Clinical experience of replacing enzyme replacement therapy in a patient with mucopolysaccharidosis type II

Full Text

Мукополисахаридоз тип II (МПС II, синдром Хантера) представляет собой наследственное хроническое прогрессирующее лизосомальное заболевание с рецессивным Х-сцепленным наследованием. МПС II относится к орфанным заболеваниям и встречается с частотой 1,3 на 100 тыс. мальчиков белой расы [1,  2]. МПС II является наиболее распространенным типом МПС, составляя около 50% всех случаев [2]. В основе патогенеза болезни лежит нарушение ступенчатого расщепления гликозаминогликанов (ГАГ) — гепарансульфата и дерматансульфата, вызванное дефицитом фермента идуронат-2-сульфатазы, кодируемого геном IDS [1–3]. Имеющийся дефицит или полное отсутствие идуронат-2-сульфатазы приводит к нарушению конечной стадии катаболизма ГАГ и к накоплению гепаран- и дерматансульфата во всех органах и тканях организма. Именно этим обусловлен широкий спектр клинических проявлений данного тяжелого заболевания, требующий привлечения к курации пациентов с МПС II специалистов разных профилей [1–5].

Более 10 лет назад в арсенале специалистов отсутствовали лекарственные средства для патогенетического лечения МПС II, а оказываемая медицинская помощь носила исключительно симптоматический характер. Прорывом в терапии пациентов с МПС II явилось появление ферментозаместительной терапии (ФЗТ), являющейся единственным патогенетическим методом лечения МПС II. Первым лекарственным средством для ФЗТ, зарегистрированным и одобренным к применению у пациентов с МПС II Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2006 г., является идурсульфаза (ИС; элапраза, «Takeda Pharmaceutical Co.», Япония). В 2008 г. препарат зарегистрирован на территории России. В 2012 г. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Кореи было одобрено и зарегистрировано для лечения МПС II лекарственное средство идурсульфаза бета (хантераза, «Green Cross Corp.», Корея). В 2019 г. препарат был зарегистрирован в России.

Оба препарата имеют одинаковый режим дозирования и применяются в виде еженедельной внутривенной инфузии в дозе 0,5 мг/кг. ИС и ИС бета имеют одинаковый аминокислотный состав, но разные паттерны гликозилирования, т.к. препараты продуцируются в разных клеточных линиях посредством разных производственных технологий. Так, источником клеточной линии ИС являются трансформированные клетки человека (HT-1080), ИС бета — рекомбинантные клетки яичников китайского хомячка [6].

Необходимо отметить, что проведение ФЗТ сопряжено с возникновением нежелательных явлений (НЯ), которые включают в себя развитие серьезных анафилактических реакций в течение 24 ч после инфузии (до 50% пациентов вырабатывают антитела к лекарственному средству, что может ограничивать долгосрочную эффективность препарата), неспособность идуронат-2-сульфатазы преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать центральной нервной системы после внутривенного введения, что ограничивает потенциальную эффективность лечения неврологических проявлений болезни [7]. Несмотря на то что в целом ФЗТ хорошо переносится, а подавляю­щее большинство побочных эффектов являются легкими или умеренными, около двух третей пациентов испытывают постинфузионные реакции, в том числе аллергические [3,  8,  9]. Анафилактические реакции, связанные с инфузией ИС, опосредуются антителами IgE к ИС, которые могут вырабатываться синтезом de novo [10]. Антитела IgE, несомненно, могут играть важную роль в придании иммунологической специфичности активации эффекторных клеток при анафилаксии и других аллергических заболеваниях [11–14].

J. Kim и соавт. [15] показали, что IgE связывается с рецептором FcεRI на поверхности базофилов и резидентных тучных клеток, при воздействии би- или мультивалентного аллергена перекрестное связывание FcεRI-связанного IgE вызывает активацию тучных клеток и базофилов и немедленное высвобождение предварительно сформированных медиаторов.

Многолетний опыт ведения пациентов с МПС II сотрудниками отделения психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России позволяет утверждать, что купирование НЯ ФЗТ в подавляющем большинстве случаев оказывается успешным и не требует прерывания патогенетической терапии. Объем корректирующих медицинских вмешательств зависит от клинических проявлений и степени выраженности НЯ. Как правило, достаточными мероприятиями являются снижение скорости введения лекарственного препарата и симптоматическая терапия (антипиретики, антигипертензивные и антигистаминные препараты). Возникновение более тяжелых, жизнеугрожающих клинических ситуаций, к которым относятся анафилактические реакции, проявляющиеся выраженной крапивницей, отеком Квинке, бронхообструктивным синдромом, требует применения глюкокортикостероидов (перорально, парентерально). К сожалению, не всегда указанная терапия позволяет нивелировать тяжелые НЯ ФЗТ, и в редких случаях она оказывается безуспешной. Именно в этих клинических ситуациях вопрос о смене патогенетической терапии становится наиболее актуальным, т.к. это может стать эффективным инструментом сохранения жизненно необходимого лечения пациенту при минимизации либо полном отсутствии тяжелых НЯ на введение препарата.

Наличие двух зарегистрированных в России лекарственных средств для патогенетической терапии МПС II ставит перед специалистами ряд вопросов, например, выбор лекарственного препарата при инициации патогенетического лечения наивному пациенту или целесообразность и условия осуществления замены одного лекарственного средства на другое. И, если в отношении первого вопроса позиция уже определена: выбор лекарственного средства осуществляется на усмотрение лечащего врача пациента, то ответ на второй вопрос все еще остается дискутабельным, что, на наш взгляд, связано с отсутствием достаточного объема научных сведений о смене терапии у зарубежных коллег и недостаточно накопленным аналогичным опытом в медицинском сообществе России.

Представленный клинический пример демонстрирует историю заболевания и лечения пациента с МПС II типа, наблюдающегося в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. В нем описаны основные методы нивелирования НЯ, возникающих при проведении ФЗТ у пациента с МПС II.

Описание клинического случая

Мальчик И., 10 лет, диагноз: МПС II. Ребенок наблюдается в ФГАУ «НМИЦ ЗД» Минздрава России и получает ФЗТ (ИС, элапраза) в течение 7 лет с момента постановки диагноза.

Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, железодефицитной анемии, угрозы прерывания на 7–8-й неделе. Роды срочные, физиологические. Весо-ростовые показатели при рождении в пределах нормы. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. В неонатальном периоде отмечалось затяжное течение конъюгационной желтухи, сохранявшейся до 1 мес. Психическое и моторное развитие на 1-м году жизни по возрасту: голову удерживает с 2 мес, самостоятельно сидит и садится с 7 мес, самостоятельно ходит с 1 года 2 мес, первые слова произносит с 1 года.

Ребенок наблюдался с 1 мес хирургом по поводу пупочной и пахово-мошоночной грыж справа, с 11 мес — ортопедом по поводу кифоза поясничного отдела позвоночника неясной этиологии, предположительно врожденного генеза.

С 2 лет родители стали обращать внимание на трудности обучения, нарушение поведения, а также частые простудные заболевания и ограничение разгибания конечностей в крупных суставах. В 2 года 9 мес мальчик впервые осмотрен оториноларингологом, обнаружены аденоиды 1–2 степени. В связи с ограничением активных и пассивных движений в плечевых, локтевых и тазобедренных суставах, прогрессирующим кифозом ортопед заподозрил синдром Клиппеля–Фейля и рекомендовал консультацию генетика.

В 2 года 10 мес ребенок был госпитализирован в стационар, где на основании анамнеза, клинических и лабораторных данных (нормальное моторное и психическое развитие на 1-м году жизни, наличие множественных грыж с первых месяцев жизни, частые инфекционные заболевания, постепенное формирование множественного дизостоза, задержка психоречевого развития, характерный фенотип («гаргоилизм»), повышенная экскреция гепаран- и дерматансульфата с мочой, протяженная делеция, затрагивающая все экзоны гена IDS, по результатам молекулярно-генетической диагностики в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова») был установлен клинический диагноз МПС II.

Консилиумом специалистов был рассмотрен вопрос о тактике дальнейшего ведения ребенка и принято решение о необходимости проведения ФЗТ препаратом ИС (элапраза) пожизненно. Однако, учитывая выявленную протяженную делецию, затрагивающую все экзоны гена IDS, и возможно тяжелое течение заболевания, в качестве альтернативного метода лечения рассматривалась возможность проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Родителями было принято решение о начале ФЗТ.

В 3 года 3 мес ребенок впервые поступил в отделение психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, где после комплексного обследования инициирована патогенетическая ФЗТ ИС. Первые 2 инфузии ИС мальчик перенес удовлетворительно, НЯ не регистрировались. Однако во время 3-й инфузии у ребенка впервые возникла реакция на введение препарата в виде повышения температуры тела до субферильных цифр, подъема артериального давления до 120/85 мм рт. ст., появления жидкого стула и мелкопятнистой сыпи на коже лица, живота, спины, конечностей, а также отека лица. Данные симптомы были частично купированы снижением скорости инфузии до 4–2–1,5 мл/ч, введением глюкокортикостероидов, антигистаминных и антигипертензивых препаратов. В связи с тем, что по жизненным показаниям ребенку необходимо проведение еженедельных введений ИС, по рекомендации аллерголога больному был назначен плановый ежедневный прием глюкокортикостероидов per os (преднизолон в дозе 1 мг/кг в сутки). Четвертая инфузия ИС была проведена с низкой скоростью (начиная с 2 мл/ч с медленным увеличением каждые 1–2 ч до 4–6–8–10–12–14–16 мл/ч) после премедикации глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами. Длительность введения лекарственного препарата составила 10,5 ч. Несмотря на проводимые профилактические мероприятия, на скорости введения препарата 16 мл/ч у ребенка снова появились ранее описанные симптомы. Это потребовало повторного введения глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и прекращения инфузии ИС. В течения 1 ч после проведенных мероприятий НЯ нивелировались.

Ребенок был повторно консультирован врачом-аллергологом. В связи с отсутствием изменений в иммунологическом анализе крови (нормальный уровень IgE), нормальными значениями уровня эозинофилов в общем анализе крови установлено, что у ребенка имеет место анафилактоидная реакция на введение ИС. Консилиумом специалистов принято решение временно воздержаться от введения ферментозаместительного препарата с целью его элиминации из организма, а также провести курс терапии глюкокортикостероидами (преднизолон в дозе 1 мг/кг в сутки — 3 нед, затем 0,5 мг/кг в сутки — 3–4 нед). В дальнейшем, через 1,5 мес, рекомендована повторная госпитализация в отделение и возобновление ФЗТ ИС на фоне перорального приема преднизолона. Первые 2 введения ИС в условиях специализированного реанимационного отделения сопровождались умеренным повышением артериального давления, но кожной сыпи, отека лица не отмечалось. Последующие 3 инфузии ИС проводились в условиях отделения психоневрологии и психосоматической патологии на фоне постепенного снижения дозы преднизолона. НЯ на введение ИС не зарегистрированы. Ребенок был выписан из стационара с рекомендациями продолжить ФЗТ по месту жительства на фоне продолжения постепенного снижения дозы преднизолона до полной отмены и постепенным увеличением скорости инфузии до схемы 8–16–24–32–40 мл/ч (подъем скорости каждые 15 мин). Отмена преднизолона и подбор скорости введения ИС проводились на протяжении последующих 6 мес.

В течение 2,5 лет отмечалась хорошая переносимость ИС, НЯ не регистрировались. В связи с возникающими трудностями при установке периферического внутривенного катетера в возрасте 5 лет ребенку установлена венозная порт-система. После установки порта проведены две инфузии ИС со стандартными скоростными параметрами. Во время одной из инфузий отмечено кратковременное появление мелкопятнистой сыпи в периорбитальной области, купировавшееся самостоятельно. Данное обстоятельство обусловило проведение премедикации антигистаминными препаратами перед каждой инфузией.

В 5 лет 9 мес во время плановой госпитализации в стационар и введении ИС на скорости 24 мл/ч у ребенка отмечался подъем температуры тела до 37,8° С, не купировавшийся антипиретиками и снижением скорости введения. Это потребовало приостановки инфузии и осуществления следующего введения ИС на фоне премедикации (хлоропирамина гидрохлорид + ибупрофен), обеспечившей отсутствие НЯ на введение препарата. Ребенок был выписан в удовлетворительном состоянии для продолжения ФЗТ по месту жительства.

Однако по месту жительства полноценно продолжить ФЗТ не удалось, т.к. у мальчика во время инфузии ИС отмечались выраженные НЯ в виде беспокойства, плача, «причмокивания», повышения температуры тела до 38°C, повышения артериального давления до 150/100 мм рт. ст., похолодания конечностей, акроцианоза, тошноты, купируемые медикаментозно (реланиум, дибазол, папаверин, анальгин, преднизолон). В связи с этим ФЗТ в 5 лет 10 мес была временно приостановлена и возобновлена только в 6 лет 2 мес в условиях многопрофильного стационара.

В связи с наличием у ребенка пароксизмов в виде вегетативных реакций (повышение температуры тела, повышение артериального давления, акроцианоз, похолодание конечностей, тахикардия, психомоторное возбуждение) ребенку была исключена кардиологическая патология.

Кроме того, проводился дифференциальный диаг­ноз описанных клинических проявлений между НЯ, связанными с возобновлением инфузий ИС, и инфицированием венозной порт-системы. Последнее предположение возникло после проведения пробы с введением 0,9% раствора NaCl через венозный порт, которое привело к возникновению беспокойного поведения, плача, бледности кожных покровов, гипотермии дистальных отделов конечностей, повышению температуры тела до 37,7° С, подъему артериального давления до 150/90 мм рт. ст., тахикардии, тошноты с позывами на рвоту спустя 25 мин от начала инфузии. После приема антигипертензивного препарата давление снизилось до 130/90 мм рт. ст., однако отмечалось повышение температуры тела до гектических значений. В общем анализе крови выявлено изолированное повышение СОЭ (20 мм/ч), лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы не обнаружены. На фоне приема жаропонижающего средства из группы нестероидных противовоспалительных средств температура тела нормализовалась, состояние ребенка стабилизировалось.

Последующие 2 введения ИС были проведены с использованием периферического катетера, НЯ не регистрировались, самочувствие ребенка не страдало.

Результаты посева содержимого порта обнаружили рост Enterobacter asburiae, что послужило поводом к замене венозной порт-системы. В послеоперационном периоде проведена плановая инфузия ИС через переустановленную порт-систему, во время которой отмечалась вегетативная реакция: повышение температуры тела до 37,6° С, «мраморность» кожных покровов, цианоз ногтевых пластин. Данная симптоматика не потребовала дополнительных вмешательств и купировалась самостоятельно после завершения введения препарата.

В дальнейшем еженедельные инфузии ИС проводились по месту жительства на фоне премедикации (преднизолон, хлоропирамина гидрохлорид), т.к. периодически во время введения препарата возникали вегетативные реакции. Кроме того, в периоды между инфузиями родители мальчика отмечали появление беспокойства в вечернее время, сопровождающееся бледностью кожных покровов, акроцианозом, гипотермией дистальных отделов конечностей на фоне полного благополучия.

В 8 лет 8 мес очередная инфузия ИС сопровождалась появлением у ребенка крупнопятнистой сыпи на коже лица, тела, повышением артериального давления до 130/80 мм рт. ст., повышением температуры тела до 37,1° С (рис. 1). При снижении скорости введения препарата данная симптоматика купировалась.

 

Рис. 1. Крупнопятнистая сыпь на кожных покровах пациента во время инфузии ИС.

Fig. 1. Large-spotted rash on the patient’s skin during idursulfase infusion.

 

Все последующие введения ИС проводились с премедикацией преднизолоном и супрастином. Несмотря на то что некоторые инфузии препарата проходили без развития НЯ, тем не менее в ряде случаев они все-таки отмечались. Постепенно нарастали частота и степень выраженности кожной сыпи на лице и теле, которые периодически сопровождались отеком лица (рис. 2).

 

Рис. 2. Отек лица во время инфузии ИС.

Fig. 2. Facial edema during idursulfase infusion.

 

Все вышеизложенное привело к тому, что инфузии ИС стали носить нерегулярный характер.

В 9 лет 6 мес ребенок получил последнее введение ИС, в последующем была проведена замена препарата для ФЗТ на ИС бета. Первая инфузия ИС бета проводилась в условиях палаты интенсивной терапии. Ребенку было введено 0,5 мг/кг препарата в 100 мл физиологического раствора со скоростью 8 мл/ч в течение 40 мин. В дальнейшем скорость введения увеличивали каждые 15 мин до значений 16–24–32–40 мл/ч. Для премедикации использовали хлоропирамина гидрохлорид. НЯ на введение не зарегистрировано. Последующие 3 введения ИС бета, проведенные в стационаре, мальчик также перенес удовлетворительно. По завершении каждой инфузии у ребенка отмечался субфебрилитет до 37,2° С, купирующийся самостоятельно.

С целью контроля эффективности лечения был проведен анализ уровней ГАГ в моче перед началом введения ИС бета и спустя 4 нед после начала терапии. Уровень ГАГ составил 12 и 15 мг/ммоль креатинина соответственно (при норме 13 мг/ммоль креатинина). Было рекомендовано продолжение терапии ИС бета.

В межгоспитальный период, на протяжении 6 мес инфузии ИС бета проводились еженедельно, перед каждым введением проводилась премедикация антигистаминными препаратами. Переносимость препарата была хорошей, отмечались незначительные НЯ, не требующие медицинских вмешательств, в виде повышения температуры тела до 37,1–37,3° С в конце инфузии.

После замены препарата для ФЗТ родители ребенка заметили положительную динамику в виде улучшения слуха (стал просыпаться от громкого звука, вздрагивать от услышанного смеха, плакать от неприятных звуков, сосредотачивать внимание на человеке при обращении к нему). Стабильным остался и уровень ГАГ в моче. Через 7 мес от начала терапии ИС бета он составлял 13 мг/ммоль креатинина (норма <13 мг/ммоль креатинина). В настоящий момент инфузии ИС бета проводятся без премедикации, переносимость ее хорошая, НЯ не отмечаются.

Таким образом, смена ФЗТ (переход с лекарственного средства ИС на ИС бета) обеспечила хорошую переносимость патогенетического лечения, отсутствие развития тяжелых НЯ, сократила продолжительность инфузии и значительно улучшила качество жизни ребенка с МПС II и членов его семьи.

Заключение

МПС II относится к редким заболеваниям из группы лизосомальных болезней. На протяжении многих лет МПС II оставался некурабельным, пациенты с верифицированным диагнозом получали симптоматическую терапию и погибали на 1–2-м десятилетии жизни. Эпоха ФЗТ позволила полностью изменить представление о качестве и продолжительности жизни больных с этим тяжелым прогрессирующим заболеванием. Тем не менее у части пациентов с МПС II ФЗТ сопровождается развитием НЯ, требующих дополнительных медицинских вмешательств, к сожалению, в некоторых случаях безуспешных. Имеющиеся в арсенале специалистов два лекарственных средства для патогенетического лечения МПС II позволяют врачу сделать выбор в пользу той схемы терапии, которая будет оптимальной для пациента и позволит существенно улучшить качество его жизни.

About the authors

Lyudmila M. Kuzenkova

National Medical Research Center for Children's Health; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University ( Sechenov University)

Email: lolitap@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Tatyana V. Podkletnova

National Medical Research Center for Children's Health

Email: lolitap@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Lale A. Pak

National Medical Research Center for Children's Health

Author for correspondence.
Email: lolitap@mail.ru

MD, Ph.D., DSci., head of the Center for rare diseases

Russian Federation, Moscow

Oksana A. Ereshko

National Medical Research Center for Children's Health

Email: lolitap@mail.ru
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files