Феномен антитело-зависимого усиления в инфекционной патологии

Полный текст

Список сокращений

ВИЧ - вируса иммунодефицита человека

США - Соединенные Штаты Америки

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ADE- antibody-dependent enhancement

АЗУ-антителозависимое усиление

 

Введение

После прикрепления инфекционной частицы к мембране на поверхности клетки начинается вирусный процесс, при котором специфические рецепторы клетки связываются с поверхностным вирусным белком. Чтобы блокировать это вирусное прикрепление к клеткам-мишеням, секретируются антитела, которые специально нацелены на белки вирусной поверхности. Они контактируют с вирусом, ослабляя их инфекционную способность. Однако существуют антитела, которые при связывании с вирусными поверхностными белками способствуют вирусной инвазии при определенных условиях и усиливают инфекционный процесс. Этот эффект называется антителозависимым усилением [30]. В 2020 году Всемирная организация здравоохранения опубликовала статистику, согласно которой 7 место из 10 ведущих причин смерти занимают инфекционные заболевания [1]. Одно из значений в борьбе с инфекционными агентами принадлежит иммунитету, который зависит от многих факторов.

Феномен антителозависимого усиления (АЗУ) инфекции впервые был описан в работе R. A. Hawkes в 1964 г. [13]. Он первым заметил, что при заражении куриного эмбриона флавивирусами при наличии там специфических антител “выход” вируса увеличивался. Далее в 70-х годах 20 века, учеными была обнаружена роль AЗУ в патогенезе тяжелых форм лихорадки Денге. У больного, в крови которого были обнаружены специфические антитела, отмечалось более тяжелое течение при заражении другим серотипом [12].

Существует два основных варианта феномена АЗУ: первый, при котором вирусспецифическое антиитело облегчает проникновение инфекционного агента в фагоцитирующие клетки макроорганизма и второй, когда происходит усиление инфекционного процесса путем взаимодействия с Fc-рецептором (FcR) и/или рецептором комплемента. Этот феномен проявлялся в ответ на образование антител изотипа IgG1: это сиалогликопротеины FcγRI, FcγRII и FcγRIII (CD16). Рецептор FcγRI в основном находится на поверхности фагоцитирующих клеток человека и активно взаимодействует с IgG. Поэтому он наиболее часто встречается при появлении феномена антитело-зависимого усиления инфекционного процесса [21]. Во время взаимодействия комплекса “антитело-возбудитель” с Fc- рецепторами и рецепторами комплемента моноцитов изменяется тропность возбудителя.

Наибольшее значение имеет усиление связи между инфекцией и клетками-мишенями. Явление АЗУ было замечено более чем у 40 видов вирусов. Эти вирусы имеют несколько различных антигенов, некоторые стимулируют нейтрализующие антитела, другие активизируют усиленные антитела. Примером можно считать патогенез коронавируса. SARS-CoV на начальном этапе не может проникнуть в моноциты'макрофаги из-за отсутствия на них узнаваемых рецепторов. Через некоторое время после попадания вируса в организм, начинается выработка антител к оболочке коронавируса, с помощью которых вирус приобретает способность к проникновению в моноциты'макрофаги через FcγRIIА-рецептор, утяжеляя течение болезни [31].

ADE состоит из двух этапов. Вначале появляется внешний путь антитело-зависимого усиления инфекционного процесса, с образованием на поверхности макрофагов\моноцитов комплексов специфических антител с помощью Fc-фрагмента с рецептором Fc и/или с рецепторами комплемента Этот процесс способствует активному распространению вируса по фагоцитам.Внутриклеточное антитело-зависимое усиление инфекционного процесса наступает, когда комплексы «вирусспецифическое антитело» дают сигналы, блокирующие клеточную защиту против вирусову, и тем самым способствуют внутриклеточной персистенции инфекции, что клинически проявляется вирусемией.

Исследователи предполагают, что в основе АЗУ лежит пять механизмов и что все пять активно используются разными вирусами и не обязательно облегчаются единственным вариантом.

Первый механизм, когда АЗУ развивается после предшествующего инфекционного процесса, то есть в сенсибилизированном организме с зависимостью от FcR. FcR находятся на клетках иммунитета и являются рецепторaми, нaцеленными нa учaстки Fc на aнтителах [7]. При взаимодействии антитела и поверхностного вирусного белка образуется комплекс антитело-вирус. Комплекс облегчает присоединение вируса за счет взаимодействия Fc-части антитела и его рецептора на поверхности определенных клеток. Данный механизм был обнаружен у вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) , вируса денге и вируса Западного Нила . Среди них лихорадка денге является болезнью, наиболее сильно проявляющейся АЗУ [6], что может привести к глобальной эпидемией.

Вирус лихорадки Денге (DENV) проникает в эндосомы клетки, на которых есть рецепторы: toll-подобный рецептор 3 (toll-like receptor, TLR-3)19 — распознает двухцепочечную РНК (dsRNA) вируса; TLR8 — распознает G-богатые олигонуклеотиды; TLR7 — распознает ssРНК. После работы рецепторов начинается активная выработка интерферонов и противовоспалительных цитокинов [25]. Данная реакция ограничивает инфекционный процесс и защищает соседние клетки, которые становятся невосприимчивыми к вирусу [26]. Антитела, которые являются специфическими к B- и T-клеткам лихорадки Денге образуются спустя шесть суток после появления вируса в организме и полностью контролируют развитие инфекции. Нейтрализующая активность специфических антител к лихорадке Денге проявляется блоком взаимодействия вируса и рецептора клетки.

При вторичном инфицировании реакция организма на DENV не похожа на типичный иммунный ответ. Во-первых наблюдается антигенный импринтинг или феномен первичного антигенного греха, затем происходит феномен антителозависимого усиления инфекционного процесса. Комплекс, который состоит из молекулы вируса Денге и специфического антитела запускает обратные регуляторы инфекции через Fc рецептор. Клетка не узнает вирус, а значит, не происходит производство интерферонов и интерлейкинов. Таким образом, клетки не защищают себя и ограничения процесса не происходит. В клетках идет активное размножение вируса Денге [14]. Из этого следует, что при вторичном инфицировании течение болезни становится более тяжелым. В 2019 г. в США было разрешено использование живой аттенуированной вакцины от лихорадки Денге лишь в ограниченном количестве. Причина этого ограничения связана с наличием опасение, что вакцина увеличит шанс развития АЗУ у вакцинированных людей [20].

Второй механизм АЗУ развивается в результате персистирующего инфекционного процесса и зависит от C3. Комплемент C3 активируется классическим путем с помощью связывания антитела с поверхностным белком вируса, далее комплекс вирус–антитело–комплемент способствует усилению адгезии вируса. Рецептор комплемента располагается на иммунных клетках, фолликулярных дендритных клетках и гладкомышечных клетках [7].

В этом механизме АЗУ молекулы C1q, входящие в состав комплемента C1, действуют совместно с проэнзимом сериновой протеазы, C1r и C1s. После связывания C1q с антителом C1r и C1s отходят от C1q под действием индукции ингибитора C1 в плазме крови. Затем C1s расщепляет комплемент C2 и C4, позволяя C1q активировать комбинацию между удаленным эффекторным комплементом C3 и его рецепторами на клетках. Так происходит связывание вируса и комплемента. Данный вариант развития феномена антитело-зависимого усиления инфекционного процесса лежит в основе вируса ЗАпадного Нилаи ВИЧ-инфекции. При ВИЧ-инфекции существует этапность в развитии антитело-зависимого усиления. Сначала феномен реализуется через V3-петлю gp120 (по типу FcR-ADE); по типу C - АЗУ феномен начинает проявляться перед клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции [24].

Третий механизм АЗУ инфекционного процесса может существовать и без предшествующей сенсибилизации организма инфекционным антигеном и зависит от C1q. Комплексы вирус–антитела объединяются C1q, происходит соединение капсулы вируса и мембраной клетки [28]. Прочное объединение антител и вирусов вызывает образование C1q-вирус-антитело. Данный комплекс образуется на поверхности клеток, запуская сигнальный путь внутри клеток, далее способствуя связыванию вируса и его специфического рецептора, а тaкже эндoцитoзу клетoк-мишеней. Бывают случаи, когда C1q связывается напрямую с gp41, который является одним из гликопротеинов на внешней мембране вируса во время ВИЧ-инфекции. Рецепторы C1q обнаруживаются моноцитах/макрофагах, нейтрофилах, В-клетках, фибробластах, гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках. Таким образом, ADE, опосредованный C1q, объясняет, почему на начальных этапах противовирусная сыворотка активизирует инфекцию в немоноцитах. Данный путь также присущ вирусу Эбола. ADE, который образовался при лихорадке Эбола развивается в результате взаимодействия образующихся вирусспецифических антител с вирусом и Fc1-рецептором или компонентом комплемента C1q и его рецептором (C1ADE) у макрофагов [22].

Четвертым механизмом АЗУ является снижение уровня экспрессии противовирусных генов через активацию определенных эффектов клеток-мишеней, таких как эндоцитоз [27]. Этот механизм был выявлен у вируса реки Росс. В ходе этого механизма вирусы полагаются на Fc-рецепторы, которые под действием АЗУ усиливают проникновение вируса, а контакт между вирусом и вирусным рецептором снижается. Данный процесс появляется при размножении вируса, приводя к подавлению противовирусных генов. Примером таких генов является фактор некроза опухоли (TNF). Вирус имеет возможность в данном случае иммунологически избежать [18]. Такой        же путь существует у лихорадки Денге.

Последним вариантом АЗУ является усиление слияния вирусов и клеток за счет изменения конформации вирусного белка путем его связывания с антителом. Это было обнаружено при ВИЧ-инфекции Салливаном и его коллегами. Моноклональные антитела распознают gp120 на наружной мембране ВИЧ и образуют конгломерат, состоящий из антитела и субъединицы вируса, образуя субнейтрализующей концентрации. Затем это организует структурные изменения в остаточных субъединицах и способствует слиянию вирусов и клеток-мишеней через мембрану путем активации вирусного гликопротеина. Специфическое антитело к gp120 также будет регулировать взаимодействие между gp120 и вирусным лигандом CCR5 [11].

После декабря 2019 г., весь мир погрузился в пандемию Новой коронавирусной инфекции COVID-19. Механизм развития и быстрого прогрессирования атипичной пневмонии оставался неясным до некоторого времени. Многими коллективами авторов было доказано наличие феномена АЗУ у больных с этой новой инфекцией [ 10, 23, 33]. В 2005 г.команда китайских ученых разработала первую вакцину против SARS, которая полностью блокировала и препятствовала развитию вирусемию SARS-CoV в модифицированном аттенуированном белке вируса оспы [17]. В 2019 г, когда началась эпидемия атипичной пневмонии в Китае, на введение первой вакцины в организме больного увеличивается синтез большого количества нейтрализующих антител (S-IgG). Эти антитела эффективно снижали вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях, однако, они также усиливали и эффект повреждение легочной ткани. Была обнаружена положительная корреляция степенью повреждения легких и количеством антител в сыворотке крови [4].

Существует два основных типа макрофагов. Первый- активированный макрофаг (M1), он запускает синтез провосполительных факторов. Данный тип имеет все возможности для фагоцитоза. Второй тип- альтернативно активированный макрофаг (М2), который обладает противовоспалительными функциями, влияет на заживление ран. Антитело против спайка SARS-CoV изменяет функцию макрофагов М2 путем связывания с FcR. Затем эндоцитоз гликопротеина и иммунодепрессия в макрофагах ослабляются, в то время как обогащение цитокинами увеличивается. Макрофаги М1, которые должны восстанавливать патологические повреждения в легких, наоборот провоцируют и способствуют возникновению воспаления [16].

Существует мнение, что при некоторых инфекционных нозологиях сформированные антитела не приводят к выздоровлению, а наоборот приводят к прогрессированию инфекционного процесса. Примерами могут служить лихорадка Денге [27, 3], ВИЧ- инфекция [24],новая коронавирусная инфекция COVID-19 [30]. Этот процесс называется феноменом антителозависимого усиления инфекционного процесса.

Феномен АЗУ инфекционного процесса, довольно часто работает совместно с антигенным импринтингом. Иммунная система при появлении нового серотипа вируса начинает вырабатывать антитела, на предыдущий вариант антигена. Данные антитела не в силах справиться с новым вариантом вируса и образуется, так называемое “слепое пятно”, при котором выработанные антитела не могут повлиять на антиген, а быстрое производство новых антител невозможно, из-за наличия уже образованных. Эти перекрестные антитела могут образовывать феномен АЗУ инфекции [8]. Существует мнение, что АЗУ может усугублять соматические заболевания, например СД 1 типа, при котором подвергаются разрушению бета-клетки поджелудочной железы. Считается, что в патогенезе данной нозологии участвуют как внутренние (генетические факторы), так и внешние факторы.

Внешним фактором является вирус Коксаки типа В (CV-B), энтеровирус семейства Picornaviridae. Доминирующим антигеном этого вируса является структурный белок- антиген VP4 [2]. Он координирует попадание вируса в клетку, но антитела к VP4 не блокируют инфекцию, а зaпускaют мехaнизм ее aнтителозависимого усиления [14]. Повторное инфицирование вирусом Коксаки типа В в сочетании с AЗУ стимулируют активный синтез IFN-α, который способствует развитию аутоиммунных реакций в отношении β-клеток поджелудочной железы у пациентов, которые имеют предрасположенность к СД первого типа. В это же время моноциты распространяют вирус по клеткам поджелудочной железы [2, 14].

АЗУ может наблюдаться при вакцинации. Для его устранения необходимо в состав вакцины включать антигенный компонент без эпитопов, вызывающий синтез антител с перекрестной специфичностью. Данные антитела не блокируют синтез инфекции, но взаимодействуют с Fc- или С-рецепторами на поверхности моноцитов/макрофагов [29, 5]. Другим вариантом является развитие в организме антител к специфическому инфекционному процессу, но без полноценного Fc-участка антитела. Для этого необходимо использовать векторную вакцину или ДНК-вакцину [9].

Современной векторной вакциной является Спутник. В состав препарата входит рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 26 серотипа, несущий ген белка S - вируса SARS-CoV-2. .

В нашей стране большая часть населения была привита векторной вакциной Спутник. В некоторых других странах активно используют вакцины Pfizer и Moderna. Данные вакцины разработаны на базе генетической информации SARS-CoV-2 в форме мРНК. Она содержит код-спайк-белок. Код транспортируется в клутку при помозщи наночастиц. Данные частицы не наносят вред клетке и не несут опасность человеческому организму.

Через некоторое время иРНК исчезает. Она не влияет на структуру и работу человеческой ДНК. После разрушения мРНК дальнейшее производство антигена прекращается.

Главным плюсом мРНК-вакцин является быстрая реакция на изменчивость вируса. А также быстрое производство: за несколько недель производится большое количество доз [32].

Pfizer также является РНК-вакциной. Обе вакцины показали хороший результат [19]. На данный момент сложно сказать какой механизм действия вакцины является более успешным, но РНК-вакцины имеют ряд преимуществ.

Заключение

Делая выводы из всех вышеприведенных данных, можно заметить, что не все реакции нашей иммунной системы направлены на защиту организма. В своем порыве быстрее защитить, наш организм отвечает слишком бурно, что приводит к таким понятиям как феномен антитело-зависимого усиления инфекционного процесса и антигенного импринтинга. ADE – частый процесс, возникающий при инфекционных болезнях, вакцинопрофилактике и лечении иммуноглобулинами. Существующий лозунг вакцинопрофилактики «чем выше титр антител, тем сильнее иммунитет», не является истинным при вероятности развитияе антитело-зависимого усиления инфекции. Данный феномен должен заставить медицинское сообщество по-новому оценить подходы к иммунологической безопасности населения, которое имеет антитела к различным инфекциям.

Об авторах

А. В. Демьяненко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: a79831137252@mail.ru

студентка 633 группы 

Россия, Омск

Л. В. Пузырева

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: a79831137252@mail.ru
Россия, Омск

Список литературы

Дополнительные файлы