Doklady Biological SciencesDoklady Biological SciencesДоклады Российской академии наук. Науки о жизни2686-73893034-5057The Russian Academy of Sciences69771410.7868/S3034543X25050102ArticlesСтатьиResearch ArticleDIFFERENTIAL METHYLATION OF THE GENES PAX8 AND GATA4 ALTERS THEIR EXPRESSION IN THE HEART DURING HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHYДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЕ МЕТИЛИРОВАНИЕ ГЕНОВ PAX8 И GATA4 ИЗМЕНЯЕТ ИХ ЭКСПРЕССИЮ В СЕРДЦЕ ПРИ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИKiselevI. SКиселевИ. Сkiselev.ivan.1991@gmail.comDashtievaE. AДаштиеваЭ. АPisklovaM. VПискловаМ. ВChumakovaO. SЧумаковаО. СZotovA. SЗотовА. СKabilovM. RКабиловМ. РBaturinaO. AБатуринаО. АZateyshchikovD. AЗатейщиковД. АFavorovaO. OФавороваО. ОFederal State Budgetary Institution "National Medical Research Centre of Cardiology Named After Academician E.I. Chazov" of the Ministry of Health of the Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение “Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова” Министерства здравоохранения Российской ФедерацииInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук151020255241VOL 524, NO1 (2025)ТОМ 524, №1 (2025)55055704122025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://journals.eco-vector.com/2686-7389/article/view/697714

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common hereditary heart disease with a prevalence ranging from 1:500 to 1:200 individuals. The development and clinical presentation of HCM do not always conform to the traditional view of its monogenic inheritance pattern. One key to addressing this issue may lie in identifying epigenetic mechanisms regulating gene expression, particularly DNA methylation, involved in the pathogenesis of the disease and modifying its course. Utilizing previously obtained whole-genome data, we identified four extended genomic regions with reduced methylation levels in the myocardium of patients with HCM. These include region chr2:113993204-113994075 located within the transcribed area of the PAX8 gene, as well as three other regions – chr6:31148369-31148577, chr8:11565217-11567212, and chr8:22132791-22133357 – that are associated with promoters of genes PSORS1C3, GATA4, and PIWIL2, respectively. We were able to demonstrate altered expression of PAX8 and GATA4 genes containing one each of these four mentioned regions. Our findings will expand the currently very limited understanding of the unique features of epigenetic regulation in this condition.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – самое распространенное наследственное заболевание сердца с частотой встречаемости 1:500 – 1:200 человек. Развитие и клиническая картина ГКМП далеко не всегда укладываются в традиционное представление о моногенном характере ее наследования. Одним из ключей к решению этой проблемы может стать идентификация эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов, в первую очередь метилирования ДНК, вовлеченных в патогенез заболевания и модифицирующих характер его течения. Используя полученные нами ранее полнотеномные данные, мы выявили четыре протяженных региона генома, уровни метилирования которых снижены в миокарде пациентов с ГКМП. Это регион chr2:113993204-113994075, располагающийся в транслируемой области гена PAX8, и три региона (chr6:31148369-31148577, chr8:11565217-11567212 и chr8:22132791-22133357), ассоциированные с промоторами генов PSORS1C3, GATA4 и PIWIL2 соответственно. Мы наблюдали изменение экспрессии генов PAX8 и GATA4, содержащих по одному из четырех упомянутых регионов. Полученные результаты расширят пока еще весьма ограниченные представления об особенностях эпигенетической регуляции заболевания.

Hypertrophic cardiomyopathyDNA methylationdifferentially methylated genomic regionsepigenetic regulation of gene expressiongene expression analysisГипертрофическая кардиомиопатияметиллирование ДНКдифференциально метилированные регионы геномаэпигенетическая регуляция экспрессиианализ экспрессии геновИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант №20-15-00353, продление)Maron B.J., Desai M.Y., Nishimura R.A., et al. Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review // Journal of the American College of Cardiology. 2022. Vol. 79. N4. P. 390–414.Jansweijer J.A., van Spaendonck-Zwarts K.Y., Tanck M.W.T., et al. Heritability in Genetic Heart Disease: The Role of Genetic Background // Open Heart. 2019. Vol. 6. N1. Article ID e000929.Oliva-Sandoval M.J., Ruiz-Espejo F., Monserrat L., et al. Insights into Genotype-Phenotype Correlation in Hypertrophic Cardiomyopathy: Findings from 18 Spanish Families with a Single Mutation in MYBPC3 // Heart. 2010. Vol. 96. N24. P. 1980–1984.Maron B.J., Maron M.S., Maron B.A., et al. Moving Beyond the Sarcomere to Explain Heterogeneity in Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC Review Topic of the Week // Journal of the American College of Cardiology. 2019. Vol. 73. N16. P. 1978–1986.Tadros R., Zheng S.L., Grace C., et al. Large-scale genome-wide association analyses identify novel genetic loci and mechanisms in hypertrophic cardiomyopathy // Nature Genetics. 2025. Vol. 57. N3. P. 530–538.Kiselev I., Kozin M., Baulina N., et al. Novel Genes Involved in Hypertrophic Cardiomyopathy: Data of Transcriptome and Methylene Profiling // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23. N23. Art. 15280.Glezeva N., Moran B., Collier P., et al. Targeted DNA Methylation Profiling of Human Cardiac Tissue Reveals Novel Epigenetic Traits and Gene Deregulation Across Different Heart Failure Patient Subtypes // Circulation: Heart Failure. 2019. Vol. 12, N3. Art. e005765.Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., et al. 2014 ESC Guidelines on Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2014. Vol. 35. No. 39. P. 2733–2779.Molina C.E., Jacquet E., Ponien P., et al. Identification of optimal reference genes for transcriptomic analyses in normal and diseased human heart // Cardiovascular Research. 2018. Vol. 114. N2. P. 247–258.Wu Y., Zhou X., Huang X., et al. Pax8 Plays a Pivotal Role in Regulation of Cardiomyocyte Growth and Senescence // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2016. Vol. 20. N3. P. 644–654.Yang D., Lai D., Huang X., et al. The Defects in Development and Apoptosis of Cardiomyocytes in Mice Lacking the Transcriptional Factor Pax-8 // International Journal of Cardiology. 2012. Vol. 154. N1. P. 43–51.Maitra M., Schluterman M.K., Nichols H.A., et al. Interaction of Gata4 and Gata6 with Tox5 Is Critical for Normal Cardiac Development // Developmental Biology. 2009. Vol. 326. N2. P. 368–377.Chen H., Zhou J., Chen H., et al. Bmi-1-RING1B Prevents GATA4-Dependent Senescence-Associated Pathological Cardiac Hypertrophy by Promoting Autophagic Degradation of GATA4 // Clinical and Translational Medicine. 2022. Vol. 12. N1. Art. e574.Shimizu S., Sunagawa Y., Hajika N., et al. Multimerization of the GATA4 Transcription Factor Regulates Transcriptional Activity and Cardiomyocyte Hypertrophic Response // International Journal of Biological Sciences. 2022. Vol. 18. N7. P. 1079–1095.Policiechio S., Washer S., Viana J., et al. Genome-Wide DNA Methylation Meta-Analysis in the Brains of Suicide Completers // Translational Psychiatry. 2020. Vol. 10. Art. 69.