PREVALENCE AND HYGIENIC CHARACTERISTIC OF HEPATITIS C VIRUSES ON THE TERRITORY OF VORONEZH REGION

Full Text

Введение Сегодня в мире насчитывается не менее 170 млн человек с хроническим вирусным гепатитом С [14], что составляет 2-3 % населения земного шара [17]. Считается, что в Российской Федерации проживает не менее 4-5 млн человек, инфицированных HCV-инфекций [8]. Приведенные цифры приблизительны, поскольку в настоящее время в России нет точных статистических инструментов, позволяющих корректно оценить заболеваемость и смертность от данного заболевания. По данным ВОЗ, гепатит С в настоящее время выходит на первое место среди причин смертности, опережая такие социально значимые заболевания, как ВИЧ и туберкулез [6]. Риск развития цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), печеночной недостаточности при хроническом гепатите С (ХГС) составляет от 15 до 56 % за 20-30 лет течения инфекционного процесса. Именно эти состояния являются причиной летальных случаев примерно у 700 000 человек ежегодно. Вирус гепатита С (ВГС) - РНК-содер-жащий вирус, относящийся к семейству флавивирусов (Flaviviridae). Генетическая гетерогенность ВГС позволяет классифицировать его изоляты как минимум на 6 генотипов, самые распространенные из них - это генотипы 1 (субтипы 1а и 1b), 2 и 3. Изучение различий в географической встречаемости генетических вариантов ВГС позволяет выдвигать и оценивать гипотезы об истории эволюции этого вируса, его распространении, а также определять эффективность стандартной противовирусной терапии ВГС [7, 3]. Как в отечественной, так и в зарубежной литературе существует большое количество публикаций по генотипированию HCV. Выделяют по меньшей мере 6 генотипов HCV и 90 субтипов. Наибольшее распространение имеют субтипы 1a, 1b, 2a, 2b и 3а. Они доминируют в Европе, Северной Америке, Азии. В частности, в странах центральной Европы субтип 1b - 27-92 %. В странах Восточной Европы частота выявления субтипа 1b составляет 53-88 %. Субтип 1a в этих странах обнаруживается не более чем в 20-35 %. При анализе данных субтипов в странах Северной Америки установлено, что в Канаде и США превалирует субтип 1а (34-47 %), который получил даже обозначение «американский генотип». Частота выявления субтипа 1b в Канаде и США в среднем составляет 20 и 27 % соответственно. В Центральной и Восточной Азии наиболее часто выявляют субтип 1b. Субтипы 2a и 2b имеют более ограниченное распространение в мире, чем субтипы 1а и 1b. Наиболее часто генотип 2 представлен в странах Азии (Южная Корея - 45,3 %, Тайвань - 39,5 %, Шри-Ланка - 37,5 %, Индонезия - 20,2 %). Генотип 3 наиболее распространен в Пакистане (до 79 %). В отдельно взятых европейских странах показатель распространенности генотипа 3 достигает 20-46 % (Финляндия - 46,0 %, Дания - 43,0 %, Белоруссия - 38,5 % Россия - 35,1 %, Германия - 27,4 %, Франция - 19,7 %). В районах Северной и Центральной Африки наибольшее распространение имеет генотип 4. Генотип 5 часто выявляется среди жителей Юго-Восточной Африки - в 10-35 % случаев. Генотип 6 идентифицирован в странах Юго-Восточной Азии, в отдельных регионах его показатель превысил 95 % [12, 15]. На территории Российской Федерации доминирует субтип 1b. В Сибирском регионе доля субтипа 1b - 56,4 %, в Пермском крае - 43,0 %, в Алтайском крае - 56,9 %, на Дальнем Востоке - 80,0-83,0 %, а в Центрально-Черноземном и Волго-Вятском регионах России - 50,0-56,0 %. Субтип 1a наиболее часто обнаруживали в Центральном, Северо-Запад-ном, Волго-Вятском регионах - 11,2-21,9 %, в то время как на территории Восточной Сибири, Центрально-Черноземного района и Урала его удается выявить крайне редко (до 5 %). Субтипы 2а и 2b среди лиц с наличием HCV в России также относят к редко выявляемым (2а и 2b - 4,7-0,5 %). В последнее время доля субтипа 3а в циркуляции HCV в некоторых регионах Российской Федерации существенно возросла и иногда достигает 40 % (многолетние данные НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского по г. Москве и Московской обл.) [4, 11, 13, 16, ]. В отдельно взятых регионах структура генотипов ВГС с одинаковым превалированием в общей популяции населения 1b и 3а отражает общую картину генотипического разнообразия вируса, характерную для Центрального, Приволжского и Южного федеральных округов России. Так, на территории Иркутской области при исследовании сыворотки крови 1202 пациентов обнаружено, что генотип 1b (47,6 %) и 3а (42,5 %) преобладают в общей выборке. Генотип 2 выявлен в 7,1 % (86/1202) случаев, 1а - в 2,2 % (27/1202) и в 0,4 % - обнаружены смешанные генотипы HCV - 1a и 1b, 1b и 3а, 2 и 3а [1]. В Нижегородской области частота обнаружения субтипов 1b (42,9 ± 2,7 %) и 3а (40,1 ± 2,7 %) также выше по отношению к остальным субтипам: 1а - 2,8 ± 0,8 %; 2 - 5,3 ± 1,2 % [2]. Цель работы - проанализировать заболеваемость острой и хронической формами гепатита С и охарактеризовать структуру генотипов ВГС в Воронежской области для дальнейшего совершенствования эпидемиологического надзора за инфекцией и оценки возможностей противовирусной терапии. Материалы и методы исследования Для оценки эпидемической ситуации изучены данные официальной статистики по заболеваемости гепатитом С населения Воронежского региона за 1999-2016 гг. Проведен обзор литературы по данной теме. Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью данных областного регистра пациентов, страдающих ХГС (в Воронежской области ведется с 2007 г.) и федерального регистра, работа с которым начата с 2016 г. Применены описательно-оценочные методы исследования с расчетом статистических показателей в таблицах Excel. Материалом для исследования послужили образцы сывороток крови 5504 взрослых диспансерных пациентов, полученные за период 2013-2017 гг. Исследования проведены в лаборатории ПЦР-диагностики БУЗ ВО «Воронежский областной клинический центр профилактики и борьбы со СПИД». Определение генотипов вирусного гепатита С проводилось с использованием тест-системы «АмплиСенс HCV-1/2/3» ЦНИИ эпидемиологии Минздрава России. Использование этой тест-системы с детекцией продуктов в режиме реального времени позволило упростить процедуру выполнения ПЦР-анализа, а также увеличить чувствительность выявления РНК HCV до 100 МЕ/мл. Биологическим материалом для исследования являлась плазма крови в объеме 200 мкл. РНК выделялась на автоматической станции пробоподготовки «Xiril» набором «МагноСорб». Амплификацию проводили в термоциклере CFX- 96 компании BIO-RAD. Результаты и их обсуждение Заболеваемость острым гепатитом С (ОГС) в Воронежской области с 2001 по 2007 г. снизилась до 2,5 на 100 000 населения, а за период 2007-2012 гг. осталась на стабильном уровне - 1,1-2,5 на 100 000 населения. В 2013-2016 гг. ежегодный рост заболеваемости составил от 31 до 33 %, превысив среднероссийский показатель в 2 раза (1,24 на 100 000 населения) (рис. 1). Подпись: На 100 000 населения Рис. 1. Динамика заболеваемости острым и хроническим гепатитом С в Воронежской области и Российской Федерации за 2000-2016 гг. Наряду со снижением заболеваемости острой формой вирусного гепатита С отмечаются стабильно высокие уровни заболеваемости впервые выявленной хронической формой ВГС. Заболеваемость ХГС в Воронежской области (18,7) в 2016 г. ниже средней по РФ (36,2) в 1,9 раза. В настоящее время в Воронежской области ежегодно на наличие маркеров ВГС обследуется более 300 тыс. человек. За период 1999-2016 гг. количество обследуемых выросло в два раза (с 149 335 чел. в 1999 г. до 321 326 - в 2016 г.). При этом положительные результаты выявляются в 4,44-7,71 % случаев (рис. 2). В двух временных интервалах - 2001-2008 гг. и 2009-2016 гг. - прослеживается статистически значимое снижение уровней выявления anti-HCV с 6,32 ± 0,33 до 5,16 ± 0,12 % (t = 3,30; р < 0,05). Год Доля положительных результатов, % Рис. 2. Выявление положительных результатов при скрининге вирусного гепатита С (%) Соотношение острых и хронических форм инфекции характеризуется тем, что в первый год регистрации ОГС выявлялся гораздо чаще, чем ХГС (1:0,6). В последующие два года произошло выравнивание показателей, а с 2003 г. и по настоящее время хронические формы ВГС существенно преобладают над острыми (табл. 1). Из-за высокого распространения заболеваемости парентеральными гепатитами на территории Российской Федерации Постановлением главного государственного санитарного врача Российской Федерации № 9 от 11.03.2013 г. «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации» решено создать единый федеральный регистр больных хроническими вирусными гепатитами. Воронежская область была включена в этот пилотный проект одной из первых [7]. БУЗ ВО «Воронежский областной клинический центр профилактики и борьбы со СПИД» начал свою работу по обследованию и лечению пациентов с хроническими вирусными гепатитами с мая 2013 г. (ранее данный раздел работы осуществлялся в БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая инфекционная больница»). За период 2013-2016 гг. взято на диспансерный учет 5504 пациента с хроническим вирусным гепатитом С, которым проведено генотипирование. С внедрением федерального регистра учета парентеральных гепатитов в области проведен анализ генотипов ВГС для оценки быстрого и раннего вирусологического ответа на 4-й и 12-й неделях лечения. Для пациентов с генотипом 3 и 2 длительность лечения может быть укорочена до 24 недель, а для генотипа 1 наиболее целесообразно продление стандартного курса лечения до 48-72 недель. Таблица 1 Соотношение острых и хронических форм гепатита С за 1999-2016 гг. (абс. число) Год ОГС ХГС Соотношение 1999 338 202 1:0,6 2000 339 395 1:1,2 2001 423 480 1:1,1 2002 166 481 1:2,9 2003 118 536 1:4,5 2004 108 357 1:3,3 2005 65 386 1:5,9 2006 72 452 1:6,3 2007 58 401 1:6,9 2008 57 363 1:6,4 2009 35 392 1:11,2 2010 26 415 1:16,0 2011 46 351 1:7,6 2012 34 270 1:7,9 2013 54 264 1:9 2014 71 206 1:2,9 2015 95 352 1:3,7 2016 59 435 1:7,4 Примечание: ОГС - острый гепатит С; ХГС - хронический гепатит С. Установлено, что частота обнаружения генотипа 1b - 46,7 % (2564 чел.) и генотипа 3 - 45,0 % (2478) - превалирует над остальными. Генотип 2 встречается у 7,7 % (422 чел.), генотип 1а - у 0,5 % (29). Генотип 4 обнаружен всего у одного пациента (0,02 % от общего количества обследованных). Учет микст-гепатитов (В+С) ведется по вирусу, находящемуся в фазе репликации. Аналогичные сведения получены при анализе результатов генотипирования ВГС у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и ХВГС и моноинфекцией ХВГС в лаборатории ПЦР-диагностики за один календарный год (n = 1152). Значимых различий у больных ВГС с ВИЧ-инфекцией и без нее не получено (табл. 2). Таблица 2 Распределение генотипов ВГС по группам пациентов Контингент Всего человек Тип 1 Тип 2 Тип 3 абс. % абс. % абс. % Всего 1152 529 45,9 96 8,3 527 45,8 ВИЧ+ВГС 137 66 48,2 11 8,0 60 43,8 ВГС 1015 463 45,6 85 8,3 467 46,1 Примечание: ВИЧ+ВГС - вирус иммунодефицита человека +вирусный гепатит С, ВГС - вирусный гепатит С. Анализ общих результатов показывает практически одинаковое соотношение генотипов 1 и 3, что является хорошим прогностическим признаком для успешности лечения около 50 % всех пациентов с ВГС. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что эффективная противовирусная терапия, направленная на эрадикацию вируса гепатита С, снижает риск прогрессирования заболевания, а значит ведет к снижению летальности в исходе ХГС. Противовирусная терапия (ПВТ) прошла несколько этапов эволюции, включая монотерапию интерферонами, «двойные» и «тройные» схемы с использованием пегилированных интерферонов, рибавирина и ингибиторов протеазы. Единой целью совершенствования терапевтических схем было достижение стойкого вирусологического ответа. В 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован отечественный препарат пегинтерферон-альфа - цепэгинтерферон a2b («Альгерон») [5], который успешно стал использоваться в практике лечения ХГС в Воронежской области. Сравнительная характеристика эффективности применения «Альгерона» и «Пегинтрона» в комплексной терапии больных ХГС, находящихся на лечении в областной клинической инфекционной больнице и в областном центре профилактики и борьбы со СПИД г. Воронежа, в комплексной терапии больных ХГС, с учетом преобладающих генотипов показала, что применение «Альгерона» в комбинации с рибавирином в рамках терапии ХГС не уступает по эффективности и безопасности комбинированной терапии «Пегинтроном» и рибавирином. Генотип 1b обнаружен у 48 % пациентов, получавших «Альгерон» и рибавирин, генотипы 2 и 3 - у 52 %. Учитывая, что на сегодняшний день «Альгерон» является наиболее доступным препаратом из представленных на рынке пегилированных интерферонов, применение его в составе двойной схемы противовирусной терапии позволяет обеспечить большое число пациентов эффективным и безопасным лечением [10]. Важно отметить, что в Воронежской области в настоящее время пациенты имеют возможность получать «двойную» и «тройную» ПВТ, основанную на пегилированных интерферонах, за счет федеральной или региональной льготы, что, безусловно, в сложившейся экономической ситуации позиционируется как безальтернативное лечение в текущий момент времени (безинтерфероновые схемы терапии имеют высокую стоимость и, как следствие, малую доступность). За период с 2012 по 2016 г. ПВТ за счет областного и федерального бюджетов получили 712 человек (по ДЛО - 253 пациента, по программам за счет областного финансирования - 459). Выбор схемы ПВТ для каждого больного проводится индивидуально с учетом положительных и отрицательных прогностических признаков ответа на лечение. Выводы 1. В динамике заболеваемости ОГС до 2012 г. отмечено ежегодное снижение показателей, однако в 2013-2016 гг. выявлен рост заболеваемости, превышающий среднероссийский показатель в два раза. Заболеваемость хронической формой гепатита С на территории Воронежской области за последние 5 лет ниже, чем в целом по стране, в два раза и более. 2. На территории Воронежской области выявлено значительное разнообразие циркулирующих генотипов вируса гепатита С: 1а, 1b, 2, 3, 4. В популяции больных превалируют генотипы 1b (46,7 %) и 3 (45,0 %). В целом сложившаяся ситуация отражает пейзаж инфекции на европейской части России. 3. Диспансеризация пациентов с ХГС и включение их в областной сегмент федерального регистра позволяют проводить своевременный отбор нуждающихся в терапии с учетом циркулирующих в области генотипов, подбирать доступные схемы лечения с оценкой быстрого и раннего вирусологического ответа.

About the authors

Yu V Chemodurova

Email: sadako281089@yandex.ru

N P Mamchik

T N Sitnik

T A Mukha

N A Bezdvernaya

References

Supplementary files