Medical academic journalMedical academic journalМедицинский академический журнал1608-41012687-1378Eco-Vector693208Clinical medicineКлиническая медицинаResearch ArticlePolymorphism Glu298Asp of endothelial nitric oxide synthase gene and arterial hypertensionПолиморфизм Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы и особенности течения артериальной гипертензииKuznetsovaT. Yu.КузнецоваТ. Ю.
Russian Federation
medaj@eco-vector.comDudanovI. P.ДудановИ. П.
Russian Federation

член-корреспондент РАМН

medaj@eco-vector.comGavrilovD. V.ГавриловД. В.
Russian Federation
medaj@eco-vector.comBalatskiA. V.БалацкийА. В.
Russian Federation

Faculty of fundamental medicine

факультет фундаментальной медицины

medaj@eco-vector.comMakarevichP. I.МакаревичП. И.
Russian Federation

Faculty of fundamental medicine

факультет фундаментальной медицины

medaj@eco-vector.comParfjonovaE. V.ПарфеноваЕ. В.
Russian Federation

Faculty of fundamental medicine

факультет фундаментальной медицины

medaj@eco-vector.comSamokhodskajaL. M.СамоходскаяЛ. М.
Russian Federation

Faculty of fundamental medicine

факультет фундаментальной медицины

medaj@eco-vector.comKarelian scientific medical center NWB RAMSКарельский научно-медицинский центр СЗО РАМНLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет имени Ломоносова150520077249601510202515102025Copyright ©; 2007, Kuznetsova Т. Yu., Dudanov I. Р., Gavrilov D. V., Balatski A. V., Makarevich P. I, Parfjonova E. V., Samokhodskaja L. M.Copyright ©; 2007, Кузнецова Т.Ю., Дуданов И.П., Гаврилов Д.В., Балацкий А.В., Макаревич П.И., Парфенова Е.В., Самоходская Л.М. Mail2007Kuznetsova Т. Yu., Dudanov I. Р., Gavrilov D. V., Balatski A. V., Makarevich P. I, Parfjonova E. V., Samokhodskaja L. M.Кузнецова Т.Ю., Дуданов И.П., Гаврилов Д.В., Балацкий А.В., Макаревич П.И., Парфенова Е.В., Самоходская Л.М. Mailhttps://journals.eco-vector.com/MAJ/article/view/693208

The aim of the study was the analysis of the influence of polymorphism Glu298Asp of endothelial nitric oxide synthase gene in patients with arterial hypertension (AH). The study included 98 AH patients at stage // and //I (male, Russian nationals, average age 53,2). The following analyses were performed: clinical analysis of the blood, general analysis of the urine, lipid spectrum, plasma electrolytes, creatinine, glucose, electrocardiography, echocardioscopy, examination of the eye vessels, ultrasound examination of the carotid arteries, microalbuminuria. Other risk factors were taken into consideration (hereditary predisposition, smoking, obesity). The polymorphism Glu298Asp of endothelial nitric oxide synthase gene was detected with two methods: polymerase chain reaction and restrictase reaction. The control group for Glu298Asp polymorphism detection included 102 healthy Russian donors aged 18 to 50. Statistical significance of the differences was probed with the ч2 criterion. The genotypes ratios in AH patients were as follows: GG 54%, GA 36%, AA 10%, in the control group: GG 53%, GA 36%, AA 11%. The polymorphism Glu298Asp of endothelial nitric oxide synthase gene was independent of such risk factors as hereditary predisposition to AH, dyslipidemia, obesity, diabetes mellitus. Among the target organ pathology in AH, retinal angiopathy, carotid arteries atherosclerosis, hypertrophy of the left ventricle and microalbuminuria were found to be independent of the polymorphism Glu298Asp of endothelial nitric oxide synthase gene. The Glu298Asp polymorphism did not affect the incidence of associated clinical complications, such as obliterating atherosclerosis of the lower extremity vessels, ischemic heart disease, and acute insufficiency of cerebral circulation, whereas chronic heart failure had a significantly lower incidence in the group of AA homozygotes as compared to patients with GA and GG genotypes.

Целью данного исследования был анализ полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы у пациентов гипертонической болезнью (ГБ), имеющих более двух пораженных органов-мишеней и/или ассоциированные клинические состояния. Обследовано 98 пациентов, средний возраст 53,2 года, мужчины русской этнической принадлежности. Диагноз ГБ, стадийность, расчет риска развития осложнений определялись на основании данных анамнеза, лабораторных (общий холестерин (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), сахар крови, креатинин, анализ мочи, тест на микроальбуминурию) и инструментальных (ЭКГ, ЭХО КС, УЗИ сонных артерий) исследований согласно принятой классификации ГБ. В группе контроля обследовано 102 человека. Для определения Glu298Asp полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы использовались полимеразная цепная реакция и рестриктазный метод. Распределение генотипов при анализе полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы у пациентов, страдающих гипертонической болезнью, и у лиц без артериальной гипертензии одинаковое: GG 54%, GA 36%, АА 10% в группе с АГ и GG 53%, GA 36%, АА 11% в группе контроля. Не обнаружено влияния генотипов Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы на частоту встречаемости таких факторов риска, как отягощенная наследственность, дислипидемия, ожирение и сахарный диабет. Частота поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия, ангиоретинопатия, УЗ-признаки атеросклероза сонных артерий) не отличается в подгруппах с различным генотипом Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы. Полиморфизм Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы не оказывает влияния на увеличение риска ИБС, инсульта, облитерирующего атеросклероза ног. В подгруппе гомозигот АА достоверно реже диагностирована хроническая сердечная недостаточность у пациентов с гипертонической болезнью.

arterial hypertensiongenetic polymorphismGlu298Asp polymorphismendothelial nitric oxide synthaserisk factorstarget organsартериальная гипертензияполиморфизм геновGlu298Asp полиморфизмэндотелиальная NO-синтазафакторы рискаорганы-мишениБражник В. А., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка // Кардиология. 2003. № 1. С. 78-86.Гаврилов Д. В., Гусев А. В., Кузнецова Т. Ю., Дуданов И. П. Автоматическое формирование диагноза гипертонической болезни в условиях работы учреждения в комплексной медицинской информационной системе // Мед. акад, журн. 2005. Т. 5. № 3. Прил. 7. С. 64-67.Гаврилов Д. В., Кузнецова Т. Ю.} Дуданов И. П. Диспансерное наблюдение пациентов с гипертонической болезнью - возможно ли эффективное решение старой проблемы? // Врач и информ, техн. 2006. № 4. С. 106-111.Затейщиков Д. А., Минушкина Л. О., Кудряшова О. Ю. др. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина 2 первого типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиол. 2000. № 11. С. 28-32.Минушкина Л. О., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертензии // Кардиол. 2000. № 3. С. 68.Минушкина Л. О., Затейщиков Д. А., Затейщикова А. А. др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией // Кардиол. 2002. № 3. С. 30-34.Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваск. тер. и проф. 2004 (Прил.). С. 5-16.Фролова С. Ю., Алифирова В. М., Гончарова И. А. др. Вклад генов синтаз оксида азота и генов системы гемостаза в развитие инсульта // Кардиоваск. тер. и проф. 2004. Т. 3. Прил. 2. № 4. С. 501.Хамидуллаева Г. А., Каримова И. А., Елисеева М. Р. и др. Эндотелий-протективная эффективность небиволола у больных эссенциальной гипертонией в зависимости от 4а/в полиморфного маркера гена ENOS // Кардиоваск. тер. и проф. 2004. Т. 3. Прил. 2. № 4. С. 503.Benjafield А. И, Morris В. J. Association analyses of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in essential hypertension // Am. J. Hypertens. 2000. № 13. P. 994-998.Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for linkage of endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension/ / Circulation. 1995. Vol. 91. P. 96-102.Cam S. E, Sekuri C., Tengiz I. et al. The G894T polymorphism on endothelial nitric oxide synthase gene is associated with premature coronary artery disease in a Turkish population // Thromb. Res. 2005. Vol. 116 (4). P. 287-292.Casas J. R, Bautista L. E., Humphries S. E. et al. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects // Circulation. 2004. Mar. 23. Vol. 109 (11). P. 1359-1365.Chen W., Srinivasan S. R., Bond M. G. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphism (G894T) influences arterial stiffness in adults: The Bogalusa Heart Study // Am. J. Hypertens. 2004. Jul. Vol. 17 (7). P. 553-559.Chen W., Srinivasan S. R., Li S. et al. Gender-specific influence of NO synthase gene on blood pressure since childhood: the Bogalusa Heart Study // Hypertens. 2004. Nov. Vol. 44 (5). P. 668-673.Chrysohoou C., Panagiotakos D. B., Pitsavos C. et al. Evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (G894T) and inflammatory markers: the ATTICA study // Am. Heart. J. 2004. Oct. Vol. 148 (4). P. 733-738.Czarnecka D., Kawecka-Jaszcz K., Stolarz K. et al. Ambulatory blood pressure, left ventricular mass and vascular phenotypes in relation to the endothelial nitric oxide synthase gene Glu298 Asp and intron 4 polymorphisms in a populationbased family study // J. Hum. Hypertens. 2005. May. Vol. 19 (5). P. 413-420.Derebecka N., Holysz M., Dankowski R. et al. Polymorphism in intron 23 of the endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) is not associated with hypertension // Acta Biochim. Polonica. 2002. Vol. 49 (1). P. 263-268.Djuric T., Zivkovic M., Stankovic A. et al. Endothelial NOS G894 T and MMP-3 5A/6A gene polymorphisms and hypertension in Serbian population // J. Clin. Lab. Anal. 2005. Vol. 19 (6). P. 241-246.Elbaz A., Poirier O., Moulin T. et al. Association between the Glu298Asp polymorphism in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene and brain infarction // The GENIC Investigators Stroke. 2000. Jul. Vol. 31 (7). P. 1634-1639.Fernandez M. L., Ruiz R., Gonzalez M. A. et al. Association of NOS3 gene with metabolic syndrome in hypertensive patients // Thromb. Haemost. 2004. Aug. Vol. 92 (2). P. 413-418.Granath B., Taylor R. R., van Bockxmeer E. M. et al. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population // J. Cardiovasc. Risk. 2001. Aug. Vol. 8 (4). P. 235-241.Hingorani A. D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension // Curr. Hypertens Rep. 2003. Feb. Vol. 5 (1). P. 19-25. 'Hoffmann I. S., Tavares-Mordwinkin R., Castejon A, M. et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular risk factors in Hispanics // J. Human Hypertens. 2005. Mar. Vol. 19 (3). P. 233-240.Hyndman M. E., Parsons H. G., Verma S. et al. The T-786->C Mutation in Endothelial Nitric Oxide Synthase Is Associated With Hypertension // Hypertens. 2002. Apr. Vol. 3 9 (4). P. 919-922.Jachymova M., Horky K., Bultas J. et al. Association of the Glu298Asp polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension resistant to conventional therapy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 284. P. 426-430.Jia C. Q., Zhao Z. T, WangL. H. et al. Effects of G894T mutation in the endothelial nitric oxide synthase gene on blood pressure // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003. Jan. Vol. 24 (1). P. 36-39.Karvonen J., Кайта H., Kervinen К. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and blood pressure, left ventricular mass and carotid artery atherosclerosis in a population-based cohort // J. Intern. Med. 2002. Feb. Vol. 251 (2). P. 102-110.Kato N., Sugiyama T, Morita H. et al. Lack of Evidence for Association Between the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene and Hypertension // Hypertens. 1999. Apr. Vol. 33 (4). P 933-936.Khawaja M. R., Taj E, Ahmad U. et al. Association of endothelial nitric oxide synthase gene G894T polymorphism with essential hypertension in an adult Pakistani Pathan population // Int. J. Cardiol. 2006. Jun. 8 [Epub, ahead of print].Kishimoto T., Misawa Y., Kaetu A. et al. eNOS Glu298Asp polymorphism and hypertension in a cohort study in Japanese // Prev. Med. 2004. Nov. Vol. 39 (5). P. 927-931.Lacolley P, Gautier S., Poirier O. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphism, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects // J. Hypertens. 1998. Vol. 16. P. 31-35.Lapu-Bula R., Quarshie A., Lyn D. et al. The 894T allele of endothelial nitric oxide synthase gene is related to left ventricular mass in African Americans with high-normal blood pressure // J. Natl. Med. Assoc. 2005. Feb. Vol. 97 (2). P. 197-205.Leclercq B., Jaimes E. A., Raij L. Nitric oxide synthase and hypertension // Curr. Opin. in Nephrol, and Hypertens. 2002. Mar. Vol. 11 (2). P. 185-189.Lembo G., De Luca N., Battagli C. et al. A common variant of endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is an independent risk factor for carotid atherosclerosis // Stroke. 2001. Mar. Vol. 3 2 (3). P. 735-740.Li R., Lyn D., Lapu-Bula R. et al. Relation of endothelial nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide level, endothelial function, and blood pressure in African Americans // Am. J. Hypertens. 2004. Jul. Vol. 17 (7). P. 560-567.Luscher T E, Noll G. Is It All in the Genes..? Nitric Oxide Synthase and Coronary Vasospasm // Circulation. 1999. Jun. Vol. 99 (22). P. 2855-2857.Lustberg M. E., Schwartz B. S., Lee В. K. et al. The G(894)-T(894) polymorphism in the gene for endothelial nitric oxide synthase and blood pressure in lead-exposed workers from Korea // J. Occup. Environ. Med. 2004. Jun. Vol. 46 (6). P. 584-590.Markus H. S., Ruigrok Y., Ali N. et al. Endothelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and carotid atheroma // Stroke. 1998. Sep. Vol. 29 (9). P. 1908-1911.Miyamoto Y, Saito Y, KijiamaN. et al. Endotelial nitric oxide synthase gene is positivity associated with essential hypertension // Clin. Genet. 1997. Vol. 51. P. 26-30.Miyaki K., Tohyama S., Murata M. et al. Salt Intake Affects the Relation Between Hypertension and the T-786C Polymorphism in the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene // Am. J. Hypertens. 2005. Dec. Vol. 18 (12). P. 1556-1562.Moon J., Yoon S., Kim E. et al. Lack of evidence for contribution of Glu298Asp (G894T) polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Thromb. Res. 2002. Aug. 15. Vol. 107 (3-4). P. 129-134.Mustajina О. E., Shagisultanova E. L, Nasybullin T. R. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Minisatellite Polymorphism in Populations of the Volga-Ural Region and Analysis of Its Association with Myocardial Infarction and Essential Hypertension // Rus. J. of Genetics. 2001. May. Vol. 37 (5). P. 546-552.Nakayama M., Yoshimura M., Sakamoto T. et al. Synergistic interaction of T-786<-C polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene and smoking for an enhanced risk for coronary spasm // Pharmacogen. 2003. Nov. Vol. 13 (11). P. 683-688.Noiri E., Satoh H., Taguchi J. et al. Association of eNOS Glu298Asp polymorphism with end-stage renal disease I/ Hypertension. 2002. Oct. Vol. 40 (4). P. 535-540.Pereira A. C., Sposito A. C., Mota G. E et al. Endothelial nitric oxide synthase gene variant modulates the relationship between serum cholesterol levels and blood pressure in the general population: new evidence for a direct effect of lipids in arterial blood pressure // Atherosclerosis. 2006. Jan. Vol. 184 (1). P. 193-200.Raij L. Hypertension and Cardiovascular Risk Factors: Role of the Angiotensin Il-Nitric Oxide Interaction // Hypertens. 2001. Feb. Vol. 37 (2). P. 2 (Suppl.). P. 767-773.Rankinen T., Rice T, Perusse L. et al. NOS3 Glu298Asp genotype and blood pressure response to endurance training: the HERITAGE family study // Hypertens. 2000. Vol. 36. P. 885-889.Rossi G. P., Taddei S., Virdis A. et al. The T-786C and Glu298Asp polymorphisms of the endothelial nitric oxide gene affect the forearm blood flow responses of Caucasian hypertensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Mar. 19. Vol. 41 (6). P. 938-945.Shimasaki Y, Yasue H., Yoshimura M. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. Vol. 31. P. 1506-1510.Smith P D., Steeds R., Channer K. et al. Constitutive endothelial nitric oxide sinthase polymorphism and risk of myocardial infarction / XX Congress of European society of Cardiology. 1998. Abstr. P. 2063.Sobstyl J., Dzida G., Puzniak A. et al. Analysis of association of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with myocardial infraction // Polski Merkuriusz Lekarski. 2002. Jul. Vol. 13 (73). P. 10-13.Soma M., Nakayama T., Kanmatsuse K. Nitric oxide synthase gene polymorphism and its influence on cardiovascular disease // Curr. Opin. in Nephrol, and Hypertens. 1999. Jan. Vol. 8 (1). P. 83-87.Soubrier F. Nitric Oxide Synthase Genes: Candidate Genes Among Many Others // Hypertens. 1999. Apr. Vol. 33 (4). P. 924-926.Szolnoki Z., Havasi V., Bene J. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene interactions and the risk of ischaemic stroke // Acta Neurol. Scand. 2005. Jan. Vol. I ll (1). P. 29-33.Takami S., WongZ. Y H, Stebbing M., Harrap S. B. Linkage analysis of endothelial nitric oxide synthase gene with human blood pressure // J. Hypertens. 1999. Oct. Vol. 17 (10). P. 1431-1436.Testa A., Spoto B., Tripepi G. et al. The GLU298 ASP variant of nitric oxide synthase interacts with asymmetric dimethyl arginine in determining cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease // J. Hypertens. 2005. Oct. Vol. 23 (10). P. 1825-1830.Tsujita Y., Baba S., Yamauchi R. et al. Association analyses between genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension in Japanese: The Suita Study // J. Hypertens. 2001. Nov. Vol. 19 (11). P. 1941-1948.van Onna M., Kroon A. A., Houben A. J. et al. Genetic risk of atherosclerotic renal artery disease: the candidate gene approach in a renal angiography cohort // Hypertens. 2004. Oct. Vol. 44 (4). R 448-453. (Epub. 2004. Aug. 23.)Feldman B. A., Spiering W., Doevendans P. A. et al. The Glu298Asp polymorphism of the NOS 3 gene as a determinant of the baseline production of nitric oxide // J. Hypertens. 2002. Oct. Vol. 20 (10). P. 2023-2027.Wang X. L., Sim A. S., Badenhop R. F. et al. A smoking dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelium nitric oxide synthase gene // Nat. Med. 1996. № 2. P. 41-45.Wang C. L., Hsu L. A., Ko Y. S. et al. Lack of association between the Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene and the risk of coronary artery disease among Taiwanese //J. Form. Med. Assoc. 2001. Nov. Vol. 100(11). P. 736-740.Wei D., Shan J., Chen Z., Shi Y. The G894T mutation of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary atherosclerotic heart disease in Chinese // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2002. Dec. Vol. 19 (6). P. 471-474.Wolff B., Grabe H. J., Schluter C. et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample // J. Hypertens. 2005. Jul. Vol. 23 (7). P 1361-1366.Yoshimura T., Yoshimura M., Tabata A. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with severe preeclampsia // J. Soc. Gynecol. Investig. 2000. Vol. 7. P. 238-241.Zhao Q., Su S. Y, Chen S. E. et al. Association study of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with essential hypertension in northern Han Chinese Chin // Med. J. (Engl.) 2006. Jul. 5. Vol. 119 (13). P. 1065-1071.Zhang L. P, Wang S. Z., Zhao X. X. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase gene (G894T) polymorphism and essential hypertension in uygur populations // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2006. May. Vol. 34 (5). P. 403-406.Zhang C., Lopez-Ridaura R., Hunter D. J. et al. Common variants of the endothelial nitric oxide synthase gene and the risk of coronary heart disease among US diabetic men // Diabetes. 2006. Jul. Vol. 55 (7). P. 2140-2147.Zhu H., Wang X., Dong Y. et al. Influence of the eNOS gene on development of blood pressure and left ventricular mass: longitudinal findings in multiethnic youth // Pharmacogenet Genomics. 2005. Sep. Vol. 15 (9). P. 669-675.