Doklady Biological SciencesDoklady Biological SciencesДоклады Российской академии наук. Науки о жизни2686-73893034-5057The Russian Academy of Sciences69350910.31857/S2686738925040156ArticlesСтатьиResearch ArticleThe Impact of the Protein-Opener of the Desmoglein Contacts on the Accumulation of Targeted Nanoagents in HER2-Positive Solid TumorsВлияние белка-открывателя десмоглеиновых контактов накопление адресных наноагентов в HER2‑положительных солидных опухоляхProshkinaG. M.ПрошкинаГ. М.gmb@ibch.ruShramovaE. I.ШрамоваЕ. И.MirkasymovA. B.МиркасымовА. Б.SerovaE. V.СероваЕ. В.DeyevS. M.ДеевС. М.M.M. Shemyakin and Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RASИнститут биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАНMoscow Institute of Engineering Physics, National Research Nuclear University “MEPhI”Московский инженерно-физический институт, Национальный исследовательский ядерный университет “МИФИ”Ogarev National Research Mordovian State UniversityНациональный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева150820255231VOL 523, NO (2025)ТОМ 523, № (2025)46947316102025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://journals.eco-vector.com/2686-7389/article/view/693509

Despite significant progress in oncotherapy, oncological diseases continue to pose a serious problem for public health. The limited penetration of nanoscale therapeutic drugs into solid tumors, due to the presence of tight intercellular junctions, does not allow achieving therapeutically effective drug concentrations in distal tumor cells, which leads to the appearenceof drug resistance. In this work, to increase the accumulation of HER2-specific small gold nanoparticles (DARPin-AuNPs) in solid tumors, the use of these particles in combination with the protein-opener of desmoglein junctions JO-4 is proposed. A quantitative assessment of gold biodistribution in mice showed that co-administration of DARPin-AuNP/JO-4 in vivo increased particle accumulation in tumors by approximately 2.5-fold compared to administration of DARPin-AuNP alone.

Несмотря на значительный прогресс в онкотерапии, онкологические заболевания по-прежнему представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Ограниченное проникновение наноразмерных терапевтических препаратов в солидные опухоли, обусловленное наличием плотных межклеточных контактов, не позволяет достичь терапевтически эффективных концентраций препарата в дистальных опухолевых клетках, что ведет к возникновению лекарственной резистентности. В данной работе для увеличения накопления HER2-специфичных малых золотых наночастиц (DARPin-AuNPs) в солидных опухолях предложено использование данных частиц в сочетании с белком-открывателем десмоглеиновых контактов JO-4. Количественная оценка биораспределения золота в организме мышей показала, что совместное введение DARPin-AuNPs/JO-4 in vivo приводит к увеличению накопления частиц в опухоли в ~ 2.5 раза по сравнению с введением только DARPin-AuNPs.

targeted therapygold nanoparticlesDARPinHER2адресная терапиязолотые наночастицыDARPinHER2Работа выполнена при поддержке гранта № 075-15-2024-536 (руководитель С. М. Деев) Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.Sung H., Ferlay J., Siegel R. L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J. Clin. 2021. V. 71, № 3. P. 209–249.Deyev S., Proshkina G., Ryabova A., et al. Synthesis, Characterization, and Selective Delivery of DARPin-Gold Nanoparticle Conjugates to Cancer Cells // Bioconjug. Chem. 2017. V. 28, № 10. P. 2569–2574.Proshkina G. M., Shramova E. I., Serova E. V., et al. PTT-Mediated Inhibition of Cancer Proliferation and Tumor Progression by DARPin-Coated Gold Nanoparticles // Journal of Nanotheranostics. 2025. V. 6, № 1. P. 2.Steiner D., Forrer P., Pluckthun A. Efficient selection of DARPins with sub-nanomolar affinities using SRP phage display // J. Mol. Biol. 2008. V. 382, № 5. P. 1211–1227.Brunner J., Ragupathy S., Borchard G. Target specific tight junction modulators // Adv. Drug Deliv. Rev. 2021. V. 171. P. 266–288.Choi I. K., Strauss R., Richter M., et al. Strategies to increase drug penetration in solid tumors // Front. Oncol. 2013. V. 3. P. 193.Beyer I., van Rensburg R., Strauss R., et al. Epithelial junction opener JO-1 improves monoclonal antibody therapy of cancer // Cancer Res. 2011. V. 71, № 22. P. 7080–7090.Wang H., Li Z., Yumul R., et al. Multimerization of adenovirus serotype 3 fiber knob domains is required for efficient binding of virus to desmoglein 2 and subsequent opening of epithelial junctions // J. Virol. 2011. V. 85, № 13. P. 6390–6402.Beyer I., Cao H., Persson J., et al. Coadministration of epithelial junction opener JO-1 improves the efficacy and safety of chemotherapeutic drugs // Clin. Cancer Res. 2012. V. 18, № 12. P. 3340–3351.Richter M., Yumul R., Wang H., et al. Preclinical safety and efficacy studies with an affinity-enhanced epithelial junction opener and PEGylated liposomal doxorubicin // Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2015. V. 2. P. 15005.Wang C. E., Yumul R. C., Lin J., et al. Junction opener protein increases nanoparticle accumulation in solid tumors // J. Control. Release. 2018. V. 272. P. 9–16.Шрамова E. И., Фролова A. Ю., Филимонова В. P. и др. Система для самоактивируемой адресной фотодинамической терапии на основе мультимодального белка DARP-NanoLuc-SOPP3 // Acta Naturae. 2023. V. 15, № 4. P. 100–110.Lavin S. R., McWhorter T. J., Karasov W. H. Mechanistic bases for differences in passive absorption // J. Exp. Biol. 2007. V. 210, № Pt 15. P. 2754–2764.Wang H., Li Z. Y., Liu Y., et al. Desmoglein 2 is a receptor for adenovirus serotypes 3, 7, 11 and 14 // Nat. Med. 2011. V. 17, № 1. P. 96–104.Wang H., Ducournau C., Saydaminova K., et al. Intracellular Signaling and Desmoglein 2 Shedding Triggered by Human Adenoviruses Ad3, Ad14, and Ad14P1 // J. Virol. 2015. V. 89, № 21. P. 10841–10859.Qin S., Liao Y., Du Q., et al. DSG2 expression is correlated with poor prognosis and promotes early-stage cervical cancer // Cancer Cell Int. 2020. V. 20. P. 206.