Medical academic journalMedical academic journalМедицинский академический журнал1608-41012687-1378Eco-Vector8993010.17816/MAJ89930Original study articlesОригинальные исследованияResearch ArticleMetabolic and structural changes in the myocardium of rats with hypercholesterolemia after prolonged administration of simvastatinМетаболические и структурные изменения в миокарде крыс с гиперхолестеринемией после длительного введения симвастатинаhttps://orcid.org/0000-0001-8703-40325311-9102BelousovaElena S.БелоусоваЕлена Сергеевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.), Assistant Professor, Head of the Department Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy

канд. биол. наук, доцент, заведующая кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии

belousovalena@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9906-82485560-3924MikashinowichZoia I.МикашиновичЗоя Ивановна
Russian Federation

Dr. Sci. (Biol.), Professor, Head of the Department General and Clinical Biochemistry No. 1

д-р биол. наук, профессор, заведующая кафедрой общей и клинической биохимии № 1

kbunpk-rostov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1428-48399651-3850VinogradovaElena V.ВиноградоваЕлена Викторовна
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor of the Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy Department

канд. мед. наук, доцент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии

mod8792@mail.ruRostov State Medical UniversityРостовский государственный медицинский университет220420221907202222129360712202122042022Copyright ©; 2022, Belousova E.S., Mikashinowich Z.I., Vinogradova E.V.Copyright ©; 2022, Белоусова Е.С., Микашинович З.И., Виноградова Е.В.2022Belousova E.S., Mikashinowich Z.I., Vinogradova E.V.Белоусова Е.С., Микашинович З.И., Виноградова Е.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0https://journals.eco-vector.com/MAJ/article/view/89930

BACKGROUND: The use of statins in cardiovascular pathologies in some cases is associated with the risk of developing statin-induced myopathy, the mechanisms of which are not fully understood. Only a few studies of molecular changes in the myocardium in statin myopathy are presented in the literature. However, the myocardium, as a type of muscle tissue, can also be involved in the pathological process. In this regard, in our opinion, it is advisable to analyze the biochemical changes in the rat myocardium against the background of the use of simvastatin.

AIM: To analysis of the dynamics of changes in the end products of glycolysis and the isoform composition of the giant protein titin in the heart muscle in animals with experimental hypercholesterolemia on the background of long-term administration of simvastatin.

MATERIALS AND METHODS: The study was carried out on outbred male rats divided into 3 groups: control group (35 individuals) — intact animals; comparison group (35 animals) — intact animals treated with simvastatin for two months; experimental group — divided into: subgroup 1 (35 individuals) — animals with induced alimentary hypercholesterolemia, subgroup 2 (35 individuals) — animals with induced alimentary hypercholesterolemia, which were administered simvastatin for two months. During the experiment, the content of the giant sarcomere protein titin, as well as changes in the concentration of pyruvate and lactic acid in the myocardium of the animals of the studied groups were studied.

RESULTS: In animals with a physiological course of metabolic processes, the administration of simvastatin caused the accumulation of lactic acid in the myocardium. Under conditions of alimentary hypercholesterolemia under the influence of simvastatin, a decrease in the elevated level of pyruvate and lactic acid was revealed, which is obviously due to a decrease in pathobiochemical shifts in energy metabolism. The determination of the isoform composition of titin made it possible to establish that the administration of simvastatin under conditions of alimentary hypercholesterolemia contributed to the appearance of early dystrophic changes in the myocardium, which is consistent with the results of earlier studies of impaired myocardial contractile activity under the influence of statins.

CONCLUSIONS: The results obtained indicate the need for a more thorough study of statins in terms of their safe use in patients with cardiovascular pathology.

Обоснование. Применение статинов при кардиоваскулярных патологиях в ряде случаев сопряжено с риском развития статин-индуцированной миопатии, механизмы возникновения которой до конца не изучены. В литературе представлены лишь единичные исследования молекулярных изменений в сердечной мышце при статиновой миопатии. Однако миокард как разновидность мышечной ткани также может быть вовлечен в патологический процесс. В связи с этим, по нашему мнению, целесообразно провести анализ биохимических изменений в миокарде крыс на фоне применения симвастатина.

Цель — проанализировать динамику изменения конечных продуктов гликолиза и изоформного состава гигантского белка титина в сердечной мышце у животных с экспериментальной гиперхолестеринемией на фоне длительного введения симвастатина.

Материалы и методы. Исследование проводили на беспородных крысах-самцах, разделенных на три группы: контрольная (35 особей) — интактные животные; группа сравнения (35 особей) — интактные животные, получавшие в течение двух месяцев симвастатин; экспериментальная — разделенная на подгруппу 1 (35 особей), животные с индуцированной алиментарной гиперхолестеринемией, и подгруппу 2 (35 особей), животные с индуцированной алиментарной гиперхолестеринемией, которым в течение двух месяцев вводили симвастатин. В процессе эксперимента изучали содержание гигантского белка саркомера титина, а также изменение концентрации пирувата и молочной кислоты в миокарде животных исследуемых групп.

Результаты. У животных с физиологическим течением обменных процессов введение симвастатина вызывало накопление молочной кислоты в миокарде. В условиях алиментарной гиперхолестеринемии под влиянием симвастатина выявлено снижение повышенного уровня пирувата и молочной кислоты, что, очевидно, обусловлено уменьшением патобиохимических сдвигов энергетического обмена. Определение изоформного состава титина позволило установить: введение симвастатина в условиях алиментарной гиперхолестеринемии способствовало появлению ранних дистрофических изменений в миокарде, что согласуется с результатами более ранних исследований нарушения сократительной активности миокарда под влиянием статинов.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости более тщательного изучения статинов с точки зрения их безопасного применения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

statinsstatin myopathysimvastatinmyocardiumtitinlactic acidpyruvatehypercholesterolemiaстатиныстатиновая миопатиясимвастатинмиокардтитинмолочная кислотапируватгиперхолестеринемияZykov MV. The problem of safety of lipid-lowering therapy. Kardiologija. 2019;59(S5):13–26. (In Russ.) DOI: 10.18087/cardio.2505Зыков М.В. Проблема безопасности липидснижающей терапии // Кардиология. 2019. Т. 59, № S5. С. 13–26. DOI: 10.18087/cardio.2505Boitsov SA, Pogosova GV, Bubnova MG, et al. Cardiovascular prevention 2017. National guidelines. Russian Journal of Cardiology. 2018;23(6):7–122. (In Russ.) DOI: 10.15829/1560-4071-2018-6-7-122Бойцов С.А., Погосова Г.В., Бубнова М.Г. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации // Российский кардиологический журнал. 2018. Т. 23, № 6. С. 7–122. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-6-7-122Langs’on PH, Langs’on AM. Medical uses of HMK-CoA reductase and associated coenzyme Q10 deficiency. Review of experimental work performed on mammals and humans. Russkij medicinskij zhurnal. 2007;9(15):747–752. (In Russ.)Лангсьон П.Х., Лангсьон А.М. Медицинское применение ингибиторов ГMК-КoA-редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q10. Обзор экспериментальных работ, выполненных на млекопитающих и человеке // Русский медицинский журнал. 2007. Т. 9, № 15. С. 747–752.Lin J, Banathy A, Winters C, et al. Achieving guideline-driven high-intensity statin dose in cardiac rehabilitation patients with coronary artery disease. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2018;38(5):E1–E4. DOI: 10.1097/HCR.0000000000000332Lin J., Banathy A., Winters C. et al. Achieving guideline-driven high-intensity statin dose in cardiac rehabilitation patients with coronary artery disease // J. Cardiopulm. Rehabil. Prev. 2018. Vol. 38, No. 5. P. E1–E4. DOI: 10.1097/HCR.0000000000000332Taylor BA, Thompson PD. Statin-associated muscle disease: advances in diagnosis and management. Neurotherapeutics. 2018;15(4):1006–1017. DOI: 10.1007/s13311-018-0670-zTaylor B.A., Thompson P.D. Statin-associated muscle disease: advances in diagnosis and management // Neurotherapeutics. 2018. Vol. 15, No. 4. P. 1006–1017. DOI: 10.1007/s13311-018-0670-zDyadyk AI, Kugler TE, Zborowskyy SR, Suliman YuV. Statin-associated muscle symptoms: epidemiology, risk factors, mechanisms and treatment. Kardiologiia. 2019;59(5S):4–12. (In Russ.) DOI: 10.18087/cardio.2522Дядык А.И., Куглер Т.Е., Зборовский С.Р., Сулиман Ю.В. Статин-ассоциированные мышечные симптомы: эпидемиология, факторы риска, механизмы развития и лечебная тактика // Кардиология. 2019. Т. 59, № 5S. С. 4–12. DOI: 10.18087/cardio.2522Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015;36(17):1012–1022. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv043Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A. et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36, No. 17. P. 1012–1022. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv043Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. New titin (connectin) isoforms and their functional role in striated muscles of mammals: facts and suppositions. Uspekhi biologicheskoy khimii. 2012;52:239–280. (In Russ.) DOI: 10.1134/s0006297912130093Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. Новые изоформы тайтина (коннектина) и их функциональная роль в поперечно-полосатых мышцах млекопитающих: факты и предположения, их функциональная роль // Успехи биологической химии. 2012. Т. 52. С. 239–280.Gerull B. The rapidly evolving role of titin in cardiac physiology and cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2015;31(11):1351–1359. DOI: 10.1016/j.cjca.2015.08.016Gerull B. The rapidly evolving role of titin in cardiac physiology and cardiomyopathy // Can. J. Cardiol. 2015. Vol. 31, No. 11. P. 1351–1359. DOI: 10.1016/j.cjca.2015.08.016Kamyshnikov VS. Handbook of clinical and biochemical studies and laboratory diagnostics. 2nd ed. Moscow: MEDpress-inform; 2004. (In Russ.)Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2004.Danilova LA, Basharina OB, Krasnikova EN, et al. Handbook of laboratory research. Saint Petersburg: Piter; 2003. (In Russ.)Данилова Л.А., Башарина О.Б., Красникова Е.Н. и др. Справочник по лабораторным исследованиям. СПб.: Питер, 2003.Tatsumi R, Hattori A. Detection of giant myofibrillar proteins connectin and nebulin by electrophoresis in 2% polyacrylamide slab gels strengthened with agarose. Anal Biochem. 1995;224(1):28–31. DOI: 10.1006/abio.1995.1004Tatsumi R., Hattori A. Detection of giant myofibrillar proteins connectin and nebulin by electrophoresis in 2% polyacrylamide slab gels strengthened with agarose // Anal. Biochem. 1995. Vol. 224, No. 1. P. 28–31. DOI: 10.1006/abio.1995.1004Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Nuances of electrophoresis study of titin/connectin. Biophys Rev. 2017;9(3):189–199. DOI: 10.1007/ s12551-017-0266-6Vikhlyantsev I.M., Podlubnaya Z.A. Nuances of electrophoresis study of titin/connectin // Biophys. Rev. 2017. Vol. 9, No. 3. P. 189–199. DOI: 10.1007/ s12551-017-0266-6.OFS.1.2.1.0023.15. Polyacrylamide gel electrophoresis [Internet]. State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 14th ed. Vol. 1. P. 650–668. (In Russ.). Available from: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php.OFS.1.2.1.0023.15. Accessed: Mar 18, 2022.ОФС.1.2.1.0023.15 Электрофорез в полиакриламидном геле [Электронный ресурс] // Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М., 2018. С. 650–668. Режим доступа: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php.OFS.1.2.1.0023.15. Дата обращения: 18.03.2022.Kellum JA. Lactate and pHi: Our continued search for markers of tissue distress. Crit Care Med. 1998;26(11):1783–1784. DOI: 10.1097/00003246-199811000-00010Kellum J.A. Lactate and pHi: Our continued search for markers of tissue distress // Crit. Care Med. 1998. Vol. 26, No. 11. P. 1783–1784. DOI: 10.1097/00003246-199811000-00010Gritsyna YV, Salmov NN, Vikhlyantsev IM, et al. Changes in gene expression and titin (connectin) content in striated muscles of chronically alcoholized rats. Molecular Biology. 2013;47(6):871–878. DOI: 10.1134/s0026893313060058Грицына Ю.В., Салмов Н.Н., Вихлянцев И.М. и др. Изменение экспрессии гена и содержания тайтина (коннектина) в поперечно-полосатых мышцах хронически алкоголизированных крыс // Молекулярная биология. 2013. Т. 47, № 6. С. 996–1003. DOI: 10.7868/S0026898413060050Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Composition of titin isoforms of skeletal and cardiac muscles in pathologies. Biophysics. 2008;53(6):592–597. DOI: 10.1134/S0006350908060237Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. Изоформный состав тайтина в мышцах при патологических процессах // Биофизика. 2008. Т. 53, № 6. С. 1058–1065.Kotlovskij MYu. Sostav i izmenenie cirkuliruyushchih i tkanevyh pulov zhirnyh kislot pri lipidsnizhayushchej vtorichnoj profilaktike ishemicheskoj bolezni serdca (eksperimental’no-klinicheskoe issledovanie) [dissertation]. Tomsk; 2018. (In Russ.). Available from: https://www.tnimc.ru/upload/dissovet/dissovet-pharm/Котловский/Автореферат%20Котловский%20М.Ю..pdf. Accessed: Jan 24, 2022.Котловский М.Ю. Состав и изменение циркулирующих и тканевых пулов жирных кислот при липидснижающей вторичной профилактике ишемической болезни сердца (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. … доктора мед. наук. Томск, 2018. Режим доступа: https://www.tnimc.ru/upload/dissovet/dissovet-pharm/Котловский/Автореферат%20Котловский%20М.Ю.pdf. Дата обращения: 24.01.2022.Lakomkin VL, Kapel’ko VI, Lankin VZ, Konovalova GG, Kaminnyj AI. Effect of β-hydroxy-β-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor atorvastatin on contractility of the isolated rat heart under normal conditions and during oxidative stress. Bull Exp Biol Med. 2007;143(4):383−385. (In Russ.) DOI: 10.1007/s10517-007-0142-7Лакомкин В.Л., Капелько В.И., Ланкин В.З., Коновалова Г.Г. Каминный А.И. Влияние ингибитора β-гидрокси-β-метилглутарил коэнзим А-редуктазы аторвастатина на сократимость изолированного сердца крыс в норме и при окислительном стрессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. Т. 143, № 4. С. 383−385.