INNOVATION TECHNOLOGY OF SUBCLINICAL ATHEROSCLEROSIS VERIFICATION

Full Text

ВВЕДЕНИЕ Как отмечают эксперты ВОЗ (2013), в большинстве стран мира сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стоят на первом месте среди причин летальности [1]. В настоящее время при проведении комплекса мероприятий по реализации стратегии их первичной профилактики приоритетным направлением является диагностика и лечение пациентов высокого и очень высокого риска. При этом основное внимание уделяется оценке отдельных факторов риска (ФР) с расчетом суммарного сердечного риска развития ИБС с помощью различных шкал (американская Фрамингамская шкала риска (ФШР) (Framingham Risk Score - FRS), 10-летнего риска развития смерти от ССЗ по европейской модели SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation - SCORE) и др. В то же время большой массив данных доказательной медицины, основанный на результатах эпидемиологических исследований, показал, что наибольшее абсолютное число случаев развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) отмечалось у лиц с низким риском и относительно «нормальной» концентрацией общего холестерина (ОХС) в крови и уровнем артериального давления [2-4], т.н. «феномен Rose». Так, по результатам проекта NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey, США, 1988-1994 г., 1999-2002 г.), из 23157 лиц без ИБС в возрасте 20-79 лет 85% были отнесены к группе низкого риска (менее 10% по ФШР) и всего лишь 2% - к группе высокого риска (более 20% по ФШР) [5]. В то же время именно в этой популяции низкого риска сердечно-сосудистая патология явилась причиной смерти в 1/3 случаев [6]. Проблема недостаточной прогностической ценности ФШР особенно актуальна при обследовании женщин и молодых пациентов. В исследовании K.O. Akosah et al. (2003) было установлено, что у 222 мужчин в возрасте <55 лет и женщин в возрасте <65 лет, у которых инфаркт миокарда развился без предшествующей клиники ИБС, риск развития ИБС по ФШР в 70% случаев расценивался как низкий (т.е. <10%) [7]. Это свидетельствует о том, что понятие «низкий риск» не означает его полного отсутствия и значительно актуализирует проблему раннего выявления у этих лиц предикторов и маркеров субкли-нического атеросклероза и, таким образом, более точной оценки индивидуального абсолютного риска, что, к сожалению, не всегда является простой задачей. Cardiology Кардиология Science & Innovations in Medicine 4(8)/2017 В 2003 г. группой экспертов Европейского общества кардиологов была предложена шкала SCORE, разработанная на основе данных 12 эпидемиологических исследований с общим числом пациентов более 200 тыс. Система представлена двумя таблицами для расчета риска в странах с низкой и высокой сердечно-сосудистой смертностью. На основе шкалы SCORE оценивается вероятность смерти от любого ССЗ в ближайшие 10 лет жизни пациента. Высоким считается риск >5% [8]. В Российских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике ССЗ для риск-стратификации пациентов предлагается использовать скрининговый алгоритм с применением именно европейской модели SCORE. Однако она описывает суммарный риск на основе весьма ограниченного набора показателей (пол, возраст, статус курения, уровень общего холестерина и систолического АД), что не позволяет оценить весь спектр многообразия ФР, значимых для индивидуального прогноза, и затрудняет формирование эффективных профилактических программ, основанных на ее применении. В то же время данная модель не всегда эффективна в связи с тем, что она при определении популяционного риска не позволяет в должной мере оценить риск развития заболевания у конкретного человека. Данные доказательной медицины показали, что до 70% случаев ССЗ развивается у лиц с низким расчетным риском, которые составляют большинство в популяции [2, 7]. Следует отметить, что при использовании стандартной шкалы происходит недооценка фактического риска. Это особенно актуально для РФ, где распространенность и смертность от ССЗ и, в частности, ИБС значительно превышают аналогичные показатели в большинстве стран Европы и США [1, 9]. Как отметил С.А. Бойцов с соавт. (2010), проблема недостаточной предсказательной способности традиционных методов оценки риска является весьма актуальной и попытки ее решения осуществляются по двум направлениям [10]. Первое направление предполагает привнесение в существующие системы стратификации дополнительных биохимических маркеров, данных анамнеза, которые позволили бы существенно повысить их предсказательную способность [11-13]. Второе направление заключается в выявлении с помощью методов прямой визуализации анатомически значимых, но преклинических атеросклеротических изменений и использование их для расчета сердечнососудистого риска (ССР). Данный подход позволяет оценивать не риск атеросклероза, а непосредственно диагностировать сам атеросклеротический процесс на доклиническом уровне и является наиболее перспективным. Современные алгоритмы и модели расчета и прогностической оценки сердечно-сосудистого риска не учитывают субклинического атеросклероза. Соответственно стратификация риска среди лиц (особенно с предполагаемым низким риском), имеющим недиа-гностированный субклинический атеросклероз, может приводить к неадекватным превентивным мерам и прогрессии атеросклероза с неблагоприятным прогнозом для пациентов в будущем. Исходя из этого, в настоящее время в комплексе мероприятий по первичной профилактике ССЗ для определения уровня индивидуального риска ССЗ используется не только модель SCORE, но и дополнительные методы оценки субклинического атеросклероза. С целью повышения чувствительности инструментальных методов выявления субклиниче-ского каротидного атеросклероза как предвестников развития сосудистых событий предложены различные его индикаторы и биомаркеры. При этом после учета уже известных и доступных предикторов риска по существующим моделям, в частности в нашей стране проекта SCORE, для оценки дополнительной прогностической предикторной значимости нового маркера в первую очередь должна быть доказана его чувствительность и независимое влияние на риск развития ССО. При этом существует ряд методик, позволяющих более подробно охарактеризовать роль изучаемого показателя в улучшении прогноза по сравнению с традиционными способами. В последние годы для диагностики и верификации бессимптомного субклинического атеросклероза как надежного индикатора и суррогатного биомаркера сосудистых событий стали использовать ультразвуковое исследование каротидных и бедренных артерий в В-режиме. Именно дуплексное сканирование (ДС) каротидных артерий соответствует критериям рентгеновской ангиографии, которая является золотым стандартом для принятия клинических решений по ведению пациентов. В 80-е годы прошлого столетия ДС использовалось в двух крупнейших канонических исследованиях - североамериканском NASCET и европейском ESCT [14]. В настоящее время среди группы неинвазивных методов визуализации прямой количественной оценки ранних доклинических этапов атеросклероза ультразвуковое исследование высокого разрешения в В-режиме каротидных и бедренных артерий является наиболее перспективным, информативным, приемлемым, доступным, безопасным и относительно недорогим (при сравнении с МСКТ) [15, 16]. Этот метод позволяет: - проводить раннюю доклиническую диагностику субклинического атеросклероза (в том числе скрининга); - исследовать наличие и степень выраженности атеросклеротического поражения сосудов в любом возрасте; - наблюдать за атеросклеротическим процессом в динамике; - оценивать эффективность лечения и риск развития осложнений брахиоцефального атеросклероза [17]. Метод ультразвукового исследования по разрешающей способности определения или исключения 70% и более стеноза внутренней сонной артерии по сравнению с обычной ангиографией обладает достаточно хорошей чувствительностью и специфичностью, соответственно 85% и 90% [18, 19]. ■ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СУБКЛИНИЧЕСКОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА При ультразвуковой оценке толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) каротидных артерий для индикации субклинического атеросклероза выявлено существенное различие при традиционной оценке риска ССЗ. Распространенность субклинического атеросклероза среди взрослого населения в среднем составляет 35-41% [20, 21]. Сопоставимые данные приведены в исследовании Cardiovascular Health Study, включавшем более пяти тысяч испытуемых, субклини-ческий атеросклероз был диагностирован лишь у 36% женщин и 38,7% мужчин, хотя возраст пациентов был на несколько десятилетий старше: >65 лет [21]. Аналогичные данные были получены в 2002 г. в субисследовании Framingham Offspring Study: 3799 испытуемых, не имевших верифицированного диагноза «ССЗ» и каких-либо кардиальных симптомов, были разделены на группы по возрасту и полу. Из полученных групп в случайном порядке было выбрано 318 пациентов в возрасте 60±9 лет для выполнения торакоабдоминаль-ной магнитно-резонансной томографии (МРТ). У 38% женщин и у 41% мужчин были определены признаки атеросклероза аорты [20]. В исследовании ЭССЕ РФ распространенность субклинического атеросклероза в популяции жителей Томска СКА составила 36,4% у мужчин и 24,4% у женщин [22]. Следует отметить, что по сравнению с традиционной оценкой индивидуального 10-летнего риска смерти от ССЗ по модели SCORE характеристика значений ТКИМ является простым, наиболее доступным и информативным суррогатным индикатором определения субклинического атеросклероза. В настоящее время ТКИМ является наиболее признанным показателем степени развития атеросклеротического процесса и ремоделирования сосудов, измеряемым и мониторируемым при проведении ультразвукового их исследования. ТКИМ рассматривают как доказанный неинвазивный суррогатный маркер атеросклероза [15]. Данные доказательной медицины показали, что выявление изменений артериального звена сосудистой стенки на субклинических этапах атерогенеза имеет принципиально важное значение в оценке риска ССЗ [23], способствуя использованию превентивных стратегий, оптимизации мер первичной профилактики и протек-тивной терапии. Исходя из этого, врачам, особенно на этапах амбулаторной помощи, в условиях первичных сосудистых центров, необходимо использовать неинвазивную ультразвуковую визуализацию ТКИМ каротидных артерий. Это одно из наиболее востребованных и перспективных направлений диагностики и идентификации субклинического атеросклероза, особенно среди лиц среднего возраста, способствуя тем самым ранней профилактике ССЗ [15, 23, 24]. Дуплексное сканирование сонных артерий с определением ТКИМ и наличия атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях следует проводить в соответствии с рекомендациями Американского общества специалистов по эхокарди-ографии и общества по сосудистой медицине [25]. В настоящее время наиболее эффективным критерием оценки чувствительности и информативности биомаркеров субклинического атеросклероза при проведении риск-стратификации пациентов является метод реклассификации и расчет индекса реклассификации [26]. Реклассификацией называется смена категории риска пациента, рассчитанной обычным способом, при внесении в стандартную модель изучаемого показателя. Индекс реклассификации представляет собой процент случаев, в котором удалось добиться улучшения прогноза с помощью нового биомаркера риска. Несмотря на то, что метод ультразвуковой оценки состояния артерий БЦС является суррогатным маркером атеросклероза, в крупных исследованиях он позволил переклассифицировать до 23% пациентов [27]. ■ РЕФЕРЕНСНАЯ БАЗА ПО ТКИМ Особенности атеросклеротических изменений сонных артерий у бессимптомных лиц и риска развития сердечно-сосудистых событий были описаны в крупных эпидемиологических исследованиях [28, 29]. При этом большой интерес представляют исследования, где вероятность развития сердечно-сосудистых (СС) событий сопоставлена с квартилями распределения ТКИМ (<25, 25-75 и >75 процентили с учетом пола, возраста и этнической принадлежности). Показано, что при значениях ТКИМ, относящихся к 75 процентили и более, риск СС событий достоверно возрастает [30]. В рекомендациях американского общества эхо-кардиографии (2008) представлены нормативные показатели в соответствии с полом и возрастом и даны критерии оценки значений ТИМ: значение 75 перцентили - сердечно-сосудистый риск высокий; значение ТИМ больше 25, но меньше 75 перцентили - сердечнососудистый риск умеренный; если ТИМ 25 перцентили, то сердечно-сосудистый риск низкий [25]. При таком подходе в оценке пороговая величина ТКИМ ОСА для мужчин до 40 лет составляет 0,70 мм, от 40 до 50 лет - 0,80 мм, старше 50 лет - 0,90 мм и от 65 и старше - 1,21 мм [31]. По рекомендациям американского общества эхокар-диографии (АОЭ) (2008) определение ТКИМ в одном сегменте дополняется тщательным сканированием других экстракраниальных сегментов сонных артерий для выявления атеросклеротических бляшек. Полученные результаты должны быть соотнесены с референсной базой, полученной в эпидемиологических исследованиях. Значения ТКИМ, превышающие 75-й процентиль для своей половозрастной группы, определяются как достоверно высокие и предсказывают увеличение риска развития ССЗ у пациента данного пола и возраста. Значения между 25-м и 75-м процентилями являются средними и не меняют оценку риска развития ССЗ в соответствии с Фрамингамской шкалой. Значения <25го процентиля соответствуют низкому риску развития ССЗ, однако позволяет ли их выявление снижать активность терапевтической тактики ведения пациента - не показано [25, 31]. Согласно данным M.F. Eleid et al. (2010), у 38% бессимптомных лиц среднего возраста с расчетным риском <5% по ФШР был выявлен атеросклероз сонных артерий (ТКИМ >75-го процентиля в соответствии с полом, возрастом и этнической принадлежностью и/или наличие АСБ). Показатели УЗИ сонных артерий позволили назначить гиполипидеми-ческую терапию в 61% случаев [24]. Cardiology Кардиология Science & Innovations in Medicine 4(8)/2017 ■ ТКИМ КАК МАРКЕР РАННИХ СТАДИЙ АТЕРОГЕНЕЗА Значительное число исследований определяют диффузное утолщение ТКИМ сонных артерий (СА) как самостоятельный фактор риска субклинического атеросклероза, что дает основание рассматривать его как неинвазивный маркер ранних стадий атерогенеза, широко используемый в настоящее время в обсервационных исследованиях и клинических испытаниях [25]. В исследовании А.Е. Филлипова с соавт. (2016) [33], установлено, что «большие» сосудистые факторы риска (возраст, уровень систолического АД и общего ХС) значимо связаны с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной и бедренной артерий. В то же время, как отмечает автор, их влияние на дисперсию изучаемого признака оценивается не более чем на 33%, что позволяет рассматривать ТКИМ как независимый маркер субклинического атеросклероза, имеющий самостоятельное прогностическое значение. Высказывается предложение использовать значения ТКИМ в качестве дополнительной информации для стратификации риска пациента в индивидуальных случаях [33]. Несмотря на информативность современных инструментальных методов исследования, диагностика субклинического атеросклероза не встроена в систему определения СС риска, что создает трудности при выборе тактики профилактического вмешательства среди пациентов промежуточного риска. [34]. Как отмечают А.Е. Филлипов с соавт. (2016) [32], включение таких маркеров субклинического атеросклероза, как ТКИМ общей сонной артерии (ОСА) и бедренных артерий, в модель SCORE у мужчин среднего возраста с умеренным риском развития клинических осложнений атеросклероза позволяет существенно улучшить ее чувствительность. В то же время в группу неблагоприятного прогноза попадает значительное количество наблюдений, свободных от сердечно-сосудистых событий в связи с вероятными ложноположительными ответами, что необоснованно расширяет группу высокого риска (в рамках изолированной выборки). В исследовании ARrc (2010) установлено, что добавление данных о ТКИМ и наличии АСБ сонных артерий к информации, полученной из ФШР, привело к реклассификации 23% обследованных и увеличению площади под характеристической кривой (ППК) от 0,724 до 0,755 (р = 0,017). Примерно 12% пациентов были отнесены к более низкой группе риска и 11% - к более высокой группе риска. Реклассификаций из группы низкого в группу высокого риска и наоборот не произошло. ИР для модели с участием традиционных ФР, ТКИМ и наличия АСБ составил 9,9% [35]. Несмотря на информативность УЗИ каротидных артерий в диагностике субклиниче-ского атеросклероза в определенных субпопуляциях пациентов и их риск-стратификации, американская кардиологическая ассоциация в своих рекомендациях по первичной профилактике ишемического инсульта выступает против тотального скрининга населения для выявления бессимптомного стеноза сонных артерий. Это связано с отсутствием экономической эффективности, с потенциально вредном воздействии ложноположительных и ложноотрицательных результатов в общей популяции, а также небольшой абсолютной пользой различного рода инвазивных вмешательств. Относительно необходимости скрининга на субкли-нический атеросклероз лицам без каких-либо признаков кардиометаболического синдрома данные противоречивы, и на сегодня подобных рекомендаций пока не существует. В то же время больным с артериальной гипертензией (АГ) и дислипидемией рекомендуется проведение диагностических тестов на наличие субкли-нического атеросклероза [16, 36]. Это дает возможность уточнить величину общего сердечно-сосудистого риска и улучшить тактику лечения. В последнем обновлении руководства по лечению АГ Европейского общества гипертензии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESQ (2007) обращается внимание на важность определения субклинического поражения сосудов как маркера увеличенного сердечнососудистого риска у больных с АГ [36]. В отличие от предыдущей версии руководства (2003), в документе ESH/ESC (2007) среди факторов, влияющих на прогноз пациента с АГ, перечисляются также следующие маркеры субклинического атеросклероза: утолщение стенки сонной артерии (интима-медиа >0,9 мм), наличие атеросклеротических бляшек, скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте >12 м/с, лодыжечно-плечевой индекс <0,9. Как известно, наличие одного или более признаков субклинического поражения органов/тканей-мишеней у больных с АГ позволяет относить их к группе высокого или очень высокого риска. В рекомендациях ESH/ESC (2007) [36] среди этих признаков субклинического атеросклероза звучат и такие «ультрасонографические признаки, как утолщение стенок сонной артерии или атеросклеротические бляшки», и «увеличение артериальной жесткости». ■ УЗДГ ПРИ УМЕРЕННОМ РИСКЕ В настоящее время не существует единой позиции в отношении стратегии первичной кардиоваскулярной профилактики ССЗ среди пациентов промежуточного риска. В 2008 г. американским обществом эхокардио-графии (АОЭ) (2008) были предложены практические рекомендации по использованию ультразвукового сканирования сонных артерий с целью выявления суб-клинического атеросклероза и оценки риска ССЗ [25]. Согласно рекомендациям АОЭ, измерение ТКИМ и выявление атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях наиболее целесообразно у лиц с промежуточной величиной сердечно-сосудистого риска (6-20% по ФШР в отсутствие ИБС, заболевания периферических артерий, аневризмы брюшного отдела аорты, цереброваскулярного заболевания и сахарного диабета). В рекомендациях фонда американского колледжа кардиологии и американской ассоциации сердца ACCF/ AHA (2010) по оценке ССР у бессимптомных лиц также указывается на целесообразность измерения толщины комплекса интима-медиа для стратификации ССР у бессимптомных пациентов с промежуточным риском [37]. Для получения высококачественных результатов необходимо соблюдение принятых требований к аппаратуре, персоналу, методике проведения исследования и интерпретации результатов. Согласно Национальным клиническим рекомендациям по кардиоваскулярной профилактике (2011), дуплексное сканирование (ДС) сонных артерий, наряду с определением скорости распространения пульсовой волны и лодыжечно-плечевым индексом, входит в стандарт обследования лиц, имеющих умеренно повышенный риск развития ССЗ по шкале SCORE, для оценки субклинического атеросклероза. Предполагается, что наличие каротидного атеросклероза может служить основанием для более активной лечебной и профилактической тактики ведения пациентов [38]. Руководством по сердечно-сосудистой профилактике, разработанным Европейским кардиологическим обществом (ESC) (2012) с целью улучшения оценки риска у лиц, относящихся к категории умеренного риска, рекомендуется проведение визуализационных исследований, позволяющих выявить бессимптомный атеросклероз [39, 40]. Многие исследователи сходятся во мнении, что именно у таких пациентов важное значение имеет оценка субклинического атеросклероза с использованием новых маркеров, в том числе УЗИ сонных артерий [33]. При этом значения ТКИМ каротидных артерий можно рассматривать как интегральный маркер, коррелирующий с различными факторами риска ССЗ и обладающий при этом высокой информативностью, простотой и воспроизводимостью. В Европейских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике в клинической практике (2012) [39] отмечается, что в группе людей с субклиническим атеросклерозом (например, наличием АСБ по данным каротидной ультрасонографии) риск развития ССЗ может быть выше, чем расчетный показатель по SCORE. При этом визуализирующие методы обследования могут быть значимы для пациентов, относящихся к промежуточному риску ССЗ (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности В). ■ КАРОТИДНЫЙ СТАТУС ТКИМ И ПРОГНОЗ ССЗ Исследование ARIC (1993) показало, что данные о толщине комплекса интима-медиа стенок сонных артерии могут улучшить оценку риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [41]. По данным проведенного исследования DM Lloyd-Jones с соавт. (2006), риск развития клинических проявлений ССЗ в течение жизни у 50-летних мужчин и женщин достигал 52% и 39% соответственно [42]. Поэтому важна ранняя диагностика бессимптомного гемодинамически значимого атеросклероза артерий БЦС. Согласно ряду исследований, утолщение комплекса интима-медиа как каротидных, так и бедренных артерий у больных СГХС ассоциируется с увеличением риска развития сердечнососудистых заболеваний [43]. Независимость предсказательной ценности ТКИМ в отношении развития ССЗ может свидетельствовать о том, что каротидный статус конкретного пациента отражает влияние факторов, не используемых при определении риска по ФШР и/или SCORE. При этом показатели ТКИМ более чувствительны для определения кардиоваскулярного риска у людей молодого и среднего возраста, коронарный кальций - в старшей возрастной категории [44]. Данные доказательной медицины показали, что толщина комплекса интима-медиа стенки сонных артерий, измеренная с помощью ультразвука, является не только суррогатным маркером системного атеросклероза, в том числе коронарного и цереброваскулярного [45], но и независимым предиктором его манифестных проявлений и сосудистых осложнений [46]. Исходя из данных Cardiovascular Health Study (1999), риск развития инфаркта миокарда, инсульта и других сосудистых осложнений остается в значительной степени ассоциированным с ТИМ сонных артерий (СА), даже после коррекции традиционных факторов риска ССЗ. [47]. Установлено, что ТИМС СА, взаимосвязанная с субклиническим атеросклерозом, имеет стойкую ассоциацию с миокардиальной дисфункцией [48]. В результате 10-летнего наблюдения M.W. Lorenz et al. продемонстрировали независимую от уровня риска по ФШР и SCORE способность ТКИМ прогнозировать риск развития не только ССО, но и общей смертности [49]. Таким образом, дуплексное сканирование каротидных артерий является ключевой наиболее информативной современной неинвазивной инновационной технологией диагностики субклинического атеросклероза. При проведении мероприятий по первичной профилактике оценка значений комплекса интима-медиа позволяет проводить стратификацию риска пациентов и отбор лиц высокого риска для агрессивной липидкор-регирующей фармакотерапии. W

About the authors

VV V Simerzin

Samara State Medical University

Email: simerzi@mail.ru
PhD, professor of the Faculty Therapy Department, Samara State Medical University. 89 Chapaevskaya st Samara, Russia, 443099

OV V Fatenkov

Samara State Medical University

Email: kdmc@mail.ru
PhD, Associate Professor, head of the Faculty Therapy Department, Samara State Medical University.

IV V Gagloeva

Samara State Medical University

Email: gagloeva@samtfoms.ru
PhD, chief specialist of the Territorial Compulsory Medical Insurance Fund of the Samara region.

MA A Galkina

Samara State Medical University

Email: mkmkmk1977@mail.ru
teaching assistant of the Faculty Therapy Department, Samara State Medical University.

ТЕ E Molchanova

Togliatti municipal clinical hospital №5

ultrasonographer, Togliatti municipal clinical hospital №5.

YuR R Yunusova

Samara State Medical University

PhD, associate professor of the Department of general and clinical pathology: pathological anatomy, pathological physiology, Samara State Medical University.

References

Supplementary files