Doklady Biological SciencesDoklady Biological SciencesДоклады Российской академии наук. Науки о жизни2686-73893034-5057The Russian Academy of Sciences68406910.31857/S2686738925020159ArticlesСтатьиResearch ArticleNew kinase inhibitors that are selectively cytotoxic for tumor cellsНовые ингибиторы киназ, избирательно цитотоксичные для опухолевых клетокSkvortsovD. А.СкворцовД. А.
Russian Federation

Chemistry Department

Химический факультет

skvorratd@mail.ruZhirkinaI. V.ЖиркинаИ. В.
Russian Federation

Chemistry Department

Химический факультет

skvorratd@mail.ruIpatovaD. А.ИпатоваД. А.
Russian Federation

Chemistry Department

Химический факультет

skvorratd@mail.ruPisarevA. R.ПисаревА. Р.
Russian Federation

Faculty of Biology and Biotechnologies

Факультет биологии и биотехнологий

skvorratd@mail.ruMalyshevA. S.МалышевА. С.
Russian Federation
skvorratd@mail.ruIvanenkovY. A.ИваненковЮ. А.
Russian Federation
skvorratd@mail.ruKartsevV. G.КарцевВ. Г.
Russian Federation
skvorratd@mail.ruDontsovaO. A.ДонцоваО. А.
Russian Federation

Chemistry Department

Химический факультет

skvorratd@mail.ruAN Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State UniversityНаучно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университета имени М.В. ЛомоносоваHigher School of EconomicsВысшая школа экономикиP. Hertsen Moscow Oncology Research InstituteМосковский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. ГерценаThe Federal State Unitary Enterprise Dukhov Automatics Research InstituteФедеральное государственное унитарное предприятие Научно-исследовательский институт автоматики им. А.Н. ДуховаInterBioScreen ltdООО “ИнтерБиоСкрин”Skolkovo Institute of Science and TechnologyСколковский институт науки и технологийFederal State Budgetary Scientific Institution Institute of Bioorganic Chemistry named after Academicians M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov of the Russian Academy of SciencesФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук1504202552112532591206202512062025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://journals.eco-vector.com/2686-7389/article/view/684069

To search for substances selectively acting on tumor cells, phenotypic screening in a coculture of tumor cells with non-tumor cells was used in the work. The compound STOCK7S-36520, selectively cytotoxic in the coculture of breast tumor cells MCF7’ and non-tumor MCF10A, contains structural elements characteristic of kinase inhibitors. Analyzing the compound STOCK7S-36520 and its derivative STOCK7S-47016, it turned out that they are new multikinase inhibitors. The highest inhibition of 84% was shown by compound STOCK7S-47016 against GCK kinase. Of interest is the significant selectivity of action against some of the cell lines studied: the selectivity index of STOCK7S-36520 against the prostate tumor cell line PC3 is 29 times compared to the model line of non-tumor fibroblasts VA13.

Для поиска избирательно действующих на опухолевые клетки веществ в работе использован фенотипический скрининг в сокультуре опухолевых клеток с неопухолевыми. Найденное избирательно цитотоксичное в сокультуре опухолевых клеток молочной железы MCF7' и неопухолевых MCF10A соединение STOCK7S-36520 содержит структурные элементы, характерные для ингибиторов киназ. При анализе соединения STOCK7S-36520 и его производного STOCK7S-47016 оказалось, что они являются новыми мультикиназными ингибиторами. Наибольшее ингибирование в 84% показало соединение STOCK7S-47016 против киназы GCK. Интерес представляет значимая избирательность действия против некоторых из исследованных клеточных линий: индекс селективности STOCK7S-36520 против линии опухолевых клеток простаты PC3 составляет 29 раз по сравнению с модельной линией неопухолевых фибробластов VA13.

Co-culturephenotypic screeninganticancercytotoxicitybreast cancer modellung cancer modelцитотоксичностьпротивоопухолевые препаратыингибиторы киназFCCT-тестселективностьРоссийский научный фондRussian Science Foundation22-14-00099Jaffee, E.M., C.V. Dang, D.B. Agus, et al., Future cancer research priorities in the USA: a Lancet Oncology Commission // Lancet Oncol, 2017. 18(11): P. e653–e706.Seebacher, N.A., A.E. Stacy, G.M. Porter, et al., Clinical development of targeted and immune based anti-cancer therapies. // J Exp Clin Cancer Res, 2019. 38(1): P. 156.Levitzki, A. and S. Klein, My journey from tyrosine phosphorylation inhibitors to targeted immune therapy as strategies to combat cancer. // Proc Natl Acad Sci USA, 2019. 116(24): P. 11579–11586.Sadri, A., Is Target-Based Drug Discovery Efficient? Discovery and “Off-Target” Mechanisms of All Drugs // J Med Chem, 2023. 66(18): P. 12651–12677.Ediriweera, M.K., K.H. Tennekoon, and S.R. Samarakoon, In vitro assays and techniques utilized in anticancer drug discovery. // J Appl Toxicol, 2019. 39(1): P. 38–71.Cagan, R., Drug screening using model systems: some basics. // Dis Model Mech, 2016. 9(11): P. 1241–1244.Spink, B.C., R.W. Cole, B.H. Katz, et al., Inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation by MCF-10A breast epithelial cells in coculture. // Cell Biol Int, 2006. 30(3): P. 227–38.Skvortsov, D.A., M.A. Kalinina, I.V. Zhirkina, et al., From Toxicity to Selectivity: Coculture of the Fluorescent Tumor and Non-Tumor Lung Cells and High-Throughput Screening of Anticancer Compound. // Front. Pharmacol., 2021. 12: P. 1–11.Xing, L., J. Klug-Mcleod, B. Rai, et al., Kinase hinge binding scaffolds and their hydrogen bond patterns. // Bioorg Med Chem, 2015. 23(19): P. 6520–7.Cohen, P., D. Cross, and P.A. Janne, Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. // Nat Rev Drug Discov, 2021. 20(7): P. 551–569.Kalinina, M.A., D.A. Skvortsov, M.P. Rubtsova, et al., Cytotoxicity Test Based on Human Cells Labeled with Fluorescent Proteins: Fluorimetry, Photography, and Scanning for High-Throughput Assay. // Mol Imaging Biol, 2018. 20(3): P. 368–377.Mosmann, T., Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J Immunol Methods, 1983. 65(1-2): P. 55–63.Brenchley, G., L.j. Farmer, E.M. Harrington, et al. Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases.2003 Last Update [cited Access 2003; Edition:[Description].Andersen, C.B., Y. Wan, J.W. Chang, et al., Discovery of selective aminothiazole aurora kinase inhibitors. // ACS Chem Biol, 2008. 3(3): P. 180–92.Skvortsov, D., I. Zhirkina, M. Kalinina, et al. Application of indenofluorene derivative for inhibition and/or elimination of tumor cells.2023 Last Update [cited Access 2023; Edition:[Description].Weisberg, E., P. Manley, J. Mestan, et al., AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. // Br J Cancer, 2006. 94(12): P. 1765–9.Manley, P.W., P. Drueckes, G. Fendrich, et al., Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. // Biochim Biophys Acta, 2010. 1804(3): P. 445–53.Tsherniak, A., F. Vazquez, P.G. Montgomery, et al., Defining a Cancer Dependency Map. // Cell, 2017. 170(3): P. 564-576 e16.