ANTIMICROBIAL DRUGS FOR TREATMENT OF ABDOMINAL SURGICAL INFECTIONS

Full Text

К абдоминальным инфекциям относятся заболевания, которые вызываются микроорганизмами, колонизирующими желудочно-кишечный тракт и проникающими в другие, обычно стерильные, области брюшной полости. Общая частота развития инфекционных осложнений после хирургических вмешательств при абдоминальных операциях составляет 6,9% [32]. С клинических позиций выделяют две основные категории интраабдоминальных инфекций: локализованные (неосложненные) и распространенные (осложненные). К первым относятся локализующиеся в брюшной полости и характеризующиеся ограниченным воспалительным процессом: острые деструктивные холециститы и холангиты, абсцессы печени, дивертикулиты, острый деструктивный аппендицит. Заболеваемость наиболее распространенной формой интраабдоминальных инфекций – острым аппендицитом – колеблется среди различных категорий населения в очень широких пределах – от 10 до 150 случаев на 100 000 человек населения [41]. Острый аппендицит, дивертикулит и холецистит являются ведущей причиной развития наиболее тяжелой формы интраабдоминальных инфекций – абдоминального сепсиса [39]. В настоящее время в структуре экстренной хирургической патологии отмечается тенденция к росту количества острых панкреатитов, в том числе деструктивных и осложненных форм. Острый панкреатит является наиболее тяжелой и материально затратной патологией экстренной хирургии. Воспалительный и некротический процессы варьируются от интерстициального панкреатита до развития осложненных форм стерильного и инфицированного панкреонекроза. Инфицированный панкреонекроз согласно классификации острого панкреатита (Атланта, 1992) – одна из форм тяжелого панкреатита, характеризующаяся присоединением инфекции к некробиотическим изменениям в самой поджелудочной железе и окружающих тканях. Инфицированный панкреонекроз является наиболее грозным осложнением данной патологии, летальность при которой достигает 40%. Деструктивные формы панкреатита развиваются у 30% больных с воспалением поджелудочной железы [11]. При этом панкреонекроз при присоединении инфекции является причиной развития серьезных гнойных осложнений, таких как панкреатогенный абсцесс, флегмона забрюшинного пространства и гнойный перитонит. Несмотря на распространенность этого заболевания, в тактике лечения его остается много спорных вопросов: отсутствует единая концепция к показаниям и объему оперативного лечения, нет общепринятых схем консервативной терапии. Инфицированный панкреонекроз является абсолютным показанием к назначению антибактериальной терапии, цель которой – ограничение распространения инфицирования тканей, окружающих гнойный процесс, профилактика реинфицирования брюшной полости после проведения хирургического лечения и формирования экстраабдоминальных очагов инфекции. Несмотря на успехи в создании новых антибиотиков, в настоящее время ни один из существующих консервативных методов лечения не способен блокировать прогрессирующий инфекционный некротический процесс в поджелудочной железе. Перитонит относится к полимикробным инфекциям с неудовлетворительным прогнозом: летальность при перитоните составляет от 3,5% (при проникающих ранениях брюшной полости и раннем оперативном лечении) до 60% при абдоминальном сепсисе с полиорганной недостаточностью [1]. При всех типах перитонита доминирующими этиологическими агентами являются грамотрицательные бактерии (в основном семейства Enterobacteriaceae) и энтерококки, как правило, в сочетании с анаэробными микроорганизмами (Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp.). В большинстве случаев при вторичном перитоните из брюшной полости выделяются несколько видов микроорганизмов [4], причем в 90% случаев идентифицируются аэробно-анаэробные ассоциации [8, 10, 13]. В качестве наиболее частых патогенов при перитоните выделяются Escherichia coli и Bacteroides fragilis, реже – Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp., различные виды рода Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., Peptostreptococcus spp., Eubacterium spp. [4]. Клинически важной особенностью интраабдоминальных инфекций, во многом определяющей неудовлетворительный прогноз, является быстрое развитие генерализованной реакции макроорганизма в ответ на инфекционный процесс, которая обусловлена действием бактериальных эндо- и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления. Таким образом, для установления диагноза и выбора лечения при абдоминальных инфекциях следует учитывать такие моменты, как полиэтиологичность, возможные сложности в клинической оценке результатов микробиологического исследования, необходимость знания конкретных данных по антибиотикорезистентности в локальном стационаре, а также использование рациональной антибактериальной терапии. Наиболее часто возбудителями абдоминальных инфекций и осложнений у хирургических больных являются грамотрицательные бактерии, основное место среди которых занимают представители энтеробактерий (E. сoli, Proteus spp., Klebsiella spp.), псевдомонады, а также неспорообразующие анаэробы, особенно бактероиды. Эти микроорганизмы отличаются высокой и поливалентной резистентностью к антибиотикам, что крайне затрудняет эффективное лечение больных. Огромную проблему в этом отношении представляют грамотрицательные микроорганизмы рода Acinetobacter, которые устойчивы ко многим антибактериальным препаратам. В общей структуре интраабдоминальных инфекций грамположительные микроорганизмы составляют одну треть [8, 14]. Среди аэробных микроорганизмов при внебольничных интраабдоминальных инфекциях преобладают грамположительные кокки – золотистый стафилококк, пиогенный и другие стрептококки [17]. Наиболее широким спектром активности против анаэробов обладают карбапенемы, метронидазол и хлорамфеникол, однако последний препарат не может быть рекомендован для широкого использования при абдоминальных инфекциях вследствие значительной токсичности. В последние годы отмечается отчетливая тенденция роста устойчивости анаэробных микроорганизмов, в основном грамотрицательных, к некоторым антибактериальным препаратам, прежде всего линкозамидам и цефамицинам. При исследовании антибиотикочувствительности кишечных штаммов B. Fragilis и B. Thetaiotaоmicron выявлена их нечувствительность к незащищенным пенициллинам (бензилпенициллину, ампициллину) соответственно в 93 и 99%. Наиболее высокую активность против этих бактерий (оцененную по значениям минимальной подавляющей концентрации) проявляли метронидазол, имипенем, амоксициллин/клавуланат, умеренную – хлорамфеникол, клиндамицин, цефокситин. Устойчивых штаммов к метронидазолу не выявлено, частота резистентных штаммов к амоксициллину/клавуланату, имипенему и хлорамфениколу составила 2%, а для других антибиотиков была намного выше: к цефокситину – 11%, пиперациллину – 13%, клиндамицину – 36%, ампициллину – 93% [53]. В неотложной абдоминальной хирургии основным методом проведения антибиотикотерапии является парентеральный. Пероральные препараты назначают в дополнение к парентеральным. При заболеваниях средней степени тяжести внутримышечное введение с адекватным интервалом создает эффективную концентрацию препаратов в крови. Однако при тяжелом состоянии больных всасывание препаратов при внутримышечном введении значительно нарушается вследствие ухудшения перфузии тканей. В связи с этим наиболее эффективным способом введения антибиотиков является внутривенный. Представленные в литературе данные по эндолимфатическому и внутриартериальному введению антибактериальных препаратов при абдоминальной хирургической инфекции пока нельзя признать достаточными для того, чтобы сделать окончательные выводы в отношении их лечебной эффективности, экономической целесообразности, наличия побочного действия и осложнений [42]. Эффективность методов местного внутрибрюшного введения антибиотиков или орошения ими брюшной полости сомнительна, так как сравнительными клиническими исследованиями убедительно показано отсутствие какого-либо влияния ирригации брюшной полости аминогликозидами, цефалоспоринами или хлорамфениколом на частоту возникновения послеоперационных инфекций. В то же время применение антибиотиков, не создавая достаточного бактерицидного эффекта в брюшной полости, может приводить к проникновению препарата в системный кровоток, что при использовании токсичных антибиотиков (особенно аминогликозидов I поколения) опасно дополнительными повреждениями органов [4]. Антимикробная терапия занимает важное место в комплексном лечении абдоминальных гнойно-воспалительных хирургических заболеваний и осложнений. Своевременная и адекватная антимикробная терапия, играющая вспомогательную роль по отношению к эффективной хирургической санации, способна блокировать распространение инфекционного процесса в брюшной полости, предотвратить развитие вторичных абдоминальных и экстраабдоминальных осложнений, в том числе необратимой полиорганной недостаточности – фатального события системной воспалительной реакции. В большинстве случаев причиной развития осложнений являются продолжающийся гнойный процесс в брюшной полости, снижение иммунологической реактивности макроорганизмов, а также их высокая вирулентность. В меньшей степени тяжелые осложнения связаны с дефектами оперативной техники, поэтому сочетание оперативного лечения и использования антибиотиков в послеоперационный период является общепринятым для повышения эффективности терапии интраабдоминальных вмешательств [32]. Вместе с тем многие авторы отмечают, что применение антибиотиков вызывает развитие множества побочных эффектов, в том числе приводит к возникновению антибиотикорезистентных госпитальных штаммов условно-патогенных микроорганизмов, вызывающих тяжелые внутрибольничные инфекции [8, 14, 40]. В связи с этим гнойно-воспалительные заболевания и послеоперационные осложнения, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, чаще всего носят хронический эндогенный характер и формируют заболевания, которые характеризуются стабильным выделением возбудителя [4]. Учитывая, что у 26,1% больных с острыми деструктивными заболеваниями органов брюшной полости течение патологического процесса сопровождается симптомами эндогенной интоксикации, использование эндохирургических вмешательств в сочетании с адъювантным проведением в послеопереционном периоде сеансов мембранного плазмофореза способствует более быстрой реабилитации пациентов, значительному сокращению срока их пребывания в стационаре, а также снижению числа послеоперационных осложнений на 47,4%, а послеоперационной летальности – в 3 раза [35]. Известен метод струйной санации брюшной полости с использованием микродисперсного антисептического раствора (0,1%-ный раствор гипохлорита натрия). Сущность струйной санации брюшной полости заключается в использовании для обработки париетальной и висцеральной брюшины такой формы антисептического раствора, которая обеспечивает эффективное удаление пленок фибрина и микробных клеток с ее поверхности [10]. Современные антибиотические препараты, применяемые для лечения различных заболеваний бактериальной природы, обладают широким спектром побочных эффектов [45]. Поэтому одним из наиболее важных аспектов совершенствования терапии инфекционно-воспалительных заболеваний человека является выбор не только эффективного, но и щадящего режима терапии даже в случаях бесспорной результативности назначения таких средств, как антибиотики. Одним из альтернативных методов воздействия на патогены, устойчивые к антибиотикам, является применение вирусов бактерий – бактериофагов, атакующих болезнетворные микроорганизмы [21, 51, 52]. Впервые бактериофаги были применены с терапевтическими целями Д'Эррелем около 85 лет назад [15]. Биологически фаготерапия представляет собой отражение постоянно изменяющегося соотношения сил при взаимодействии фаг–хозяин, и лишь в том случае, когда в этом противостоянии механизмов преуспевает бактериофаг, становится возможным эффективное использование его в лечебных целях [46]. Положительными качествами бактериофагов являются их высокая избирательная противомикробная активность и полная безвредность для пациента [49, 57]. Кроме того, известно, что продукты фаголизиса оказывают специфическое и неспецифическое действие на иммунную систему больного, усиливая противоинфекционный иммунитет [43, 50]. Бактериофаги широко используются в хирургии при лечении абсцессов, гидраденитов, фурункулеза [33]. Положительные результаты их применения показаны при терапии перитонитов, проникающих ранений грудной клетки, маститов, флегмон, тендавагинитов, паранефритов [34]. Фаги успешно используются при лечении остеомиелитов [18], в челюстно-лицевой хирургии и стоматологии [16, 29], у больных с сепсисом, анаэробной инфекцией [56]. Положительный эффект фаготерапии наблюдался также при лечении заболеваний легких и плевры [24]. Важно отметить, что полученные результаты показали отсутствие побочных эффектов фаготерапии – метода лечения более щадящего по сравнению с антибиотиками [1]. Пути введения бактериофагов в зависимости от локализации воспалительного процесса различны: перорально, внутримышечно, в виде клизм, местно (в очаг поражения). В клинических экспериментах было показано, что при пероральном поступлении фаг быстро достигает поражённого органа и выводится из организма через мочевыделительную систему. Обнаружение фагов не только в крови, но и в бронхо-легочном содержимом, ликворе, экссудате ожоговых ран, моче свидетельствует о том, что пероральный прием препаратов бактериофагов обеспечивает взаимодействие фагов с возбудителем в очаге инфекции, недоступном по его локализации для прямого контакта с препаратом [25]. Энтеральное применение моно- и поливалентных бактериофагов показано больным с дисбактериозами, а также в послеопрерационном периоде у больных с тяжелыми гнойно-септическими осложнениями [9, 31]. При сепсисе и септикопиемии используют внутривенный и внутриартериальный пути введения бактериофагов [22]. Важно отметить, что при парентеральном введении бактериофагов доза вводимого препарата не должна превышать вызывающую развитие массивной токсемии за счет лизиса бактерий с выбросом значительного количества экзо- и эндотоксинов [33, 38]. В настоящее время при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей и особенно нагноении ран после абдоминальных операций применяются поливалентные препараты бактериофагов, одним из которых является «Секстафаг», содержащий комбинацию различных фагов – стафилококкового, стрептококкового, протейного, клебсиеллезного, коли, псевдомонадного и энтеробактеров [27, 28]. Использование поливалентных препаратов бактериофагов позволяет проводить лечение до выяснения результатов бактериологического исследования [9, 55]. Действие таких препаратов способствует более быстрой регрессии воспалительной реакции и снижению эндогенной интоксикации, повышению фагоцитарной активности нейтрофилов, стабилизации функций лейко- и эритропоэза, сокращению сроков очищения раны [23, 54]. Высокая клиническая эффективность лечения больных с бактериальной инфекцией (80–95%), особенно вызванной антибиотикорезистентными штаммами микроорганизмов, позволила рекомендовать поливалентный препарат «Секстафаг» для лечения острых и деструктивных панкреатитов. Использование бактериофага во время операции и включение его в состав комплексного послеоперационного лечения больных панкреонекрозом позволило быстрее купировать явления эндотоксикоза с восстановлением основных параметров гомеостаза и функций органов и систем. Комплекс предложенных авторами мероприятий значительно уменьшил количество послеоперационных осложнений и летальных исходов [30]. Учитывая, что в многопрофильном хирургическом стационаре количество пациентов с острым панкреатитом составляет, как правило, около 12% от всех экстренно госпитализированных с патологией органов брюшной полости, доказана практическая целесообразность включения поливалентного бактериофага в состав комплексной терапии асептического панкреонекроза. Двукратное введение препарата в сутки в начальный отдел тонкой кишки через зонд, установленный эндоскопически или во время операции, а также путем инфильтрации зон некроза, лаважа сальной сумки и забрюшинных пространств с применением энтеральной нутритивной поддержки способствует улучшению результатов лечения, снижению послеоперационных осложнений с 78,6 до 47,7% и летальности с 39,2 до 16,3% [13]. Несмотря на то что многие аспекты фаготерапии к настоящему времени достаточно хорошо изучены, вопрос о поиске новых эффективных природных и безопасных антибактериальных препаратов не теряет своей актуальности. В этой связи внимание исследователей в настоящее время привлекают низкомолекулярные катионные пептиды, среди которых число обладающих антибактериальной активностью к настоящему времени превысило пять сотен за счет быстрого расширения скрининга продукции пептидов практически во всех биологических объектах: от человеческого организма [3, 44] до различных тканей многоклеточных организмов [2, 36, 48] и микроорганизмов [47]. Антимикробная активность крови, лейкоцитов и лимфоидной ткани человека была обнаружена в 50-х гг. ХIХ в., а в 1920–1950-х гг. множество антимикробных веществ было выделено из различных тканей человека. В начале 80-х гг. прошлого столетия в отечественной литературе появились сообщения о наличии у препаратов лейкоцитарного интерферона (ИФН) природного происхождения антибактериальных свойств в отношении патогенных микроорганизмов [26, 36]. Позже было показано, что достаточно высокая антистафилококковая активность этих препаратов не была связана с ИФН непосредственно [47], поскольку она не нейтрализовалась антиинтерфероновым иммуноглобулином и не возрастала, а, напротив, полностью утрачивалась в процессе очистки препаратов ИФН и повышения его удельной противовирусной активности [20]. Результаты проведенных экспериментов продемонстрировали, что в отношении грамотрицательной флоры был обнаружен бактериостатический эффект только при применении больших доз препарата ИФН [19]. Однако изучение влияния даже очищенных иммуносорбцией и подвергнутых кипячению препаратов ИФН обнаружило их ингибирующее действие на рост бактерий S. epidermidis 33, которое сопровождалось значительным снижением энергетического потенциала плазматических мембран бактериальных клеток и приводило к выраженным нарушениям ультраструктуры бактерий [47]. В 2000 г. О. В. Бухариным и В. А. Гриценко был описан катионный термостабильный белок «Интерцид» молекулярной массой 11,0–11,5 кДа, выделенный из лейкоцитов человека, который обладал широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [5, 12]. Однако к настоящему времени в отечественной литературе отсутствуют сведения о разработке на основе выделенной субстанции антибактериального препарата и дальнейших исследованиях биологической активности этого белкового комплекса. В начале XXI в. в Пермском НПО «Биомед» был получен антибактериальный низкомолекулярный комплекс пептидов, ассоциированный с процессом интерфероногенеза. В составе аминокислотного спектра гидролизатов пептидного комплекса обнаружено 16 аминокислот, в том числе изолейцин, лейцин, валин, определяющие его гидрофобную природу, а также лизин и аргинин, обусловливающие антибактериальные свойства. Показано, что препараты этого комплекса подавляют in vitro рост тест-культур Staphylococcus aureus (АТСС 6538-Р), Streptococcus faecalis (эталон ГИСК 389), Escherichia coli (АТСС 25922), Рseudomonas aeruginosa (АТСС 9027), Bacillus cereus (АТСС 8035), Klebsiella pneumoniae, Protes mirabilis, проявляя максимальную антибактериальную активность в отношении Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae [6, 7]. Отсутствие тенденции к снижению гнойно-воспалительных абдоминальных инфекций способствует значительному увеличению продолжительности их лечения и, как следствие, его трудоёмкости и значительному возрастанию экономических затрат. Согласно современным представлениям о природе и качестве лекарств, наиболее предпочтительными средствами лечения являются препараты, включающие естественные защитные компоненты организма, и расширение алгоритма их использования можно рассматривать как альтернативу антибиотикотерапии. Такие соединения, как низкомолекулярные катионные пептиды и белки лейкоцитарных клеток, обладающие антибактериальной активностью, в будущем, по-видимому, будут способны заменить традиционные антибиотики в качестве природных защитных факторов при лечении инфекционных заболеваний.

About the authors

M F Zarivchatsky

A G Volkov

Email: Lekc6697243@mail.ru

V P Korobov

References

Supplementary files