Обмен железа при туберкулезе и железосодержащие химиотерапевтические препараты в его лечении

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

В статье проведен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучению обмена железа при туберкулезе и применению железосодержащих химиотерапевтических препаратов в его лечении за последние 20 лет. Рассмотрены некоторые особенности обмена железа у микобактерий, а также разновидности и патогенез различных вариантов анемии, которые могут развиваться при заболевании туберкулезом: железодефицитная (с абсолютным дефицитом железа), ассоциированная с хроническим заболеванием (с относительным дефицитом железа) или лекарственно-индуцированная (варианты: сидероахрестическая, гемолитическая, апластическая). Проанализированы возможности коррекции схем лечения туберкулеза с введением в них комплексного соединения железа с изониазидом с целью уменьшения нежелательных побочных реакций на изониазид.

Поиск литературы при написании настоящего обзора осуществляли по базам данных РИНЦ, CyberLeninka, Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed.

Полный текст

Accepted: 30.04.2020

МБТ – Micobacterium tuberculosis;

ПАСК – пара-аминосалицилат натрия;

ГИНК – гидразид изоникотиновой кислоты;

АРВТ – антиретровирусная терапия.

 

 ВВЕДЕНИЕ

Туберкулез как хроническое заболевание нередко сопровождается развитием анемического синдрома, то есть снижением уровня гемоглобина и/или эритроцитов в единице объема крови [1]. Кроме того, у больных туберкулезом анемия может быть связана как с сопутствующими заболеваниями, так и с гематотоксическим воздействием противотуберкулезной химиотерапии. По патогенезу анемия при туберкулезе может быть железодефицитной (с абсолютным дефицитом железа), ассоциированной с хроническим заболеванием (с относительным дефицитом железа) или лекарственно-индуцированной [1]. Увеличивается риск развития анемии в случае коморбидности туберкулеза и ВИЧ-инфекции [2].

ЦЕЛЬ

Провести обзор литературы за последние 20 лет по изучению обмена железа при туберкулезе для определения возможностей применения железосодержащих химиотерапевтических препаратов в его лечении.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В отечественной и зарубежной литературе встречается немало фундаментальных работ, посвященных обмену железа, являющегося эссенциальным микроэлементом не только для организма человека, но и для некоторых микроорганизмов, в числе которых Micobacterium tuberculosis (МБТ) [3, 4, 5, 6].

Описано более 20 белков, осуществляющих обмен железа и поддержание его гомеостаза; наиболее важны трансферрин, ферритин, ферропортин, ферроксидазы и гормон гепсидин [7, 8, 9, 10, 11]. Гепсидин – гормон, блокирующий функции ферропортина (единственного экспортера железа из клеток), что приводит к накоплению внутриклеточного пула железа и предотвращению токсического действия свободного железа [12, 13]. Микроорганизмы в отличие от человека имеют систему специальных переносчиков железа из окружающей бактерию среды в клетку – сидерофоров, которые извлекают железо из металлопротеинов и гемпротеинов [14, 15, 16].

Нарушения обмена железа при туберкулезе могут быть обусловлены не только взаимодействием макро- и микроорганизма и наличием сопутствующих заболеваний, но и гематотоксическим действием противотуберкулезных препаратов [15].

Различают патогенетические варианты лекарственно-индуцированной анемии у человека: сидероахрестическая, гемолитическая, апластическая [1].

Сидероахрестическая, или железонасыщенная, анемия развивается при достаточном уровне железа в организме и невозможности его использования костным мозгом для синтеза гемоглобина. Препараты гидразид изоникотиновой кислоты (изониозид/(ГИНК)), пиразинамид и циклосерин, применяемые для лечения туберкулеза, вызывают дефицит пиридоксальфосфата, кофактора в реакциях синтеза гема. При недостаточном синтезе гема железо не утилизируется, а накапливается в сидеробластах, далее – во внутренних органах. Назначение пиридоксина (В6) на фоне противотуберкулезной терапии нивелирует дефицит пиридоксальфосфата [1, 17, 18].

Гемолитическая анемия связана с укорочением продолжительности жизни эритроцитов и их преждевременным распадом. Противотуберкулезные препараты могут вызывать гемолиз по разным механизмам. Неиммунный гемолиз возникает крайне редко у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов под действием изониозида, пара-аминосалицилат натрия (ПАСК), этионамида, протионамида, левофлоксацина. Иммунный гемолиз встречается чаще и развивается по иммунокомплексному механизму; связан с действием ПАСК, рифампицина, реже – изониазида [1].

Еще одним вариантом лекарственно-индуци-рованной анемии является апластическая, или парциальная, красноклеточная аплазия. Может быть вызвана изониазидом, ПАСК, линезолидом, которые обладают прямым токсическим действием на клетки – предшественники эритроцитов [1, 19].

Различные патогенетические варианты анемии связаны с разными группами противотуберкулезных препаратов, но самым агрессивным препаратом, способным привести к гематологическим осложнениям, является изониазид [4, 8, 17, 19, 20]. В работах Гриценко Н.С., Долгих В.Т. экспериментально на крысах доказано снижение сократительной функции миокарда под действием изониазида [21].

Комплексные железосодержащие препараты на основе изониазида описаны также в зарубежной литературе. В частности, противотуберкулезный комплекс Na3 [Fe (CN) 5 (изониазид)] (IQG607) представляет интерес в связи с его способностью преодолевать резистентность. IQG607 обладает потенциалом для окислительно-восстановительной активации, при которой радикал ацилпиридин (изоникотиноил) может генерироваться без помощи микобактериального фермента KatG. Исследования реакционной способности комплекса методом электронной спектроскопии показало очень высокую скорость окисления связанного изониазида, более чем в 460 раз превышающую окисление свободного изониазида. Полученный эффект позволяет комплексному соединению проявлять бактериостатические свойства в отношении некоторых изониазидрезистентных штаммов МБТ [22, 23].

В 1995 году группой отечественных ученых был разработан противотуберкулезный препарат изоникотиноилгидразин железа сульфат (феназид), представляющий собой хелатный комплекс изониазида и двухвалентного железа. Он обеспечивает большую безопасность химиотерапии туберкулеза, поскольку блокированный железом хелатный узел молекулы гидразина изоникотиновой кислоты (ГИНК) теряет способность к взаимодействию с активными центрами металлосодержащих ферментов, а включение первичной аминогруппы гидразина в хелатный цикл комплекса препятствует взаимодействию с N-ацетилтрансферазой. Метаболизм комплексного соединения ГИНК и сульфата железа, в отличие от изониазида, идет по пути окисления, а не ацетилирования, и токсические метаболиты не образуются. В связи с этим феназид является малотоксичным препаратом, при применении которого не требуется коррекции разовых и курсовых доз препарата в зависимости от скорости его ацетилирования. Не оказывает влияния на ЦНС, не обладает иммунотоксическим и аллергизируюшим действием. Кроме того, комплексный препарат, включающий железо, обладает профилактическим и лечебным действием в случае железодефицита [24, 25, 26, 27].

Активным веществом феназида является изониазид. Микробиологические исследования in vitro показали сопоставимую эффективность феназида и изониазида. Комплексные исследования препарата включали: исследование сравнительной эффективности феназида и изониазида; определение биодоступности феназида у пациентов с туберкулезом; изучение клинической эффективности, переносимости феназида и влияние на обмен железа в организме пациента, риск развития гемосидероза [24].

Исследование биодоступности феназида было проведено на базе Волгоградской медицинской академии. В исследование вошли 2 группы пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких. Расчет биодоступности сопоставляемых препаратов показал, что одинаковая клиническая эффективность феназида и изониазида при меньшей суточной дозе феназида объясняется его более высокой биодоступностью (биодоступность последнего составила 220% относительно изониазида) [24].

Влияние феназида как железосодержащего препарата на показатели красной крови изучены на базе Новгородского областного противотуберкулезного диспансера. В исследование вошло 2 группы пациентов: 36 человек в качестве одного из основных противотуберкулезных препаратов получали феназид в суточной дозе 500 мг, 40 человек – изониазид в суточной дозе 600 мг. У половины пациентов первой группы до начала терапии были выявлены отклонения в показателях красной крови, которые за время лечения феназидом (уровень гемоглобина, количество эритроцитов, цветовой показатель) достигли нормальных значений. В группе пациентов, получавших изониазид, подобная тенденция не наблюдалась [24].

В исследованиях Мишиной А.В., Мишина В.Ю., Митрушкина В.И. и др., 2012–2016 изучена сравнительная эффективность режима химиотерапии с включением в комбинацию феназида и стандартного режима химиотерапии в сочетании с АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких в интенсивную фазу. В группе пациентов с ВИЧ-инфекцией и впервые выявленным туберкулезом легких наибольшей эффективностью обладает режим химиотерапии с включением феназида. Среди пациентов, получавших феназид в комбинациях с другими препаратами, показатели прекращения бактериовыделения и закрытия каверн составили 70% и 40% соответственно. Среди пациентов, получавших стандартный режим химиотрерапии без феназида, показатели прекращения бактериовыделения и закрытия каверн составили 20% и 7,5% соответственно [28, 29, 30].

Сравнительная эффективность и безопасность применения феназида и изониазида в комплексной терапии туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ продемонстрирована в исследовании Павловой М.В., Чернохаевой И.В., Старшиновой А.А. и др. Эффективность лечения пациентов с туберкулезом легких, получавших схемы химиотерапии с феназидом, составила 81,4%, что сопоставимо с эффективностью схем, включающих изониазид (85,7%) [31].

Имеются данные включения феназида в схемы лечения беременных женщин и родильниц с туберкулезом, что связано с отсутствием неустранимых побочных реакций и лучшей переносимостью феназида по сравнению с изониазидом [32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клиническая картина туберкулеза сопровождается множеством синдромов, среди которых – анемический синдром. Анемия при туберкулезе может развиться в виде анемии хронических заболеваний, железодефицитной анемии или быть гематотоксическим осложнением противотуберкулезной химиотерапии, что встречается достаточно редко и ассоциируется в первую очередь с приемом изониазида.

В настоящее время в схемах лечения туберкулеза вместо изониазида возможно назначение изоникотиноилгидразина железа сульфата (феназида), обладающего меньшей токсичностью и способностью коррекции железодефицитных состояний.

×

Об авторах

Борис Евгеньевич Бородулин

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: borodulinbe@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6676-8587

д.м.н., профессор, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии

Россия, Самара

Е. В. Яковлева

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: borodulinbe@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1858-5206

ординатор кафедры фтизиатрии и пульмонологии

Россия, Самара

Е. А. Бородулина

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: borodulinbe@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3063-1538

д.м.н., профессор, зав. кафедрой фтизиатрии и пульмонологии

Россия, Самара

О. Г. Комиссарова

ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза»

Email: borodulinbe@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4427-3804

д.м.н., профессор, заместитель директора

Россия, Москва

Список литературы

  1. Ivanova D.A. Hematological complications of antituberculous chemotherapy. Tuberkulez i social'no znachimye zabolevaniya. 2014;4:56-65. (In Russ.). [Иванова Д.А. Гематологические осложнения противотуберкулезной химиотерапии. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2014;4:56–65].
  2. Akdag D, Knudsen AD, Thudium RF, et al. Increased Risk of Anemia, Neutropenia, and Thrombocytopenia in People With Human Immunodeficiency Virus and Well-Controlled Viral Replication. J Infect Dis. 2019;220(11):1834–1842. doi: 10.1093
  3. Obukhova LM, Aliev AV, Evdokimov II, et al. Macro- and microelements of blood plasma in pulmonary tuberculosis. Nauka molodyh – Eruditio Juvenium. 2017;5(3):370–381. (In Russ.). [Обухова Л.М., Алиев А.В., Евдокимов И.И. и др. Макро- и микроэлементы плазмы крови при туберкулезе легких. Наука молодых – Eruditio Juvenium. 2017;5(3):370–381]. doi.org/10.23888/hmj20173370-381
  4. Borodulina EA, Skoptsova NV, Borodulin BE, et al. Difficulties in the diagnosis of tuberculosis. Vrach. 2018;29(2):30–32. (In Russ.). [Бородулина Е.А., Скопцова Н.В., Бородулин Б.Е. и др. Сложности диагностики туберкулеза. Врач. 2018;29(2):30–32].
  5. doi.org/10.29296/25877305-2018-02-07
  6. Drakesmith H, Prentice AM. Hepcidin and the iron-infection axis. Science. 2012;338:768–772.
  7. Javaheri-Kermani M, Farazmandfar T, Ajami A, Yazdani Y. Impact of hepcidin antimicrobial peptide on iron overload in tuberculosis patients. J Infect Dis. 2014;46(10):693–6.
  8. doi: 10.3109/00365548.2014.929736
  9. Demikhov VG, Inyakova NV, Kravtsova NB, et al. The use of recombinant erythropoietin for the treatment of anemia in pulmonary tuberculosis (pilot study). Tuberkulez i bolezni legkih. 2011;88(11):26–30. (In Russ.). [Демихов В.Г., Инякова Н.В., Кравцова Н.Б. Использование рекомбинантного эритропоэтина для лечения анемии при туберкулезе легких (пилотное исследование). Туберкулез и болезни легких. 2011;88 (11):26–30].
  10. Fang Z, Sampson SL, Warren RM, Geyvan-Pittius NC. Iron acquisition strategies in mycobacteria. Tuberculosis (Edinb). 2015;95:123–130. doi: 10.1016
  11. Olakanmi O, Schlesinger LS, Ahmed A, Britigan BE. The nature of extracellular iron influences iron acquisition by Mycobacterium tuberculosis residing within human macrophages. Infect Immun. 2004;72(4):2022–28.
  12. Blindar VN, Zubrikhina GN, Matveeva II. Anemic syndrome and the main metabolites of ferrokinetics (ferritin, soluble transferrin receptor, prohepcidin, hepsidin-25 and endogenous erythropoietin). Medicinskij alfavit. 2015;2(8):16–19. (In Russ.). [Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Матвеева И.И. Анемический синдром и основные метаболиты феррокинетики (ферритин, растворимый рецептор трансферрина, прогепсидин, гепсидин-25 и эндогенный эритропоэтин). Медицинский алфавит. 2015;2(8):16–19].
  13. Ratledge C. Iron, mycobacteria and tuberculosis. Tuberculosis (Edinb). 2004;84(1–2): 110–30.
  14. Zenkov NK, Chechushkov AV, Kozhin PM, et al. Macrophage and mycobacteria: war without a beginning and an end. Uspekhi sovremennoj biologii. 2015;135(6):554–574. (In Russ.). [Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М. и др. Макрофаг и микобактерия: война без начала и конца. Успехи современной биологии. 2015;135(6):554–574]. doi: 10.1134/s2079086416040095
  15. Oskin DN, Varnavsky AN. The nature of the effect of tuberculosis and hepatitis on some hematological parameters. Zemskij vrach. 2017;1:31–33. (In Russ.). [Оськин Д.Н., Варнавский А.Н. Характер влияния туберкулеза и гепатита на некоторые гематологические показатели. Земский врач. 2017;1:31–33].
  16. Vdоushkina ES, Borodulina EA, Kalinkin AV, Rogozhkin PV. Tuberculosis in HIV-infected patients in a region with high HIV prevalence. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2018;96(12): 64–65. (In Russ.). [Вдоушкина Е.С., Бородулина Е.А., Калинкин А.В., Рогожкин П.В. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в регионе с высоким распространением ВИЧ. Туберкулез и болезни легких. 2018;96(12):64–65]. doi: 10.21292/2075-1230-2018-96-12-64-65
  17. Inyakova NV, Demikhov VG, Morshchakova EF, et al. The state of iron metabolism and immune status in children with tuberculosis of the intrathoracic lymph nodes. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2005;4(2):82–85. (In Russ.). [Инякова Н.В., Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф. и др. Состояние обмена железа и иммунный статус у детей с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005;4(2):82–85].
  18. Inyakova NV, Demikhov VG, Efimov EA, et al. The state of erythropoiesis in case of anemia in children with tuberculosis infection. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2012;11(1):5–8. (In Russ.). [Инякова Н.В., Демихов В.Г., Ефимов Е.А. и др. Cостояние эритропоэза при анемиях у детей с туберкулезной инфекцией. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2012;11(1):5–8].
  19. Rao S, Murali N, Permi VD, Shetty AK. Sideroblastic Anemia Associated With Isoniazid Prophylaxis in a Person Living With HIV. Am J Ther. 2019(9):93–97. doi: 10.1097
  20. Piso RJ, Kriz K, Desax MC. Severe isoniazid related sideroblastic anemia. Hematol Rep. 2011;3(1):3–4. doi: 10.4081/hr.2011
  21. Holla SK, Achappa B, Manibettu-Raguram P, Yerramsetti S. Isoniazid-induced pure red cell aplasia. BMJ Case Rep. 2018;(7):22–24. doi: 10.1136/bcr-2018-226134
  22. Spiegelman D, Hertzmark E, Aboud S, et al. Anemia at the initiation of tuberculosis therapy is associated with delayed sputum conversion among pulmonary tuberculosis patients in Dar-es-Salaam, Tanzania. PLoS One. 2014;9(3):91–92. doi: 10.1371
  23. Gritsenko NS, Dolgikh VT. Functional and metabolic disorders with prolonged intake of isoniazid. Vestnik Ural'skoj medicinskoj akademicheskoj nauki. 2010;1(28):63–66. (In Russ.). [Гриценко Н.С., Долгих В.Т. Функционально-метаболические нарушения при длительном приеме изониазида. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2010;1(28):63–66].
  24. Sousa EH, de Mesquita Vieira FG, Butler JS, et al. [Fe(CN)5(isoniazid)](3-): an iron isoniazid complex with redox behavior implicated in tuberculosis therapy. J Inorg Biochem. 2014;140:236–44.
  25. doi: 10.1016
  26. Laborde J, Deraeve C, de Mesquita Vieira FG, et al. Synthesis and mechanistic investigation of iron (II) complexes of isoniazid and derivatives as a redox-mediated activation strategy for anti-tuberculosis therapy. J Inorg Biochem. 2018;179:71–81. doi: 10.1016
  27. Karpov AV, Moroz AM, Spasov AA, et al. Integrated research in the study of the effectiveness of phenazide. Problemy tuberkuleza. 2001;78(8):29–31. (In Russ.). [Карпов А.В., Мороз А.М., Спасов А.А. и др. Комплексные научные исследования в изучении эффективности феназида. Проблемы туберкулеза. 2001;78(8):29–31].
  28. Zhemkov VF, Ivanovsky VB. Clinical and pharmacoeconomic rationale for the use of phenazide in the complex treatment of patients with tuberculosis with drug resistance of mycobacteria. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2011;88(4):141–142. (In Russ.). [Жемков В.Ф., Ивановский В.Б. Клиническое и фармакоэкономическое обоснование использования феназида в комплексном лечении больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью микобактерий. Туберкулез и болезни легких. 2011;88(4):141–142].
  29. Shovkun LA, Kampos ED, Volodko NA. The clinical effectiveness of phenazide in the treatment of infiltrative pulmonary tuberculosis. Tuberkulez i social'no znachimye zabolevaniya. 2015;2:89–90. (In Russ.). [Шовкун Л.А., Кампос Е.Д., Володько Н.А. Клиническая эффективность применения феназида в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2015;2:89–90].
  30. Shovkun LA, Romantseva NE, Kampos ED, et al. The effectiveness of phenazide in the complex treatment of newly diagnosed patients with pulmonary tuberculosis. Tuberkulez i social'no znachimye zabolevaniya. 2014;1–2:107–108. (In Russ.). [Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Кампос Е.Д. и др. Эффективность применения феназида в комплексной терапии впервые выявленных больных туберкулезом легких. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2014;1–2:107–108].
  31. Mishina AV, Mishin VYu, Mitrushkina VI, et al. Individual and standard chemotherapy regimens in patients with newly diagnosed tuberculosis combined with HIV infection from the perspective of evidence-based medicine in the Russian Federation. Pul'monologiya. 2013;4:61–67. (In Russ.). [Мишина А.В., Мишин В.Ю., Митрушкина В.И. и др. Индивидуальный и стандартный режимы химиотерапии у больных с впервые выявленным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с позиций доказательной медицины в Российской Федерации. Пульмонология. 2013;4:61–67].
  32. Mishina AV, Chernova IP, Mitrushkina VI, Mishin VYu. Effectiveness of different chemotherapy regimens in newly diagnosed patients with pulmonary tuberculosis combined with HIV infection. Prakticheskaya medicina. 2012;1(56):70–73. (In Russ.). [Мишина А.В., Чернова И.П., Митрушкина В.И., Мишин В.Ю. Эффективность различных режимов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Практическая медицина. 2012;1(56):70–73]. doi: 10.18093/0869-0189-2013-0-4-61-67
  33. Mishin VYu, Mishina AV, Levchenko MV, et al. Socio-age status, clinical picture, treatment effectiveness and clinical observation of patients with tuberculosis combined with HIV infection. Prakticheskaya pul'monologiya. 2016;4:15–23. (In Russ.). [Мишин В.Ю., Мишина А.В., Левченко М.В. и др. Социально-возрастной статус, клиническая картина, эффективность лечения и диспансерное наблюдение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Практическая пульмонология. 2016;4:15–23].
  34. Pavlova MV, Chernokhaeva IV, Starshinova AA, et al. The effectiveness of therapy for pulmonary tuberculosis with preserved drug sensitivity of mycobacteria. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2016;94(8):23–29. (In Russ.). [Павлова М.В., Чернохаева И.В., Старшинова А.А. и др. Эффективность терапии туберкулеза легких с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий. Туберкулез и болезни легких. 2016;94(8):23–29. doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-8-23-29
  35. Chernousova LN, Makarov OV, Stakhanov VA, et al. The experience of using phenazide in puerperas with respiratory tuberculosis or post-tuberculous changes in the lungs. Problemy tuberkuleza i boleznej legkikh. 2004;2:45–48. (In Russ.). [Черноусова Л.Н., Макаров О.В., Стаханов В.А. и др. Опыт применения феназида у родильниц с туберкулезом органов дыхания или посттуберкулезными изменениями в легких. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004;2:45–48].

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Бородулин Б.Е., Яковлева Е.В., Бородулина Е.А., Комиссарова О.Г., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-65957 от 06 июня 2016 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах