0,38*,*** 2 71±0 6* ********* Примечание: знаком «*» показаны различия (р<0,05) по сравнению с пациентами с ИТЛ; знаком «**» показаны различия (р<0,05) между группами пациентов с ИТЛ и ЯБ; знаком «***» показаны различия (р<0,05) между подгруппами пациентов с ИТЛ, ЯБ (H.pylori+) и ВИЧ-инфицированными с ИТЛ и ЯБ (H.pylori+); знаком «****» показаны достоверные различия (р<0,05) между подгруппами пациентов с ИТЛ и ЯБ ^.pylori-) и ВИЧ-инфицированными с ИТЛ и ЯБ (Н.pylori-); знаком «*****» показаны достоверные различия (р<0,05) между подгруппами ВИЧ-инфицированных с ИТЛ и ЯБ (H.pylori+) и ВИЧ-инфицированными с ИТЛ и ЯБ (H.pylori-). На третьем этапе мы оценили динамику ИТЛ в обследованных группах больных. Преимущественно положительная динамика отмечалась в группе пациентов с ИТЛ в сочетании с H.pylori-позитивной ЯБ (таблица 2). У пациентов группы 3 в подгруппе 3.1. длительность химиотерапии составила 10,15+0,59 мес., у 10 (37%) пациентов было прогрессирование ИТЛ. Рецидиви-рование ЯБ отмечалось у 3 (11,1%) больных данной подгруппы. Через 12 мес. от начала наблюдения регистрировался диспепсический синдром, оцениваемый по шкале ВАШ в 1,57+0,38 баллов. В подгруппе 3.2. полости распада закрылись у 5 (26,3%) больных. Улучшение клинической и рентгенологической симптоматики ИТЛ определялось у 5 (26,3%) пациентов. Сроки заживления полостей распада составили 10,82+2,18 мес. Длительность химиотерапии у пациентов с зажившими полостями распада составила 10,54+0,62 мес. У 9 (47,4%) пациентов наблюдалось прогрессирование ИТЛ. Через 12 мес. от начала наблюдения регистрировался диспепсический синдром, оцениваемый в 2,71+0,6 баллов, у 18 (94,7%) больных. В целом для ВИЧ-инфицированных с ИТЛ в сочетании с ЯБ характерна гораздо более медленная регрессия клинических симптомов заболевания по сравнению с группами 1 и 2. При этом в течение года у пациентов сохраняется выраженный астенический и диспепсический синдром. За 12 мес. наблюдения в подгруппе ВИЧ-инфицированных, страдающих ИТЛ, в сочетании с Н. pylori-позитивной ЯБ, наблюдалось более выраженное снижение интенсивности диспепсических проявлений (р<0,05) по сравнению с ВИЧ-инфицированными с ИТЛ и H.pylori-негативной ЯБ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Диагностика ЯБ, ВИЧ-инфекции и H.pylori-статуса позволяет выделить несколько категорий коморбид-ности (больные с ИТЛ и диспепсическим синдромом, больные с ИТЛ и H.pylori-ассоциированной ЯБ, больные с ИТЛ и H.pylori-негативной ЯБ) и мультимор-бидности (ВИЧ-инфицированные с ИТЛ и H.pylori-ассоциированной ЯБ, ВИЧ-инфицированные с ИТЛ и H.pylori-негативной ЯБ). Для мультиморбидного сочетания ТЛ, ВИЧ-инфекции и ЯБ характерно: малосимптомное начало туберкулеза, доминирование астенического синдрома, проявлений диспепсии, похудания (в 2-4 раза чаще, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции), ме нее выраженная деструкция легочной ткани. H.pylori является этиологическим фактором ЯБ у 62,5% пациентов с ИТЛ и у 58,7% ВИЧ-инфицированных. Сочетание H.pylori-негативной ЯБ и ИТЛ отличается более неблагоприятным прогнозом по сравнению с коморбидностью H.pylori-позитивной ЯБ и ИТЛ. У ВИЧ-инфицированных с ИТЛ и ЯБ прогноз не зависит от статуса по H.pylori-инфекции. ^

About the authors

IL L Davydkin

Samara State Medical University

ap. 157, 48 Agibalov st Samara, Russia, 443041.

AM M Osadchuk

Samara State Medical University

ap. 157, 48 Agibalov st Samara, Russia, 443041.

EA A Borodulina

Samara State Medical University

ap. 157, 48 Agibalov st Samara, Russia, 443041.

TA A Gritsenko

Samara State Medical University

ap. 157, 48 Agibalov st Samara, Russia, 443041.

References

  1. Гурылева М.Э., Визель А.А. Туберкулёз и заболевания желудочно-кишечного тракта. Фтизиатрия: национальное руководство. Под редакцией М.И. Перельмана. М. ГЭОТАР-Медиа, 2007: 344-349
  2. Трефильева Е.И. Эндоскопическая диагностика заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с активной формой туберкулеза легких. Автореферат кандидата медицинских наук. Москва; 2012.
  3. Fashner J, Gitu АС. Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer Disease and H.pylori Infection. Am Fam Physician. 2015 Feb 15; 91(4): 236-242. PMID: 25955624
  4. Philippou N, Roussos A, Tsimpoukas F, Anastasakou E, Mavrea S, Angeliki Tsimogianni A. Helicobacter pylori infection in patients with active pulmonary tuberculosis before the initiation of antituberculosis treatment. Annals of Gastroenterology. 2003; 16(1): 49-52
  5. WHO report 2010. Global Tuberculosis control: WHO report 2010. WHO. Geneva; 2010
  6. Adriani A, Repici A, Hickman I, Pellicano R. Helicobacter pylori infection and respiratory diseases: actual data and directions for future studies. Minerva Med. 2014 Feb; 105(1): 1-8. PMID:24572448
  7. Tjarnlund A. Does IgA play a role in protection against pulmonary tuberculosis? Licentiate thesis from the Department of Immunology Wenner-Gren Institute, Stockholm University, Sweden; 2005
  8. Беляков Н.А., Рассохин В.В. ВИЧ-инфекция в Санкт-Петербурге. ВИЧ/СПИД - информационноаналитический бюллетень. СПб: Балтийский медицинский образовательный центр. 2012; 1
  9. Бартлетт Дж., Галлант Дж., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. М.: Р. Валент; 2012
  10. Губергриц Н.Б. Поражение желудка при СПИДе. Российский журнал гастроэнтеролологии, гепатологии, колопроктологии. 2008; 5: 86-90
  11. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К., Трухманов Е.К., Лапина Т.Л., Калинин А.В., Ткачев А.В., Бурков С.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни. Российская гастроэнтерологическая ассоциация. Методические рекомендации. Москва; 2013
  12. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т., Бурагина Т.А. Факторы риска развития и лечение труднорубцующихся язв желудка и 12-перстной кишки. Фарматека. 2010; 15: 39-43

Statistics

Views

Abstract - 21

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2016 Davydkin I.L., Osadchuk A.M., Borodulina E.A., Gritsenko T.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies