Doklady ChemistryDoklady ChemistryДоклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах2686-95353034-5111The Russian Academy of Sciences69587810.31857/S2686953525030031CHEMISTRYХИМИЯResearch ArticleSynthesis and evaluation of the proteolytic stability of вос-trp-pro-pro-trp and trp-pro-pro-trp of peptide analogues of pam-43 of allosteric modulator of ampa receptorsСинтез и оценка протеолитической устойчивости ВОС‑TRP‑PRO‑PRO‑TRP и TRP-PRO-PRO-TRP, пептидных аналогов ПАМ-43, аллостерического модулятора АМРА‑РЕЦЕПТОРОВShevchenkoV. P.ШевченкоВ. П.VyunovaT. V.ВьюноваТ. В.ShevchenkoK. V.ШевченкоК. В.AndreevaL. A.АндрееваЛ. А.NagaevI. Yu.НагаевИ. Ю.nagaev.img@yandex.ruMyasoedovN. F.МясоедовН. Ф.National Research Centre “Kurchatov Institute”Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”Lift Center Life Improvement by Future TechnologiesЦентр Life Improvement by Future Technologies150720255221VOL 522, NO (2025)ТОМ 522, № (2025)192806112025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://journals.eco-vector.com/2686-9535/article/view/695878

Peptides Вос-Trp-Pro-Pro-Trp and Trp-Pro-Pro-Trp were synthesized, structurally similar to PAM-43, which is a positive allosteric modulator (PAM) of AMPA receptors, the malfunction of which is considered as a symptom of many pathologies. The use of peptides synthesized from amino acids of a natural structure, unlike chemical compounds foreign to the body, as a rule, have low cytotoxicity, which allows their use in the necessary doses. It was shown that the most successful way to obtain Вос-Trp-Pro-Pro-Trp and Trp-Pro-Pro-Trp was to start synthesis by obtaining Pro-Pro, which was condensed with Вос-Trp and Trp. Their resistance to the action of peptidases has been determined. It turned out that the main way of degradation of peptides is the cleavage of the C-terminal bond of Pro-Trp with the formation of corresponding metabolites, which also degrade due to the cleavage of peptide bonds from the C-terminus of the molecule. Further studies of these peptides will make it possible to consider them as possible candidates for a new direction in the search for effective peptide analogues of PAM, with the aim of creating medicines based on them in the future.

Синтезированы пептиды Вос-Trp-Pro-Pro-Trp и Trp-Pro-Pro-Trp, конструктивно подобные ПАМ-43, который является позитивным аллостерическим модулятором (ПАМ) AMPA-рецепторов, нарушение функционирования которых рассматривается как симптом многих патологий. Использование пептидов, синтезированных из аминокислот природного строения, в отличие от чужеродных для организма химических соединений, как правило, имеющих низкую цитотоксичность, позволяет применять их в необходимых дозах. Показано, что наиболее удачным при получении Вос-Trp-Pro-Pro-Trp и Trp-Pro-Pro-Trp оказалось начать синтез с получения Pro-Pro, который конденсировали с Вос-Trp и Trp. Определена устойчивость синтезированных пептидов к действию пептидаз. Установлено, что основным путем деградации пептидов является разрыв С-концевой связи Pro-Trp с образованием соответствующих метаболитов, которые также деградируют вследствие расщепления пептидных связей с С-конца молекулы. Дальнейшие исследования этих пептидов сделают возможным рассмотрение их как возможных кандидатов нового направления в поиске эффективных пептидных аналогов ПАМ с целью создания в будущем лекарственных средств на их основе.

synthesispeptide analog of PAM-43синтезпептидный аналог ПАМ-43Работа проведена в рамках выполнения государственного задания НИЦ “Курчатовский институт”.Micheva K.D., Busse B., Weiler N.C., O’Rourke N., Smith S.J. // Neuron. 2010. V. 68. № 4. Р. 639–653. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2010.09.024Lodge D., Danysz W., Parsons C.G. Ionotropic glutamate receptors as therapeutic targets. Tennesse: F.P Graham Publishing Co., 2002. 657 p.Diering G.H., Huganir R.L. // Neuron. 2018. V. 100. № 2. Р. 314–329. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.10.018Brown J.C., Higgins E.S., George M.S. // Neuromodulation. 2022. V. 25. № 8. Р. 1289–1298. https://doi.org/10.1016/j.neurom.2021.09.003Alt A., Nisenbaum E.S., Bleakman D., Witkin J.M. // Biochem. Pharmacol. 2006. V. 71. № 9. Р. 1273–1288. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2005.12.022Jensen K.L., Jensen S.B., Madsen K.L. // Front. Pharmacol. 2022. V. 13. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.854176Stachowicz K., Sowa-Kućma M. // Front. Pharmacol. 2022. V. 13. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.988648Danysz W. // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002. V. 3. № 7. Р. 1062–1066.O’Neill M.J., Bleakman D., Zimmerman D.M., Nisenbaum E.S. // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004. V. 3. № 3. Р. 181–194. https://doi.org/10.2174/1568007043337508Pieri M., Severini C., Amadoro G., Carunchio I., Barbato C., Ciotti M.T., Zona C. // J. Neurophysiol. 2005. V. 94. № 4. Р. 2484–2490. https://doi.org/10.1152/jn.00436.2005Kolaj M., Cerne R., Randic M. // Brain Res. 1995. V. 671. № 2. Р. 227–244. https://doi.org/10.1016/0006-8993(94)01333-dГудашева Т.А., Колясникова К.Н., Антипова Т.А., Середенин С.Б. // Докл. АН. 2016. Т. 469. № 4. С. 492–495. https://doi.org/10.7868/S0869565216220254Колясникова К.Н., Вичужанин М.В., Константинопольский М.А., Трофимов С.С., Гудашева Т.А. // Химико-фармацевтический журнал. 2012. Т. 46. № 2. С. 31–37. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2012-46-2-31-37Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., Антипов П.И., Николаев С.В., Антипова Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012. Т. 75. № 9. С. 3–6. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В., Антипова Т.А., Гудашева Т.А. // Бюлл. эксп. биол. мед. 2015. Т. 160. № 11. С. 600–603.Гудашева Т.А. // Изв. АН. Сер. хим. 2015. № 9. С. 2012–2021.Кузнецова Е.А., Сазонова Н.М., Никитин С.В., Жмуренко Л.А., Гудашева Т.А. // Хим.-фарм. журнал. 2013. Т. 47. № 5. С. 11–14. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2013-47-5-11-14Островская Р.У., Озерова И.В., Гудашева Т.А., Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. // Бюлл. эксп. биол. мед. 2013. Т. 156. № 9. С. 317–322.Вахитова Ю.В., Садовников С.В., Борисевич С.С., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. // Acta Naturae (Русскоязычная версия). 2016. Т. 8. № 1. С. 90–98.Мясоедов Н.Ф., Нагаев И.Ю., Шевченко К.В., Шевченко В.П., Григорьев В.В., Лавров М.И., Бондаренко Е.В., Калашникова Е.Е. Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он. Патент РФ № 2668982. 2018.Vyunova T.V., Andreeva L.A., Shevchenko K.V., Grigoriev V.V., Palyulin V.A., Lavrov M.I., Bondarenko E.V., Kalashnikova E.E., Myasoedov N.F. // Curr. Mol. Pharmacol. 2020. V. 13. № 3. Р. 216–223. https://doi.org/10.2174/1874467213666200303140834Бачурин С.О., Григорьев В.В., Палюлин В.А, Лавров М.И., Зефиров Н.С., Гарибова Т.Л., Воронина Т.А., Розиев А.А. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение. Патент РФ № 2613071. 2017.Kolomin T., Shadrina M., Slominsky P., Limborska S., Myasoedov N. // Neurosci. Med. 2013. V. 4. № 4. Р. 223–252. https://doi.org/10.4236/nm.2013.44035Ashmarin I.P., Samonina G.E., Lyapina L.A., Kamenskii A.A., Levitskaya N.G., Grivennikov I.A., Dolotov O.V., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. // Pathophysiology. 2005. V. 11. № 4. Р. 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001Шевченко В.П., Андреева Л.А., Нагаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. Синтез Вос-Trp-Pro-Pro-Trp и Trp-Pro-Pro-Trp и их дейтерированных аналогов. Материалы 6-й Российской конференции по медицинской химии “Медхим 2024” (1–4 июля 2024 г., Нижний Новгород, Россия).Вьюнова Т.В., Шевченко К.В., Нагаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. Оценка специфического связывания Вос-Trp-Pro-Pro-Trp и Trp-Pro-Pro-Trp с плазматическими мембранными клетками мозга крыс. Материалы 6-й Российской конференции по медицинской химии “Медхим 2024” (1–4 июля 2024 г., Нижний Новгород, Россия). 2024. С. 327.Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. // J. Biol. Chem. 1951. V. 193. № 1. Р. 265–275.