DEVELOPMENT OF COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF CALCIUM-CONTAINING DRUG CAPSULES

Full Text

Введение Основаниями для выбора препарата кальция служили прежде всего качество препарата, удобство его применения, стоимость и особенности переносимости. Витамин D является основным регулятором активной абсорбции кальция в организме, который в форме активных метаболитов принимает непосредственное участие в регуляции процессов ремоделирования кости, всасывания кальция в тонком и толстом кишечнике и экскреции его почками [5, 8]. В физиологических условиях уровень кишечной абсорбции кальция не превышает 20-30 %, применение витамина D увеличивает ее до 60-80 % [9]. В связи с этим создание эффективного, безопасного, доступного по цене комбинированного лекарственного препарата, содержащего кальций, с обновлением состава и вида лекарственной формы является актуальным. На основании анализа фармацевтического рынка выпускаемых лекарственных форм, содержащих кальций, в качестве рациональной лекарственной формы нами были выбраны твердые желатиновые капсулы. Капсулы - перспективная твердая дозированная лекарственная форма, имеющая ряд особенностей: хороший внешний вид, точность дозирования, защищенность лекарственных веществ от воздействия света, воздуха и влаги; так как оболочка капсул обеспечивает высокую герметичность, они легко проглатываются, способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, характеризуются высокой биологической доступностью [1]. Материалы и методы исследования Для разработки лекарственного препарата, содержащего кальций, использовались следующие субстанции: кальция карбонат осаждённый (производства «Кирх-Фарма ГмбХ», Германия; ОАО «Марбиофарм», Россия), аскорбиновая кислота (производства «СиЭсПиСи Вейшинг Фармасеутикал» (Шийяжуаньг) Ко. Лтд, Китай; «Марбиофарм» ОАО, Россия, и ООО «Полисинтез», Россия) и витамин D3 (производства «БАСФ А/С», Дания), а также вспомогательные вещества: корригирующие, связующие и антифрикционные, капсулы твердые желатиновые «Кони Снеп» производства «Капсуджель», отделение «Пфайзер», Бельгия. Технологические свойства материалов (фракционный состав, содержание влаги, сыпучесть, насыпная плотность, угол естественного откоса, однородность смешивания) определяли по общепринятым методикам [2-4, 7]. Подбор размера твердых желатиновых капсул с целью наполнения их смесью для капсулирования выбранной прописи осуществляли по таблице Государственной фармакопеи ХI издания (ГФ XI), вып. 2 общей фармакопейной статьи «Капсулы» [4]. Процесс наполнения капсул смесью для капсулирования осуществляли с помощью лабораторного устройства для наполнения капсул и в дальнейшем в производственных условиях на аппарате NJP-800. Экспериментальные образцы капсул анализировали в соответствии с ГФ XI [4]. Результаты и их обсуждение Для создания нового препарата кальция были выбраны определенные действующие вещества и рассчитаны их соответствующие дозы на основании изучения эффективности, механизмов действия, влияния на лимфоотток, подобрано торговое наименование «Кальций ДС - Медисорб». С целью разработки состава и технологии капсул изучены физико-химические и технологические свойства различных субстанций солей кальция и аскорбиновой кислоты разных производителей. Установлено, что у субстанций солей кальция отсутствует сыпучесть, они обладают низкой насыпной плотностью, модельные капсулы солей кальция имеют удовлетворительную распадаемость. Субстанция аскорбиновой кислоты имеет неудовлетворительную сыпучесть, модельные капсулы, полученные из субстанции аскорбиновой кислоты, имеют хорошую распадаемость. На основании анализа полученных технологических свойств субстанций и модельных капсул для устранения выявленных недостатков и получения качественных капсул, обладающих максимальным терапевтическим эффектом при минимуме побочного действия, необходимо использование влажной грануляции и добавление вспомогательных веществ (корригирующих, связующих и антифрикционных) [13]. Для выбора наиболее рационального состава нами было использовано математическое планирование эксперимента методом латинского квадрата 3×3 и проведен дисперсионный анализ. В качестве факторов были взяты следующие вспомогательные вещества: корригирующие, связующие и антифрикционные. Параметрами оптимизации служили: распадаемость, растворение, сыпучесть с вибрацией и без вибрации, насыпная плотность с уплотнением и без уплотнения. Ранее нами были определены такие технологические характеристики, как сыпучесть и насыпная плотность модельных смесей выбранного состава [13]. Результаты исследования распадаемости и растворения капсул модельных составов представлены в табл. 1 Таблица 1 Технологические характеристики смесей модельных составов «Кальций ДС - Медисорб» № п/п Состав Влажность, % Распадаемость капсул, с Растворение капсул, % 1 а1в1с1 0,62 ± 0,31 2700,00 ± 8,13 83,22 ± 2,10 2 а1в2с2 1,01 ± 0,15 > 3600 79,89 ± 1,33 3 а1в3с3 1,20 ± 0,20 60,00 ± 13,41 98,17 ± 1,12 4 а2в1с2 0,89 ± 0,11 100,00 ± 3,06 88,06 ± 1,52 5 а2в2с3 0,99 ± 0,23 > 3600 85,67 ± 1,86 6 а2в3с1 1,05 ± 0,10 40,00 ± 12,53 78,40 ± 3,05 7 а3в1с3 1,47 ± 0,21 1920,00 ± 7,51 77,45 ± 1,54 8 а3в2с1 1,30 ± 0,14 > 3600 76,98 ± 2,04 9 а3в3с2 0,77 ± 0,20 900,00 ± 5,13 73,13 ± 3,14 Оценку влияния каждого фактора проводили с помощью дисперсионного анализа [6], который при изучении влияния вспомогательных веществ на технологические свойства показал, что: - вид антифрикционных веществ оказывает влияние на сыпучесть смесей; - вид связующих веществ - на сыпучесть смесей (без вибрации) и распадаемость капсул; - вид корригирующих веществ - на насыпную плотность смесей (с уплотнением); - вид корригирующих веществ, вид связующих веществ и вид антифрикционных веществ не оказывают существенного влияния на растворение капсул и насыпную плотность смесей (без уплотнения). На основании критерия Дункана установлены ряды предпочтительности выбранных вспомогательных веществ. Обобщенную оценку качества капсул и модельных смесей проводили с помощью функции желательности. На основании проведенных исследований для приготовления капсул «Кальций ДС - Медисорб» выбран состав № 3 [13]. Отработку получения гранулята выбранного состава в лабораторных условиях проводили с использованием увлажнения смеси порошков раствором связующего вещества, протиранием полученной массы через сито с размером ячеек 2,0 мм, с последующим высушиванием при температуре 60 °С и протиранием сухого гранулята через сито с размером ячеек 1,0 мм. Для сушки влажного гранулята использовали сушильный шкаф ГП-80. Были приготовлены модельные смеси выбранного состава с различной относительной влажностью и различным фракционным составом гранулята. Изучено влияния остаточной влажности и фракционного состава гранулята на технологические показатели смесей и показатели качества капсул. Результаты влияния остаточной влажности на сыпучесть смесей для наполнения капсул приведены на рис. 1. 2 Рис. 1. Влияние остаточной влажности на сыпучесть смесей Анализ экспериментальных данных показал, что с увеличением остаточной влажности гранулята сыпучесть смесей уменьшается. Особенно выражено уменьшение показателя сыпучести смесей при влажности гранулята более 1,5 %, что может повлиять на показатели качества капсул. Дальнейшие исследования посвящены изучению влияния фракционного состава гранулята на технологические показатели качества смесей и капсул. Были приготовлены модельные грануляты выбранного состава с различным фракционным составом и влажностью не более 1,5 %: - гранулят А: крупной фракции (от 1,0 до 0,7 мм) - 49,47 %, средней фракции (от 0,5 до 0,315 мм) - 38,43 %, мелкой фракции (от 0,2 мм и менее) - 12,1 %; - гранулят В: крупной фракции (от 1,0 до 0,7 мм) - 15,14 %, средней фракции (от 0,5 до 0,315 мм) - 54,80 %, мелкой фракции (от 0,2 мм и менее) - 30,06 %; - гранулят С: крупной фракции (от 1,0 до 0,7 мм) - 14,02 %, средней фракции (от 0,5 до 0,315 мм) - 33,50 %, мелкой фракции (от 0,2 мм и менее) - 52,48 %. Результаты эксперимента по изучению влияния фракционного состава гранулятов на технологические показатели качества смесей и капсул представлены на рис. 2, а, б, и в табл. 2. 3 а 4 б Рис. 2. Влияние фракционного состава гранулятов на сыпучесть (а) и насыпную плотность (б) смесей Таблица 2 Влияние фракционного состава гранулята на угол естественного откоса смесей и однородность дозирования капсул Наименование показателя Результаты (n = 5) Гранулят А Гранулят В Гранулят С Влажность гранулята, % 0,97 ± 0,10 0,89 ± 0,14 0,95 ± 0,05 Угол естественного откоса смеси, град. 29,00 ± 1,50 32,00 ± 1,00 40,00 ± 2,50 Однородность дозирования капсул, % - 2,12 + 3,98 - 2,74 + 1,03 - 14,03 + 11,12 Гранулят С имеет много гранул мелкой фракции и пыли (0,2 мм и менее) - 52,48 %, и полученная из него смесь имеет наименьшую сыпучесть и насыпную плотность, что влияет на однородность дозирования капсул. Поэтому технологичными считаются грануляты А и В. В результате проведенных исследований установлено, что с увеличением количества мелкой фракции и пыли (0,2 мм и менее) - более 30 % - уменьшается сыпучесть и насыпная плотность смеси, увеличивается угол естественного откоса и наблюдается тенденция увеличения показателей неоднородности дозирования, что может повлиять на другие показатели качества капсул. Таким образом, фракционный состав должен иметь преимущественно фракции от 1,0 до 0,315 мм, которые в сумме должны составлять не менее 70 %, а мелкой фракции (0,2 мм и менее) - не более 30 %. Используя массу капсулируемой смеси 0,5 г, а также показатели насыпной плотности смесей с уплотнением 1,022 ± 0,005 и 0,865 ± 0,011 г/см3, приготовленных из гранулятов А и В соответственно, подобран размер твердых желатиновых капсул. Результаты по выбору номера твердых желатиновых капсул для капсулирования выбранной прописи представлены в табл. 3. Таблица 3 Выбор номера твердых желатиновых капсул № капсулы п/п Средняя вместимость капсулы, мл Объем смеси выбранного состава Свободный объем капсулы, % мл % 000 1,37 - - - 00 0,95 - - - 0 0,68 0,578 (из гранулята В) 85,00 15,00 1 0,5 0,489 (из гранулята А) 97,80 2,20 2 0,37 - - - 3 0,3 - - - 4 0,21 - - - 5 0,13 - - - Примечание: «-» - показатель не определялся. Расчеты показали, что для наполнения капсул смесью для капсулирования был подобран определенный размер твердых желатиновых капсул № 0, при этом заполнение возможно смесью, полученной не только из гранулята В, но и А. Процесс заполнения твердых желатиновых капсул № 1 смесью, полученной из гранулята А, тоже возможен, но при этом свободный объем капсулы всего 2,20 %, и любые отклонения во фракционном составе в сторону увеличения мелкой фракции могут привести к несоответствию показателей качества капсул. Таким образом, на основании данных исследований изучено влияние остаточной влажности смеси и фракционного состава гранулята на показатели качества капсул. Установлено, что с увеличением остаточной влажности наблюдается уменьшение сыпучести, следовательно, остаточная влажность смеси для капсулирования должна быть не более 1,5 %. Фракционный состав должен быть с преобладанием крупной и средней фракции, так как при наличии мелкой фракции в грануляте (более 30 %) заметно уменьшается сыпучесть и насыпная плотность смесей и наблюдается тенденция в сторону увеличения показателей неоднородности дозирования. Полученные результаты использовали для апробации технологии капсул в производственных условиях. Стандартизация капсул была проведена на 3 сериях по показателям, регламентируемым ГФ XI, вып. 2 «Капсулы» и ОСТом 91500.05.001-00. Основные положения», что позволило разработать нормы, которые введены в проект фармакопейной статьи предприятия [4, 6]. На нелинейных белых крысах доказана высокая эффективность и малая токсичность комбинированного лекарственного препарата «Кальций ДС - Медисорб» в сравнении с его аналогом [10-12]. Выводы Таким образом, с помощью метода латинского квадрата 3×3 подобран оптимальный состав и разработана технология капсул лекарственного препарата «Кальций ДС - Медисорб». Изучено влияние вспомогательных веществ, остаточной влажности и фракционного состава гранулята на технологические показатели качества смесей и капсул, подобран размер твердых желатиновых капсул № 0, что позволило апробировать технологию в производственных условиях.

About the authors

I N Yuriyeva

Email: irina_in@bk.ru

G P Vdovina

I P Koryukina

References

Supplementary files