Full Text

Научный обзор

УДК 612.821

Особенности метаболической гибели клеток: ферроптоза, купроптoза, дисульфидптоза, лизоцинктоза, алкалиптоза при раке. Фармакологический базис лекарственной терапии

Ващенкo В.И., Сороколетова Е.Ф., Шабанов П.Д.

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия

 

Аннотация

Устойчивость опухолевых клеток к гибели в сравнении со здоровой тканью представляет собой отличительный признак раковых клеток (эффект Варбурга).  Недавние исследования идентифицировали метаболический некроз клеток как уникальные формы отрегулированного некроза клеток, следующего из дисбалланса в клеточном метаболизме. Некроз клеток важен для развития и гомеостаза почти всех многоклеточных организмов. Кроме того, дисрегуляция некроза приводит к разнообразным болезненным состояниям. Исторически, апоптоз, как полагали, был запрограммированным путем разрушения клеток главного предмета специализации, тогда как некроз, по определению, являлся нерегулируемой формой гибели клеток. Однако исследования, выполненные в последние десятилетия, раскрыли несколько важных форм регулируемой гибели клеток, которые являются частью механизма дегенеративных заболеваний, воспалительных заболеваний и рака. Растущее понимание этих регулируемых, неапоптозных путей гибели клеток открывают новые перспективы для терапевтических стратегий. Здесь, мы описываем регулирующими путями гибели клеток: некроптозом, феррроптозом, купроптозом, аутофагией, лизоцинктозом и дисульфидптoзом. В статье обсуждаются механизмы метаболической гибели клеток и исследует их потенциал в терапии рака. Подчеркивается сложность метаболических путей гибели клеток и предлагаются новаторские идеи проникновения в суть терапевтических перспектив для лечения рака.

В статье обсуждаются ингибиторы малых молекул регулирующих путей и перспектив будущего изобретения лекарства против рака. Вместе взятые сложные механизмы, управляющие этими проводящими путями, предлагают стратегии по разработке терапии, которые включают разные формы неапоптозной гибели клеток.

Ключевые слова: регулируемая клеточная гибель, ферроптоз, купроптоз, дисульфидптоз, лизоцинктоз, алкалиптоз

 

Features of metabolic cell death: ferroptosis, cuproptosis, disulfideptosis, lysozinctosis, alkaliptosis in cancer. Pharmacological basis of drug therapy

Vladimir I. Vaschenko, Elena F. Sorokoletova, Petr D. Shabanov

S.M.Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia

 

Abstract

Fastness of tumoral cells to  destruction in comparison with a healthy tissue represents a distinctive sign of cancer cells (effect of Varburg). Recent studies have identified metabolic cell death as unique forms of regulated cell death resulting from an imbalance in the cellular metabolism. Cell death is critical for the development and homeostasis of almost all multicellular organisms. Moreover, its dysregulation leads to diverse disease states. Historically, apoptosis was thought to be the major regulated cell death pathway, whereas necrosis was considered to be an unregulated form of cell death. However, research in recent decades has uncovered several forms of regulated necrosis that are implicated in degenerative diseases, inflammatory conditions and cancer. The growing insight into these regulated, non-apoptotic cell death pathways has opened new avenues for therapeutic targeting. Here, we describe the regulatory pathways of necroptosis, pyroptosis, parthanatos, ferroptosis, cuproptosis, lysozincrosis and disulfidptosis. This review discusses the mechanisms of metabolic cell death and explores their potential in cancer therapy.  review underscores the complexity of the metabolic cell death pathways and offers insights into innovative therapeutic avenues for cancer treatment.

In the article, we discuss small-molecule inhibitors of the pathways and prospects for future drug discovery. Together, the complex mechanisms governing these pathways offer strategies to develop therapeutics that control non-apoptotic cell death.

Keywords: Ferroptosis, Cuproptosis, Disulfidptosis, Lisolzinсrosis, Alcaliptosis, Regulated cell death

 

Введение

Многочисленными исследованиями установлено, что гибель клеток играет решающую роль в поддержании гомеостаза в многоклеточных организмах. Однако этот хрупкий баланс может быть нарушен при различных заболеваниях, включая раковые [1]. В настоящее время научное сообщество подразделяет гибель клеток на два типа: нерегулируемую (случайную) клеточную гибель и регулируемую клеточную гибель. Нерегулируемая гибель клеток происходит пассивно в результате воздействия внешних факторов, таких как физическое или химическое повреждение, и без четкого участия внутренних сигнальных и исполнительных механизмов. Напротив, регулируемая гибель клеток представляет собой строго контролируемый и упорядоченный процесс, управляемый рядом внутриклеточных механизмов передачи сигналов и их исполнения [2, 3, 4].

Проведенные в последние десятилетия исследования выявили несколько уникальных форм регулируемой клеточной гибели, которые возникают в результате перегрузки или истощения определенных метаболитов (например, глюкозы и аминокислот) или микроэлементов (например, железа, меди, цинка) и, как следствие этих процессов, возникновение дисбаланса клеточного метаболизма. Эту форму клеточной гибели - метаболическую гибель клеток - часто называют «клеточным саботажем» [5]. Напротив, термином «клеточный суицид» обозначают другую категорию программируемой (регулируемой) клеточной гибели, непосредственно запускаемой сигнальными каскадами и белками-исполнителями смерти клеток, необходимой для устранения нежелательных (трансформированных, дефектных, старых) клеток в тканях многоклеточных организмах [5]. Апоптоз и ферроптоз являются яркими примерами клеточного суицида и клеточного саботажа. Отличительный признак различий между этими двумя категориями регулируемой клеточной гибели может быть обусловлен их ролью в развитии: программы клеточного самоубийства имеют чëткие функции развития, такие как формирование апоптозных телец во время развития посредством апоптоза. Однако, играют ли программы клеточного саботажа положительную роль в развитии, остается пока неясным и подлежит дальнейшему обсуждению [5].

Несмотря на отсутствие чëтких различий по функциям, более глубокое понимание сложных механизмов, лежащих в основе метаболической гибели клеток, обладает значительным потенциалом для освещения событий в процессе прогрессирования заболевания и формирования пути для инновационных терапевтических подходов в лечении различных заболеваний, особенно раковых. Еще Варбургом установлено, что раковые клетки часто подвергаются метаболическому перепрограммированию, выявляя различные метаболические уязвимости, на которые можно воздействовать терапевтически, индуцируя специфическую метаболическую гибель клеток [6]. Этот подход предлагает новые стратегии борьбы с устойчивостью к традиционным методам лечения, в первую очередь направленных для индуцирования апоптоза в раковых клетках [7].

В настоящее время для лечения онкозаболеваний применяется целый комплекс препаратов активирующих или ингибирующих апоптоз в раковых клетках [8]. С этой точки зрения мы обсуждаем сложный механизм метаболической гибели клеток и рассматриваем прежде всего недавно открытые формы РКГ, включая ферроптоз, купроптоз, дисульфидптоз, лизоцинкптоз и алкалиптоз. Основное внимание сосредоточено на ферроптозе и дисульфидптозе, учитывая обширное количество литературы, касающейся этих видов гибели клеток. Мы также исследуем потенциал воздействия на эти специфические механизмы гибели клеток в терапии раковых опухолей. Обсуждение программ клеточного суицида и других традиционных путей клеточной гибели, таких как апоптоз, некроптоз, пироптоз и аутофагическая клеточная гибель, приведено в ряде обзорных работ ведущих научных школ [2-4;8-11]. 

Таблица 1

Виды регулируемой гибели клеток и их общие характеристики

Нарушение свойств клетки	Апоптоз	Аутофагия	Ферроптоз	Дисульфидптоз	Купроптоз	Некроптоз
	РКГ	РКГ	РКГ	РКГ	РКГ	РКГ
Биохими-ческие изменения	Фрагмента-ция межнуклео-сомной ДНК	Формирование комплекса ULK1, скорость оборота ATG8, LC3, p62	Накопление железа, чрезмерное повышение уровня ПОЛ	Уменьшение НAДФH при лимите глюкозы, высокий уровень цистина и высокий уровень SLC7A11	Липоилирова-ние белков цикла Кребса, дисбаланс АТФ	Фосфорили-рование RIPК1, RIPК3, MLKL; образование некросомы
Морфология клеток	Клетки сжимаются	Образует вакуоли	Набухание клеток	Деструкция ламеллоподий	Трансформа-ция клеток «купроплазия»	Набухание и деформация клеток
Клеточная мембрана	Структура клеточной мембраны завершена	Структура клеточной мембраны завершена	Разрыв плазмати- ческой  мембраны	Структура клеточной мембраны нарушена	Структура клеточной мембраны нарушена	Разрыв клеточной мембраны,
Клеточные органеллы	Органеллы являются целостными	Клетки поглощаются аутофагосо-мами, растворяются лизосомой	Сморщен-ные и меньшего объема митохонд-рии	Ненормальное образование дисульфидов, нарушение белков актинового цитоскелета	Деформация и деструкция крист митохондрий	Деформация или отек органелл
ДНК	Деградирует до фрагментов 180-200 бп и их целых чисел	Случайная деградация	Нарушение структуры ДНК	Нарушение транскрибиро-вания генов	Нарушение метилирова-ние ДНК, модификация гистонов, модификация m6A	Случайная деградация
Воспалитель-ный процесс	нет	да	нет/слабый	нет	нет	да

 

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИзма РАЗНЫХ ФОРМ гибели клеток

Ферроптоз

Термин “ферроптоз” был введен в обиход в 2012 году Брэнтом Р. Стоквелом для описания особой формы железозависимой гибели клеток, вызванной аномальным накоплением ионов железа и повышением уровня ПОЛ на клеточных мембранах [12]. Ферроптоз отличается от других типов регулируемой клеточной гибели как морфологически, так и биохимически (табл.1) [12, 13]. Например, ферроптозные клетки не проявляют типичных признаков апоптоза, таких как конденсация хроматина или межнуклеосомная регулярная фрагментация ДНК [4], но вместо этого демонстрируют сморщенные митохондрии с уменьшенными митохондриальными кристами (точные механизмы, приводящие к морфологическим изменениям митохондрий во время ферроптоза, пока не установлены) [12]. Другой определяющей особенностью ферроптоза является его блокада хелаторами железа или липофильными антиоксидантами, но не ингибиторами других распространенных регулируемых форм гибели клеток [12].

С биохимической точки зрения ферроптоз означает состояние клетки, при котором метаболическая активность, способствующая ПОЛ, существенно превышает буферную ëмкость клеточных защитных систем, предназначенных для противодействия этому процессу [14, 15]. Подробности функционирования биохимических систем, обеспечивающих ферроптоз подробно изложены в нашей предыдущей статье [15].

Феномен ферроптоза в терапии рака

Ферроптоз, как форма РКГ напоминает апоптоз, и поэтому является одним из ключевых механизмов подавления опухоли, вовлекая ряд опухолевых супрессоров и онкогенных белков, которые активируют или подавляют ферроптоз. Типичным примером является р53, опухолевый супрессор, ген которого часто имеет мутации, и как известно, его активация препятствует росту опухоли, по крайней мере частично, при помощи активации ферроптоза [16]. Процесс активации ферроптоза достигается за счет модуляции транскрипции различных белков, регулирующих ферроптоз, таких как SLC7A11, кальций-независимая фосфолипаза A2β (iPLA2β) и VKORC1L1 [17-20]. Следует отметить, что в дополнительные исследования выявили функцию р53, подавляющую ферроптоз, при определенных условиях [19, 20], что предполагает контекстно-зависимую роль р53 в регуляции ферроптоза [16]. Другие опухолевые супрессоры, такие как BAP1, фумараза и ECH-ассоциированный белок KEAP1, аналогичным образом способствуют ферроптозу в раковых клетках  [21-24]. И наоборот, мутант p53 R175H, обладающий онкогенными свойствами усиления функции, подавляет ферроптоз путем отмены опосредованного BTB и CNC гомологией BACH1 подавления экспрессии SLC7A11, вызывает усиленный рост опухоли  [25]. Кроме того, было показано, что онкогенная активация пути сигналов (PI3K)-mTORC1 способствует устойчивости к ферроптозу в раковых клетках  [26].

Хотя потеря опухолевых супрессоров или активация онкогенов часто приводят к резистентности к ферроптозу при раке, определëнные генетические или метаболические изменения могут повышать чувствительность раковых клеток к ферроптозу  [27]. Например, в пути Е-кадгерин-нейрофибромин 2 (NF2-Hippo) дефицит опухолевых супрессоров, таких как NF2, делает раковые клетки или опухоли восприимчивыми к ферроптозу  [28, 29]. Эта уязвимость может предложить многообещающий терапевтический путь, с помощью которого препараты, индуцирующие ферроптоз, могут быть стратегически использованы для нацеливания на опухоли с мутациями в этом пути, а доклинические исследования опухолей мезотелия с мутацией в гене NF2, подтверждают это предположение  [28]. Другой наглядный пример взят из исследований нейробластом, в которых амплификация гена MYCN играет решающую роль в прогрессировании заболевания. Недавние исследования показали, что раковые клетки с высоким содержанием MYCN проявляют повышенную чувствительность к ферроптозу по сравнению с их аналогами с низким содержанием MYCN, что прокладывает путь к разработке целенаправленной индуцирующей ферроптоз терапии для эффективного лечения нейробластом с высоким содержанием MYCN [30]. Наконец, некоторые устойчивые к терапии раковые клетки, примером которых являются устойчивые к терапии клетки мезенхимального типа и устойчивые к лекарствам персистирующие клетки, часто подвергаются отчетливым метаболическим адаптациям. Например, повышенные уровни ПНЖК липидов, которые часто связаны с переходом из эпителия в мезенхиму, становятся определяющей чертой в этих клетках [31, 32]. Такие измененные метаболические состояния создают зависимость их выживания от GPX4-опосредованной защиты от ферроптоза. В результате эти клетки становятся особенно восприимчивыми к ферроптозу, вызванному ингибированием GPX4, представляя потенциальную уязвимость, которую можно использовать для терапевтических вмешательств [31, 32].

Выявление этих факторов уязвимости к ферроптозу в различных онкологических процессах вызвало значительный интерес к разработке и оценке факторов индукции фероптоза для потенциального применения в терапии рака. Был идентифицирован ряд соединений, обладающих способностью индуцировать ферроптоз. Многие из этих индукторов ферроптоза (FIN) специфически нацелены на белки, участвующие в защитных механизмах ферроптоза, зависящих от GPX4  [33]. Например, эрастин, имидазолкетонэрастин, сульфасалазин и сорафениб, которые ингибируют SLC7A11, и цистeиназа, которая расщепляет внеклеточный цистин и цистеин, в совокупности отнесены к FIN класса I [34]. Однако отнесение сорафениба к категории индукторов ферроптоза было оспорено другим исследованием [35]. Ферроптозобусловленные эффекты сорафениба могут зависеть от клеточной линии или контекста. Аналогичным образом, ингибиторы GPX4, включая RSL3, ML162, ML210 и JKE-1674, относятся к FIN класса II  [33]. Набор FIN  дополнительно расширяется за счет таких соединений, как FIN56, FIN II класса, которые истощают как белок GPX4, так и CoQ, а также FIN IV класса, которые окисляют железо и косвенно ингибируют GPX4  [33].

Важно отметить, что большинство этих индукторов ферроптоза применимы только для исследований клеточных линий; им не хватает растворимости и благоприятной фармакокинетики, необходимых для эффективного лечения in vivo [33]. Эти особенности ограничивают их дальнейшие клинические испытанния. В текущих доклинических исследованиях основное внимание уделялось нескольким препаратам класса I, а именно IKE, сульфасалазину, сорафенибу и цистеиназе. Результаты этих исследований на животных продемонстрировали, что, за исключением специфических случаев опухоли, которые проявляют повышенную уязвимость к ферроптозу, эти индукторы обычно дают лишь умеренный противоопухолевый эффект при использовании в качестве самостоятельного лечения [36, 37]. Это наблюдение послужило катализатором изучения синергетических подходов, составляющих комбинацию индукторов ферроптоза (FIN) с общепринятыми стандартными методами лечения, включая лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию [37]. Интересно, что некоторые из этих традиционных методов лечения сами по себе, такие как лучевая терапия и иммунотерапия, способны индуцировать перекисное окисление липидов и ферроптоз   [38-40]. Следовательно, интеграция FIN с этими терапевтическими методами часто дает синергический эффект, который усиливает индукцию ферроптоза в опухолевых клетках и тем самым повышает общую терапевтическую эффективность  [43].

Нехватка эффективных ингибиторов GPX4, подходящих для лечения in vivo, долгое время была серьезным препятствием в области трансляционных исследований ферроптоза. Однако недавний прорыв в этом отношении произошел в виде JKE-1674, недавно разработанного ингибитора глутатионпероксидазы, который демонстрирует улучшенные фармакокинетические свойства [44]. Обнадеживает тот факт, что этот ингибитор продемонстрировал некоторые терапевтические эффекты при rb1-дефицитных опухолях предстательной железы, что вселяет надежду на его потенциальную клиническую применимость  [45]. Продолжающийся прогресс и усовершенствование ингибиторов GPX4 обогатит арсенал инструментов, доступных для изучения индукции ферроптоза в качестве терапевтической стратегии при лечении рака.

Кроме того, еще одно важное направление будущих исследований заключается в понимании последствий индуцирующей ферроптоз терапии в сложном ландшафте микроокружения опухоли, особенно иммунной системы   [41, 46, 47]). Роль ферроптоза в иммунной системе сложна, и подробное ее обсуждение выходит за рамки данного обзора. Мы рекомендуем исследователям изучить ряд всеобъемлющих обзоров по этой конкретной теме [48-50]. Резюмируя отметим, что взаимодействие между ферроптозными раковыми клетками и иммунными клетками является двунаправленным: ферроптозные раковые клетки могут демонстрировать либо иммуносупрессивный, либо иммуностимулирующий эффекты, в то время как иммунные клетки способны либо стимулировать, либо ингибировать ферроптоз в раковых клетках. Эта динамика зависит от конкретных условий а также от специфических функций задействованных иммунных клеток. Добавляя еще один уровень сложности, различные типы иммунных клеток проявляют различную чувствительность к ферроптозу. Следовательно, хотя ингибиторы ферроптоза могут эффективно воздействовать на опухолевые клетки, необходимо принимать во внимание их потенциальное влияние на выживаемость и функциональность иммунных клеток [47]. Перспектива модулирования жизнеспособности иммунных клеток посредством действия индукторов ферроптоза вызывает обеспокоенность потенциальным снижением общей терапевтической эффективности лечения, вызывающего ферроптоз [37, 47]. Эта многогранная взаимозависимость подчеркивает сложность разработки стратегий, которые уравновешивали бы разрушение опухолевых клеток с одновременным сохранением иммунных клеток.

По-прежнему дискутируется спорный вопрос о противоречивых результатах о влиянии индукторов или ингибиторов ферроптоза на рост опухоли, полученных на доклинических моделях в сравнении с интактной иммунной системой. Хотя в нескольких исследованиях были подтверждены противоопухолевые эффекты индукторов ферроптоза, наряду со стимулирующими опухоль эффектами ингибиторов ферроптоза [48-50], результаты нового исследования, подтверждают неожиданный противоопухолевый эффект, достигнутый при ингибировании ферроптоза [50]. Эта дихотомия результатов требует углубленного исследования, чтобы разгадать сложную взаимосвязь между модуляцией ферроптоза, иммунными реакциями и развитием опухоли в микроокружении опухоли. Наконец, будущие эксперименты с использованием доклинических моделей, которые точно имитируют сложные взаимодействия в микроокружении опухоли, будут иметь решающее значение для синтеза терапевтических препаратов при исследовании ферроптоза.

Купроптоз

Медь, незаменимый микроэлемент в организме человека и как микроэлемент, играет важную роль в качестве каталитического кофактора во многих биологических процессах, прежде всего это антиоксидантная защита, митохондриальное дыхание и синтез жизненно важных биомолекул [51]. Тем не менее, двойственная природа меди проявляется, когда ее концентрация превышает порог, поддерживаемый сложными гомеостатическими механизмами, которые эволюционировали для предотвращения токсичности этого микроэлемента в живом организме [52]. В 2022 году Петр Цветков с коллегами выявили новый аспект биологии меди, оказалось, что избыточный уровень меди вызывает в клетках особую форму регулируемой клеточной смерти, которую они назвали “купроптоз” [11, 53]. Подробности возникновения и метаболический механизм действия купроптоза изложены в нашей предыдущей статье [54]. 

Ионофоры меди и купроптоз как мишень в лечении раковых заболеваний

В последние годы растущий объем исследований подчеркивает перспективность нацеливания на метаболизм меди в качестве стратегии противоопухолевой терапии [55]. Идея использования перегрузки медью для облегчения накопления свободных радикалов в раковых клетках привлекла внимание из-за ее потенциала в стимулировании гибели клеток, вызванной медью. Появление купроптоза как отдельного механизма клеточной гибели еще больше расширило горизонты применения ионофоров меди в качестве индукторов этого способа клеточной гибели при лечении рака. Эта разработка соответствует подходу использования индукторов ферроптоза в терапии рака, тем самым расширяя инновационные терапевтические возможности.

Наиболее известным примером реализации этой возможности является ионофор меди элескломол (англ. elesclomol), который продемонстрировал способность избирательно переносить медь в митохондрии, вызывая гибель клеток в форме купроптоза [56, 57]. Интересно, что переход раковых клеток от гликолиза к окислительному фосфорилированию делает их более устойчивыми к ингибиторам протеасом, но при этом уникально восприимчивыми к действию элескломола [55, 58].

В ходе начального клинического испытания фазы I элескломол продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, но не дал клинического ответа при введении в качестве монотерапии пациентам с рефрактерным острым миелоидным лейкозом [59] Клиническое исследование II фазы с участием пациентов с меланомой IV стадии показало, что эле-кломол усиливал терапевтическую эффективность паклитаксела и имел приемлемый профиль токсичности [60]. Однако следующее исследование III фазы, посвященное применению элескломола у пациентов с меланомой, показало, что комбинация элескломола и паклитаксела не увеличивает выживаемость без прогрессирования среди пациентов с распространенной меланомой; последующий анализ показал, что элескломол проявлял более выраженную противоопухолевую активность у пациентов с более низкими уровнями ЛДГ в плазме крови, что является возможным показателем более низкой скорости гликолиза у этих людей [61]. Примечательно, что это клиническое наблюдение согласуется с исследованиями, проведенными на линиях раковых клеток, которые обнаружили, что элескломол вызывает более мощный купроптоз в раковых клетках, зависящих от митохондриального дыхания - другими словами, в тех раковых клетках, которые менее гликолитичны по сравнению с их гликолитическими аналогами [11, 54]. Таким образом, эти данные свидетельствуют о возможном применении уровней ЛДГ и/или других маркеров купроптоза в качестве эффективных биомаркеров для отбора пациентов для терапии элеcкломолом.

Еще одним примером является дисульфирам, лекарственный препарат, который ингибирует активность альдегиддегидрогеназы [62]. Последующие исследования выявили еще один аспект действия дисульфирама: как оказалось он действует как медьсвязывающее соединение, высвобождая медь в восстановленной форме во внутриклеточной среде, таким образом увеличивая уровень ионов меди в клетках [63]. Недавние исследования показали, что комбинированное применение дисульфирама и меди провоцирует купроптоз и проявляет противоопухолевые эффекты, которые избирательно направлены на ЛДГH⁺ раковые стволовые клетки. Эта терапевтическая стратегия обещает снизить вероятность рецидива опухолевых метастазов [62]. Более того, комплекс дисульфирам-медь продемонстрировал способность эффективно противодействовать лекарственной резистентности в устойчивых к доксорубицину клетках рака полости рта, приводя к гибели опухолевые клетки [64].

В клинических исследованиях потенциал дисульфирама был дополнен его способностью преодолевать ГЭБ. Противоопухолевый и химиосенсибилизирующий эффекты дисульфирама были подтверждены у пациентов с глиобластомой [65]. Кроме того, клиническое исследование фазы I подчеркнуло эффективность комплекса дисульфирам-медь в сочетании с темозоломидом, выявив увеличение показателей выживаемости без прогрессирования среди пациентов с глиобластомой, получавших эту терапию [66].

Наконец, препарат NSC319726 стал еще одним интересным ионофором меди для терапии рака. Было обнаружено, что NSC319726, первоначально идентифицированный как реактиватор мутантного белка p53R175H, оказывает цитотоксическое действие конкретно против опухолей, содержащих мутацию гена  p53R172H [67]. Недавние исследования продемонстрировали дополнительный аспект возможностей NSC319726: он функционирует как ионофор меди, способный индуцировать устойчивую клеточную гибель в раковых клетках за счет связывания меди [11, 68]. Кроме того, взаимодействие NSC319726 с медью стимулирует выработку активных форм кислорода и приводит к истощению дезоксирибозилпуринов. Эти действия в совокупности способствуют индукции остановки клеточного цикла в опухолевых клетках, полученных от пациентов с глиобластомой [68]. Эти исследования подчеркивают потенциал NSC319726 как многообещающего кандидата для противоопухолевой терапии.

В совокупности эти исследования подчеркивают значительный потенциал, которым обладают различные ионофоры меди как перспективные средства лечения рака. Однако следует отметить, что большинство этих исследований было проведено до признания купроптоза, и эти соединения часто проявляют многогранные механизмы действия. Следовательно, степень, в которой противоопухолевое действие этих соединений объясняется их способностью индуцировать купроптоз, остается предметом исследования. Будущие исследования будут направлены на выяснение роли купроптоза в управлении противоопухолевой эффективностью этих ионофоров меди, а также на выявление дополнительных стратегий, которые используют купроптоз для лечения рака.

Дисульфидптоз

На сегодняшний день научное сообщество признало особые формы РКГ, среди них апоптоз, ферроптоз, некроптоз, дисульфидптоз, пироптоз и ряд других [69, 70-72]. Liu X. с соавт.(2023) обнаружили новый тип регулируемой клеточной смерти, названный дисульфидптозом [73]. Этот процесс особенно заметен при дефиците глюкозы, когда ингибирование пентозофосфатного пути (ПФП) приводит к дефициту НАДФН. Это приводит к накоплению цистина в клетках, которые экспрессируют высокие уровни SLC7A11. Сочетание накопления цистина и дефицита НАДФН вызывает повышенный дисульфидный стресс в клетках. Этот стресс приводит к образованию многочисленных дисульфидных связей в F-актине, из-за чего он сокращается и отделяется от клеточной мембраны, что в конечном итоге приводит к гибели клетки [73, 74]. В этом сложном процессе важную роль играет путь Rас1-WRC. Сверхэкспрессия Rас1 активирует NCKAP1, что приводит к сборке регуляторного комплекса WRC, в который входят пять субъединиц: WAVE-2, NCKAP1, CYFIP1, Abi2 и HSPC300. Этот комплекс может усиливать образование дисульфидных связей в F-актине (рис. 1). Процесс достигается за счёт содействия образованию дефектных ламеллоподий, опосредованный участием регулятора Arp2/3, что является важным этапом дисульфидптоза [73-77].

Рис. 1. Механизм метаболической регуляции дисульфидптоза (с изменениями по F.Xiao и соавт. [78]). SLC7A11 – транспортëр цистина; SLC3A2 – транспортëр глутамата;

GLUT1,GLUT4 - транспортëры глюкозы; Rac1 – фактор активации; WRC (HSPC-300, WAVE2, Abi2, NCKAP1, CYFIP1) – регуляторный комплекс и его субъедницы; Arp2/3 – регуляторный белок; GPX4 – глутатионпероксидаза; GSH – глутатион; GSH-SG – восстановленный глутатион; Cystine – цистин; MHЖК-СООН – мононенасыщенные жирные кислоты восстановленные; MHЖК+ – мононенасыщенные жирные кислоты окисленные; АФК – активные формы кислорода; ПФП – пентозо-фосфатный путь. 

Fig. 1. The mechanism of metabolic regulation disulfidptosis (adapted from Xiao et al. [78]).

SLC7A11 - solute carrier family 7 member 11; SLC3A2 - solute carrier family 3 member 2; GLUT1, GLUT4, glucose transporter 1, transporter 4; PPP - pentose phosphate pathway; NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; GSH - glutathione; GS-SG - oxidized glutathione; GPX4 - glutathione peroxidase 4; Arp2/3 - actin-related protein 2/3 complex; RAC1 - RAS-related C3 botulinum toxin substrate 1; WRC - WAVE regulatory complex; HSPC300 - hematopoietic stem/progenitor cell protein 300; NCKAP1 - NCK-associated protein 1; CYFIP1 - cytoplasmic FMR1-interacting protein 1.

 

Установлено что, дисульфидный стресс - это такая форма окислительного стресса, которая может вызывать образование аномальных дисульфидных связей между тиоловыми группами активных остатков цистеина в редокс-чувствительных белках. Связь между дисульфидным стрессом и дисульфидптозом заключается в том, что дисульфидный стресс является одним из факторов, вызывающих дисульфидптоз [78]. Когда клетки подвергаются воздействию условий, нарушающих баланс дисульфидных связей, если этот дисбаланс не может быть эффективно восстановлен с помощью внутренних механизмов реакции клетки на стресс, длительный или экстремальный дисульфидный стресс может привести к гибели клетки по пути дисульфидптоза [73, 74]. Этот процесс может включать в себя определённые молекулярные пути и механизмы передачи сигналов, такие как активация системы контроля за сворачиванием белков, истощение механизмов антиоксидантной защиты и нарушение функционирования внутриклеточных ферментов, связанных с дисульфидными связями (например, дисульфидизомеразы белков) [79, 80].

С метаболической точки зрения дисульфидптоз подчеркивает метаболический компромисс, с которым приходится сталкиваться раковым клеткам с высокой экспрессией SLC7A11 из-за повышенного поглощения цистина [81]. Цистин, аминокислота, характеризующаяся чрезвычайно низкой растворимостью, поэтому может представлять значительную токсичность для клеток, когда она накапливается до высоких уровней в цитоплазме [82]. Клетки с высоким содержанием SLC7A11 транспортируют значительные количества цистина в цитоплазму, что требует быстрого превращения цитоплазматического цистина в гораздо более растворимый цистеин, и для этого превращения требуется НAДФH в качестве критического восстановителя. Впоследствии внутриклеточный цистеин действует как ключевой предшественник для синтеза глутатиона. Однако этот процесс восстановления также сопряжен с издержками, поскольку вызывает высокое потребление цитоплазматического пула НAДФH [83, 84, 85], который как известно образуется из глюкозы по пентозофосфатному пути.

Следовательно, раковые клетки с высоким содержанием транспортëра SLC7A11, демонстрирующие значительное поглощение глюкозы и снижение уровня цистина, становятся в значительной степени зависимыми от глюкозы для обеспечения необходимого количества НAДФH и поддержания быстрого превращения цистина в цистеин (рис.1). При недостатке глюкозы и, следовательно, НАДФН эти клетки сталкиваются с истощением внутриклеточного НАДФН. Этот процесс приводит к аномальному накоплению внутриклеточного цистина и других дисульфидных молекул, кульминацией событий является состояние дисульфидного стресса. Этот дисульфидный стресс вызывает быструю дисульфидобусловленную гибель клеток.

Сложные метаболические процессы механизмов, посредством которых дисульфидный стресс приводит клетку к гибели, до сих пор изучены недостаточно. И всë-же Lelievre P. и соавт. после ряда экспериментов предложили концептуальную основу для центрального механизма этого процесса [86]. Результаты этих экспериментов показывают, что дисульфидный стресс в клетках с высоким содержанием SLC7A11, лишенных глюкозы, запускает образование аберрантных дисульфидных связей в белках актинового цитоскелета. Это, в свою очередь, нарушает структуру актиновой сети и инициирует ее отделение от плазматической мембраны, что в конечном итоге приводит к дисульфидзависимой гибели клеток. Важным фактором, способствующим этому механизму, как оказалось, является опосредованная регуляторным комплексом WRC полимеризация разветвленного актина и образование дефектных ламеллоподий [87].

Было показано, что этот процесс усиливает дисульфидптоз, возможно, из-за восприимчивости разветвленной актиновой сети в ламеллоподиях к дисульфидным связям между белками актинового цитоскелета. В соответствии с этой моделью, индуцированное истощение компонентов в комплексе WRC подавляет дисульфидптоз, тогда как активация Rac1 способствовует дисульфидптозу [88] (рис. 2).

 

 

Рис.2.  Схема ключевых процессов развития дисульфидптоза (с изменениями по P.Zheng и соавт. [77]). Rac1 – фактор активации; WRC – регуляторный комплекс; SLC3A2 – транспортëр глутамата; SLC7A11 – транспортëр цистина; RPN1 – рекомбинантный рибофорин; NCKAP1 - NCK-связанный пептид, продукт гена NCKAP1.

Fig.2. Key developments of disulfidptosis (adapted from Zheng et al. [77]). SLC3A2 - solute carrier family 3 member 2; SLC7A11 - cystine transporter; Rac - ; RPN1 - recombinant ribophorin 1; NCKAP1 - NCK-associated protein 1; WRC - WAVE regulatory complex.

 

Анализ результатов обширного количества подобных исследований показал, что возникновение дисульфидного стресса и последующего дисульфидптоза не ограничивается исключительно недостатком глюкозы. Было показано, что клетки с высоким содержанием SLC7A11 также могут подвергаться дисульфидоптозу при условиях, включающих применение H₂O₂ или ингибирование фермента тиоредоксинредуктазы (TXNRD1), ответственного за катализ преобразования цистина в цистеин [89, 90]. Эти результаты расширяют диапазон событий при которых может проявляться дисульфидптоз. Стоит отметить, что, как при истощении глюкозы, так и обработка H₂O₂ могут вызывать гибель клеток имеющих дефицит или низкое содержание транспортëра SLC7A11. При этом начало клеточной гибели существенно замедляется, а механизмы, лежащие в основе этого замедления клеточной гибели, включают разнонаправленные виды гибели, то есть апоптоз и/или некроптоз; следовательно высокая экспрессия SLC7A11 переключает клеточную гибель на более быстрый дисульфидптоз в условиях метаболического стресса [73, 89, 91]. Эта последовательность событий подчеркивает сложное взаимодействие между уровнями экспрессии транспортëра SLC7A11, окислительно-восстановительным балансом метаболизма клеток и разными формами клеточной гибели, добавляя еще один уровень сложности регуляторным механизмам, управляющими жизнью клеток.

Дисульфидптоз как мишень в терапии раковых заболеваний

Данные результатов проведенных исследований по РКГ показывают, что дисульфидптоз является особой формой регулируемой клеточной гибели, которая возникает в результате динамических взаимодействий между поглощением цистина, доступностью НAДФH и управлением дисульфидным стрессом. Этот факт еще раз подчеркивает метаболическую уязвимость раковых клеток с высоким содержанием транспортëра SLC7A11, освещая потенциальные терапевтические возможности, нацеленные на их зависимость от глюкозы и НAДФH для их выживания. Ранее отмечалось, что функция SLC7A11 в поглощении цистина обеспечивает мощный защитный эффект против ферроптоза, и было показано, что SLC7A11 может подавлять апоптоз [92]. Таким образом опухоли с высоким содержанием SLC7A11, вероятно, проявляют устойчивость к лекарственной терапии, направленной на индуцирование ферроптоза и/или апоптоза. Однако восприимчивость этих раковых клеток с высоким уровнем SLC7A11 к дисульфидптозу открывает новые возможности для терапевтических вмешательств при злокачественных новообразованиях.

Действительно, в ряде доклинических исследований продемонстрировано, что раковые клетки и опухоли с высоким содержанием транспортëра SLC7A11 по сравнению с их аналогами с низким содержанием транспортëра SLC7A11, проявляют повышенную чувствительность к ингибиторам транспортëров глюкозы (GLUT) [73, 74, 93]. Отмечено также, что ингибирование транспортëров глюкозы приводит к устойчивой гибели раковые клетки, имеющие высокий уровень SLC7A11, и этот процесс опосредован механизмом дисульфидптоза [73].  Результаты этих исследований указывают на то, что нацеливание на дисульфидптоз может иметь значительные перспективы в лечении раковых опухолей, которые проявляют эту особую метаболическую уязвимость. Наглядным примером является KEAP1-мутантный рак легкого, эта мутация вызывает потерю функции KEAP1 и приводит к стабилизации NRF2, что, в свою очередь, усиливает транскрипцию гена SLC7A11 и приводит к его высокой экспрессии [94]. Интересно, что KEAP1-мутантные или KEAP1-дефицитные раковые клетки легкого проявляют повышенную зависимость от глюкозы, причем  в условиях отсутствия глюкозы они накапливают аберрантные дисульфидные молекулы из-за повышенного поглощения цистина [92]. Эта метаболическая уязвимость делает KEAP1-мутантные раковые клетки легкого или клетки опухолей чувствительными к ингибированию транспорта глюкозы и является потенциальной терапевтической стратегией, нацеленной на дисульфидоптоз в этих типах рака [92]. Учитывая существующее отсутствие ингибиторов дисульфидоптоза или специфического биомаркера для анализов in vivo, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить дополнительные механизмы, включает ли повышенная чувствительность к ингибированию транспорта глюкозы, наблюдаемая в опухолях с мутацией гена KEAP1 или в клетках опухолей с высоким содержанием SLC7A11. Дальнейшее изучение в доклинических и клинических условиях и валидация этих стратегий, нацеленных на дисульфидптоз, может открыть новую эру таргетной медицины для раковых опухолей с высоким уровнем SLC7A11.

Лизоцинктоз

Установлено, что процесс развития ракового процесса часто сопровождается усилением функции лизосом для удовлетворения повышенных энергетических потребностей быстро пролиферирующих раковых клеток [95]. Важным игроком в этом процессе является переходный рецептор муколипина TRPML1, регулирующий катионный канал с двойной проницаемостью для ионов Ca²⁺ и Zn²⁺. TRPML1 преимущественно локализуется на мембранах внутриклеточных везикул, особенно в лизосомах [96], и участвует во многих ключевых лизосомальных функциях, включая мембранный транспорт, экзоцитоз, биогенез лизосом а также в контроле гомеостаза ионов внутриклеточных металлов [86]. Продемонстрировано, что повышающая регуляция экспрессии TRPML1 выражена в опухолевых клетках меланомы и она была связана с преимуществами роста этих агрессивных раковых клеток [97].

Zn²⁺, как незаменимый микроэлемент, необходим для нормальных клеточных процессов, тесно связан с механизмами TRPML1 [98]. Однако избыточное накопление внутриклеточных ионов Zn²⁺ может оказаться токсичным, нарушить функцию митохондрий, и привести к существенным митохондриальным нарушениям, истощению АТФ и, в конечном итоге, к особой регулируемой гибели клеток [99].

Роль микроэлементов в процессе развития рака довольно хорошо установлена [86, 100, 101]. В настоящее время перспективные металлосвязывающие соединения активно исследуются как потенциальные противоопухолевые агенты [102]. В зависимости от их действия металлосвязывающие соединения могут быть классифицированы как “хелаторы металлов” и “ионофоры металлов”. Хелаторы металлов снижают доступность металла, образуя с ним стабильные комплексы, в то время как ионофоры металлов находятся в бислое мембраны и облегчают перенос ионов металлов через мембрану, приводя к равновесию концентрации свободных ионов металлов (рис. 3). Ионофоры действуют как трансмембранные переносчики ионов металлов [103], поскольку связывание ионофора с молекулой обратимо, в отличие от почти необратимого связывания цинка с хелатором [104].

 

 

Риc.3. Метаболические процессы с участием транспортëров цинка (с изменениями по W.Du и соавт. [118]). ZIP1 -  ZIP14; Zn1 – Zn10 -  транспортëры цинка.

Fig.3. Metabolic processes with participation ZIP (adapted from Du et al. [118]). ZIP1 -  ZIP14; Zn1 – Zn10 -  zinc transporters.

Хелаторы цинка

Клиохинол (5-хлор-7-йод-8-гидроксихинолин) представляет собой Zn²⁺ -хелатор, который проявляет противоопухолевые свойства при раке предстательной железы. В клетках рака предстательной железы с дефицитом ZIP1 ионы Zn необходимы для достижения  эффекта подавления опухолевых клеток. Установлено, что комплекс Zn-клиохинол компенсирует недостаток ZIP1 за счет повышения внутриклеточных уровней ионов цинка [105]. В эксперименте продемонстрировано, что клиохинол подавляет рост опухоли при моделировании рака на животных [106]. В ходе клинического испытания первой фазы, проведенного в 2012 году, клиохинол использовался для лечения различных гематологических злокачественных новообразований, включая лейкемию, лимфому и миелому. Исследования показали минимальное ингибирование протеасом при использовании клиохинола [107, 108].

В ряде работ были использованы металл-хелатирующие соединения в качестве терапевтических средств при лечении меланомы и рака печени. В настоящее время дисульфирам в сочетании с медью исследуется при лечении пациентов с множественной миеломой [107]. Ранее было показано, что дисульфирам (дитиокарбамат), проявляет высокий терапевтический эффект в сочетании с добавками цинка [109]. Активность комплекса дисульфирам-цинк можно объяснить ингибированием протеасом [110], этот процесс сопровождается  деградацией развернутых или убиквитинированных белков [111]. Выявлено, что активность протеасом часто повышается в клетках различных видов раковых опухолей [112], свидетельствуя о том, что раковые клетки в большей степени зависят от убиквитин-протеасомного пути, по сравнению с нормальными клетками. Кроме того ингибирование протеасом может препятствовать элиминации проапоптозных факторов [113]. 

 Хелатор цинка TPEN (N,N,N,N-Тетракис(2-пиридилметил)-этилендиамин) представляет собой препарат, обладающий проницаемостью для мембран опухолевых клеток [114, 115]. Было установлено, что TPEN индуцирует апоптоз в нескольких типах раковых клеток. Так Yu Z. et al. (2019) показали, что TPEN запускает апоптоз в клетках рака поджелудочной железы посредством окислительного стресса и ингибирования аутофагии [116]. Считается, что апоптозный эффект TPEN связан с активацией каспаз 3 и 8. Кроме того показали, что антипролиферативный эффект TPEN в клетках аденокарциномы поджелудочной железы зависит как от времени действия, так и от дозы [117].

Исследования последних лет выявили высокий потенциал синтетических препаратов (ML-SA), специфичных к TRPML, в качестве индукторов быстрой лизосомальной Zn²⁺-зависимой гибели клеток в опухолевых клетках меланомы, не вызывая гибели нормальных клеток  [118] (рис. 4). Авторы обозначили эту уникальную форму гибели клеток термином «lysozincrosis» (по русски – лизоцинктоз). Исследователи продемонстрировали, что активация рецептора TRPML1 при помощи ML-SA вызывает высвобождение ионов Zn²⁺ из лизосом, что приводит к нарушению функции митохондрий, быстрому истощению АТФ, и в конечном итоге приводит к гибели клетки - лизоцинктозу. Важно отметить, что клетки с высокой экспрессией рецептора TRPML1 проявляют отчетливую восприимчивость к лизоцинктозу. При моделировании меланомы на мышах один из препаратов ML-SA продемонстрировал значительную эффективность в сдерживании прогрессирования опухоли in vivo, селективно поражая метастатические клетки меланомы, оставляя нормальные клетки невредимыми [118]. Таким образом, использование фармакологических препаратов агонистов TRPML1 для активации лизоцинктоза является многообещающим направлением потенциальных терапевтических стратегий, особенно для лечения метастатической меланомы и, возможно, других злокачественных новообразований.

 

 

Рис. 4. Ключевые регуляторы метаболизма лизоцинктоза (с изменениями по W.Du и соавт. [97]). TRPML1- лизосомальный канал для транспорта веществ; ML-SAs – синтетические агонисты для канала TRPML1.

Fig. 4. Key regulators of a metabolism lysozincrosis (adapted from Du et al. [97]). TRPML1- endolysosomal cation channels; ML-SAs – synthetic agonists for channel TRPML1.

 

Алкалиптоз

Нарушение внутриклеточного баланса pH может привести либо к подкислению, либо к защелачиванию, кульминацией которого является гибель клеток. Хотя внутриклеточное подкисление чаще связано с апоптозом, некроптозом и аутофагической гибелью клеток [119-121], роль внутриклеточного защелачивания в гибели клеток остается относительно неисследованной. Замечательным достижением в этой области исследований является идентификация алкалиптоза, новой формы клеточной гибели, индуцируемой селективным ингибитором JTC801, который запускает внутриклеточное защелачивание путем блокирования опиатного рецептора [122, 123] (рис. 5).

 

Рис. 5. Схема механизма регуляции алкалиптоза при помощи JTC801 (с изменениями по F.Chen и соавт. [122]). TMEM175 – трансмембранный белок 175; NFKB1 – белок; IKBKG – регуляторная субъединица киназы - ингибитор NF-κB; NF-κB – ядерный фактор; CA9 – карбоангидраза; CHUK – комплекс киназы - ингибитор NF-κB; JTC801 – индуктор алкалиптоза; RELA – протоонкоген субъединицы NF-kB; ACSS2 - ацетил-КoA синтетаза; SLC4A4 - транспортер ионов карбонатов; SLC7A5 – транспортер растворенных веществ;

IKBKB, ингибитор ядерного фактора NF-kB подгруппа киназы - β; ATP6V0D1 - транспортер V0D1 V-АТФазы; SLC9A1, SLC9A7 - транспортеры ионов Н+ в цитоплазму; RELA/NFKB1 – ингибиторы транскрипции карбоангидразы ; NFKB1 - субъединица 1 ядерного комплекса.

Fig. 5. The molecular mechanism of alkaliptosis. Alkaliptosis is driven by intracellular alkalinization after JTC801 activates the NF-κB pathway and subsequent CA9 downregulation. (adapted from Chen et al. [122]). IKBKB - inhibitor of nuclear factorκ B kinase subunit-β; ATP6V0D1 - ATPase H+ transporting subunit V0D1; SLC9A1 - solute carrier family 9 member A1; SLC9A7 - solute carrier family 9 member A7; TMEM175 - transmembrane protein 175; RELA - RELA proto-oncogene, NF-KB subunit; IKBKG - inhibitor of nuclear factor kappa B kinase regulatory subunit gamma; CHUK - component of inhibitor of nuclear factor kappa B kinase complex; NFKBIA - NFKB inhibitor alpha; NFKB1 - nuclear factor kappa B subunit 1; CA9 - carbonic anhydrase 9; ACSS2 - acyl-CoA synthetase short chain family member 2; SLC4A4 - solute carrier family 4 member 4; SLC7A5 - solute carrier family 7 member 5.

 

Алкалиптоз обладает биохимическими и генетическими характеристиками, отличными от тех, которые связаны с другими формами регулируемой клеточной гибели. Например, при алкалиптозе отсутствуют ключевые признаки, некротическое образование телец и перекисное окисление липидов. Более того, исследования показали, что ингибирование хорошо известных форм гибели клеток не в состоянии предотвратить алкалиптоз, подчеркивая его уникальную природу. Простая индукция алкалиптоза  при помощи препарата  JTC801 включает активацию ядерного фактора NF-κB, при этом блокирование активации пути NF-κB приводит к снижению алкалиптоза [122]. Показано, что карбоангидраза CA9, ключевой регулятор уровня внутриклеточного рН, участвует в этом процессе, поскольку этот фермент управляет обратимой гидратацией диоксидов углерода до бикарбонатов [124]. В этом процессе активация фактора NF-κB подавляет действие карбоангидразы CA9, т.е. способствует алкалиптозу [122].

Поскольку при раковых заболеваниях весьма распространено нарушение регуляции рН, то целенаправленный контроль уровня рН является рациональной стратегией в лечении рака [125]. Данные, полученные в исследованиях Liu et al. определяют алкалиптоз в качестве мишени как многообещающий подход к лечению различных типов раковых заболеваний [123]. Например, препарат JTC801 уже продемонстрировал свою эффективность в подавлении роста опухоли при моделировании рака поджелудочной железы, причем без явной токсичности [122]. Кроме того, индуцированный препаратом JTC801 алкалиптоз вызывает ингибирование роста клеток ОМЛ, устойчивых к препарату венетоклаксу [126]. Избирательная токсичность JTC801 в отношении раковых клеток может быть обусловлена различиями по степени экспрессии молекул, регулирующих уровень рН между раковыми клетками и нормальными клетками  [122] (табл. 2). 

Tаблица 2

Характеристика ингибиторов и модуляторов алкалиптоза

Мишень	Функция	Источник
NFKB1	Блокирует экспрессию карбоангидразы CA9	[122]
CA9	Блокирует  защелачивание цитоплазмы	[124]
ATP6V0D1	Инициирует транспорт цитоплазматических ионов Н+ в лизосомы	[122]
ACSS2	Инициирует ацетилирование ядерного фактора NF-κB	[122]
SLC9A1	Ускоряет транспорт внеклеточных ионов Н+ в клетку	[122]
SLC9A7	Ускоряет транспорт внеклеточных ионов Н+ в клетку или в компартменты аппарата Гольджи	[122]
TMEM175	Инициирует продвижение лизосомальных ионов Н+	[127]
SLC4A4	Инициирует поступление бикарбонатов в клетки	[125]
SLC7A5	Инициирует внутриклеточное поглощение метионина	[128]

 

Таким образом, алкалиптоз демонстрирует уникальную уязвимость раковых клеток, обусловленную нарушением регуляции рН, и поэтому является перспективным в качестве новой терапевтической стратегии.

Особенности взаимодействия внутриклеточных механизмов разных форм

клеточной гибели.

В ряде работ упоминается, что взаимодействие между ферроптозом и дисульфидптозом иллюстрируется SLC7A11-опосредованным транспортом цистина, при этом транспорт цистина подавляет ферроптоз, но способствует дисульфидптозу (Рис.6). Недавние исследования пролили свет на дополнительные перекрестные помехи, особенно между ферроптозом и купроптозом. Например, глутатион, как критический кофактор защиты от ферроптоза, опосредуемого GPX4, также действует как внутриклеточный хелатор меди, тем самым уменьшая уровень купроптоза (риc. 6). Было продемонстрировано, что истощение глутатиона бутионинсульфоксимином повышает чувствительность раковых клеток к купроптозу [11]. В ряде исследований показано, что медь способствует ферроптозу за счет индукции аутофагической деградации глутатионпероксидазы; в свою очередь показано, что хелаторы меди также способны подавлять ферроптоз [15, 54]. Обобщенные данные этих исследований подчеркивают сложные взаимодействия между ферроптозом, дисульфидптозом и купроптозом. Учитывая относительно недавнее открытие метаболических изменений большинства из этих видов гибели клеток, можно ожидать, что дальнейшие исследования выявят дополнительные уровни перекрестных взаимосвязей метаболических событий и взаимозависимости между ними. Глубокое понимание этих динамических взаимодействий может дать новые идеи для поиска новых перспективных терапевтических средств.

 

 

Рис. 6. Схема взаимодействия между процессами ферроптоза, дисульфидтоза и купроптоза (с изменениями по F.Chen и соавт. [122]). SLC7A11 - транспортëр цистина в цитоплазму;

GSH - глутатион; GPX4 – глутатионпероксидаза.

Fig.6. The interaction scheme between processes ferroptosis, disulfidptosis, and cuproptosis (adapted from Chen et al. [122]). SLC7A11 - solute carrier family 7 member A11; GSH - glutathion; GPX4 – glutathione peroxidase 4.

 

С точки зрения врачей-онкологов в терапии пациентов, огромная проблема в лечении рака заключается в достижении максимального селективного уничтожения раковых клеток, сохраняя при этом неповрежденными нормальные клетки и здоровую иммунную систему. Обобщенные данные исследований  показывают, что препараты, проанализированные выше, уже продемонстрировали свою эффективность на разных линиях раковых клеток и на доклинических моделях, и хотя обсуждаемые способы гибели клеток выявили метаболическую чувствительность при определенных видах рака (например, дисульфидоптоз при раке с высоким содержанием транспортëра SLC7A11), однако перенос этих данных в практику терапевтических методов лечения онкологических больных требует проведения дополнительных доклинических и расширенных клинических исследований.

Еще одной серьезной проблемой клинических исследований в этой области является отсутствие установленных селективных биомаркеров, которые количественно могли бы эффективно определять различные формы метаболической гибели клеток как в клеточных линиях рака так и в опухолях пациентов. С нашей точки зрения, проблема коренится в присущих механистическим различиям между программами клеточного самоубийства и программами клеточного саботажа [5]. Как известно, программы клеточного самоубийства управляются сложными сигнальными каскадами и выполняются специфическими белками клеточной гибели (примером могут служить порообразующие белки, рассмотренные выше), что позволяет исследователям получать подробное механистическое представление о программах и различных модификациях белков, однозначно связанных с каждым путем клеточной гибели.  Все механизмы гибели клеток, представленные здесь, за исключением ферроптоза, были идентифицированы в последние годы, однако лежащие в их основе механизмы все еще остаются в значительной степени неисследованными. Порообразующие белки, такие как BAX и BAK при апоптозе, белок киназы MLKL при некроптозе и газдермин D при пироптозе, играют ключевую роль в выполнении программ клеточного самоубийства [129]. 

Напротив, программы клеточного саботажа действуют как метаболитно-ориентированные способы гибели клеток. Лежащие в их основе метаболические изменения, прежде всего перекисное окисление липидов при ферроптозе или накопление дисульфидов при дисульфидптозе, неразрывно связаны с множеством метаболических событий и вероятно могут оказывать широкий спектр побочных эффектов [130]. Эта сложная взаимосвязь усложняет использование конкретных показателей этих метаболических изменений в качестве биомаркеров для точного селективного мониторинга соответствующих форм гибели клеток. 

Заключение

Исследование механизмов метаболической гибели клеток при раковых заболеваниях выявило широкий ландшафт взаимосвязанных путей, причем каждый механизм обладает уникальным потенциалом для терапевтического вмешательства. Хотя наши обобщения в этой статье пролили свет на различные способы метаболической гибели клеток, они кроме прочего высветили несколько важных вопросов, оставшихся без ответа, которые требуют дальнейшего изучения.

Важно отметить, что в реализации путей саботажа клеток, обсуждаемые в этой статье, не задействованы мембранные порообразующие белки; общей чертой этих путей гибели клеток является их индукция дисбалансом в клеточном метаболизме, возникающим в результате истощения или перегрузки различными металлами, что подчеркивает сложное взаимодействие между клеточным метаболизмом и регуляцией клеточного метаболизма при разных формах гибели клеток. Будущие всесторонние исследования могут выявить дополнительные шаги сходства и различия между этими путями гибели клеток и роль этих различий при таргетной терапии раковых заболеваний.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. В.И. Ващенко, Е.Ф. Сороколетова, П.Д. Шабанов — анализ данных, написание статьи; В.И. Ващенко — разработка общей концепции. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Этическая экспертиза. Заключения этического комитета не требуется.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента и член редакционной коллегии.

 

ADDITIONAL INFORMATION

Authors contribution. V.I. Vaschenko, E.F. Sorokoletova, P.D. Shabanov: data analysis, writing an article; V.I. Vaschenko: the development of a general concept. All the authors made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication.

Competing interests. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

The source of financing. The authors state that there is no external funding for the study

Ethical review. The opinion of the ethics committee is not required.

Statement of originality. The authors did not use previously published information (text, illustrations, data) to create this paper.

Data availability statement. Data generated in this study are available in the article.

Generative AI. Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review. This work was submitted to the journal on its own initiative and reviewed according to the standard procedure. Two external reviewers, and a member of the editorial board participated in the review.

 

 

References

1. Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE. et al. Cell death. N Engl J Med. 2009;361(16):1570–1583.doi: 1056/NEJMra0901217.
2. Bedoui S, Herold MJ, Strasser A. Emerging connectivity of programmed cell death pathways and its physiological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(11):678–695.doi: 1038/ s41580-020-0270-8.
3. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25(3):486–541.doi: 1038/s41418-017-0012-4.
4. Tang D, Kang R, Berghe TV. et al. The molecular machinery of regulated cell death. Cell 2019;29(5):347–364.doi: 10.1038/s41422-019-0164-5.
5. Green DR, Victor B. The pantheon of the fallen: why are there so many forms of cell death? Trends Cell Biol. 2012;22(11):555–556.doi: 1016/j.tcb.2012.08.008.
6. Pavlova NN, Zhu J, Thompson CB. The hallmarks of cancer metabolism: still emerging. Cell Metab. 2022;34(3):355–377.doi: 1016/j.cmet.2022.01.007.
7. Carneiro BA, El-Deiry WS. Targeting apoptosis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(7):395–417. doi: 10.1038/s41571-020-0341-y.
8. Hadian K, Stockwel BR. The thetapeutic potencial of targeting regulated non-apoptotic cell death. Nat Rev Drug Discov. 2023;22(9):471–485.doi: 1038/s41573-023-00749-8.
9. Koren E, Fuchs Y. Modes of regulated cell death in cancer. Cancer Discov. 2021;11(2):245–265.doi:1158/2159-8290.CD-20-0789.
10. Leak L, Dixon SJ. Surveying the landscape of emerging and understudied cell death mechanisms. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2023;1870(3):119432.doi: 1016/j.bbamcr.2023.119432.
11. Tsvetkov P, Coy S, Petrova B. et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. 2022;375(6586):1254–1261.doi: 10.1126/science.abf0529.
12. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. 2012;149(5):1060–1072.doi: 10.1016/j.cell.2012.03.042.
13. Mao C, Wang M, Zhuang L, Gan B. Metabolic cell death in cancer: ferroptosis, cuproptosis, disulfidptosis, and beyond. Protein Cell. 2024;15(9):642-660.doi:10.1093/procel/pwae003.
14. Jiang L, Jia J, Zhai Y, et al. Eddaoudi M, Zhu G. Chem Commun (Camb). Correction: Unusual design strategy for a stable and soluble high-molecular-weight copper (I) arylacetylide polymer. 2021;57(95):12856. doi:10.1039/d1cc90407h.
15. VaschenkоI., Sоrokoletova Е.F., Shаbаnоv P.D. Modern representations about signaling pathways and protective mechanisms of ferroptosis. A biological role of diffusion of death signals of ferroptotic cells. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2023;21(3):195–214.doi:10.17816/RCF567780.
16. Liu Y, Gu W. p53 in ferroptosis regulation: the new weapon for the old guaedian. Cell Death Dif. 2022;29(5):1913-1924.doi: 1038/s41418-022-00943-y.
17. Chen D, Chu B, Yang X. et al. iPLA2beta-mediated lipid detoxification controls p53-driven ferroptosis independent of GPX4.Nat Commun. 2021;12(1):3644.doi:1038/s41467-021-23902-6.
18. Yang X, Wang Z, Zandkarimi F. et al. Regulation of VKORC1L1 is critical for p53-mediated tumor suppression through vitamin K metabolism. Cell Metab. 2023;35(8):1474–1490. e8.doi:1016/j.cmet.2023.06.014.
19. Tarangelo A, Magtanong L, Bieging-Rolett KT. et al. p53 Suppresses metabolic stress-induced ferroptosis in cancer cells. Cell Rep. 2018;22(3):569–575.doi: 1016/j.celrep.2017.12.077.
20. Xie Y, Zhu S, Song X. et al. The tumor suppressor p53 limits ferroptosis by blocking DPP4 activity. Cell Rep. 2017;20(7):1692–1704.doi: 1016/j.celrep.2017.07.055.
21. Gao M, Yi J, Zhu J. et al. Role of mitochondria in ferroptosis. Mol Cell. 2019;73(2):354–363.e3.doi: 1016/j.molcel.2018.10.042.
22. Koppula P, Lei G, Zhang Y. et al. A targetable CoQ-FSP1 axis drives ferroptosis- and radiation-resistance in KEAP1 inactive lung cancers. Nat Commun. 2022;13(1):2206.doi: 1038/s41467-022-29905-1.
23. Sun X, Ou Z, Chen R. et al. Activation of the p62-Keap1-NRF2 pathway protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells. 2016;63(1):173–184.doi: 10.1002/hep.28251.
24. Zhang Y, Shi J, Liu X. et al. BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression. Nat Cell Biol. 2018;20(10):1181-1192.doi: 10.1038/s41556-018-0178-0.
25. Su Z, Kon N, Yi J. et al. Specific regulation of BACH1 by the hotspot mutant p53(R175H) reveals a distinct gain of function mechanism. Nat Cancer. 2023;4(4):564–581.doi: 1038/s43018-023-00532-z.
26. Yi J, Zhu J, Wu J. et al. Oncogenic activation of PI3K-AKT-mTOR signaling suppresses ferroptosis via SREBP-mediated lipogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(49):31189–31197.doi:1073/pnas.2017152117.
27. Lei G, Zhuang L, Gan B. et al. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer. 2022;22(7):381-386.doi:1038/s41568-022-00459-0.
28. Wu J, Minikes AM, Gao M. et al. Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2-YAP signalling. 2019;572(7769):402–406.doi: 10.1038/s41586-019-1426-6.
29. Yang WH, Ding CC, Sun T. et al. The Hippo Pathway Effector TAZ regulates ferroptosis in renal cell carcinoma. Cell Rep. 2019;28(10):2501–2508.e4.doi: 1016/j.celrep.2019.07.107.
30. Alborzinia H, Chen Z, Yildiz U. et al. LRP8-mediated selenocysteine uptake is a targetable vulnerability in MYCN-amplified neuroblastoma. EMBO Mol Med. 2023;15(8):e18014.doi:10.15252/emmm.202318014.
31. Hangauer MJ, Viswanathan VS, Ryan MJ. et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. 2017;551(7679):247–250.doi: 10.1038/nature24297.
32. Viswanathan VS, Ryan MJ, Dhruv HD. et al. Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid peroxidase pathway. 2017;547(7664):453–457.doi: 10.1038/nature23007.
33. Feng H, Stockwell BR. Unsolved mysteries: how does lipid peroxidation cause ferroptosis? PLoS Biol. 2018;16(5):e2006203.doi: 1371/journal.pbio.2006203.
34. Cramer SL, Saha A, Liu J. et al. Systemic depletion of L-cyst(e)ine with cyst(e)inase increases reactive oxygen species and suppresses tumor growth. Nat Med. 2017;23(1):120–127.doi: 1038/nm.4232. 
35. Zheng J, Sato M, Mishima E. et al. Sorafenib fails to trigger ferroptosis across a wide range of cancer cell lines. Cell Death Dis. 2021;12(7):698.doi: 1038/s41419-021-03998-w.
36. Chen X, Comish PB, Tang D. et al. Characteristics and biomarkers of ferroptosis. Front Cell Dev Biol. 2021;9:637162.doi: 3389/fcell.2021.637162.
37. Lei G, Zhuang L, Gan B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer 2022;22(7):381–396.doi: 1038/s41568-022-00459-0.
38. Lang X, Green MD, Wang W. et al. Radiotherapy and immunotherapy promote tumoral lipid oxidation and ferroptosis via synergistic repression of SLC7A11. Cancer Discov. 2019;9(12):1673-1685.doi:10.1158/2159-8290.CD-19-0338.
39. Lei G, Zhuang Y, Koppula P. et al. The role of ferroptosis in ionizing radiation-induced cell death and tumor suppression. Cell Res. 2020;30(2):146-162.doi: 1038/s41422-019-0263-3.
40. Lei G, Zhuang Y, Hong T. et al. Ferroptosis as a mechanism to mediate p53 function in tumor radiosensitivity. Oncogene. 2021;40(20):3533-3547.doi: 1038/s41388-021-01790-w.
41. Wang W, Green M, Choi JE. et al. CD8(+) T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. 2019;569(7755):270–274.doi: 10.1038/s41586-019-1170-y.
42. Wengler MR, Talbot NJ. Mechanisms of regulated cell death during plant infection by the rice blast fungus Magnaporthe oryzae. Cell Death Dif. doi: 10.1038/s41418-024-01442-y
43. Lei G, Zhuang L, Gan B. et al. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer. 2022;22(7):381-396.doi: 1038/s41568-022-00459-0.
44. Eaton JK, Furst L, Ruberto RA. et al. Selective covalent targeting of GPX4 using masked nitrile-oxide electrophiles. Nat Chem Biol. 2020;16(5):497–506.doi:10.1038/s41589-020-0501-5.  
45. Wang ME, Chen J, Lu Y. et al. RB1-deficient prostate tumor growth and metastasis are vulnerable to ferroptosis induction via the E2F/ACSL4 axis. J Clin Invest. 2023a;133(10):e166647.doi:1172/JCI166647.
46. Tang D, Kroemer G, Kang R. Ferroptosis in immunostimulation and immunosuppression. Immunol Rev. 2023;321(1):199–210.doi: 1111/imr.13235.
47. Xu H, Ye D, Ren M. et al. Ferroptosis in the tumor microenvironment: perspectives for immunotherapy. Trends Mol Med. 2021;27(9):856–867.doi: 1016/j.molmed.2021.06.014.
48. Badgley MA, Kremer DM, Maurer HC. et al. Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice. 2020;368(6486):85–89.doi:10.1126/science.aaw9872.
49. Liao P, Wang W, Wang W. et al. CD8(+) T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4. Cancer Cell. 2022;40(4):365–378.e6.doi: 1016/j.ccell.2022.02.003.
50. Kim R, Hashimoto A, Markosyan N. et al. Ferroptosis of tumour neutrophils causes immune suppression in cancer. 2022;612(7939):338–346.doi:10.1038/s41586-022-05443-0.
51. Cobine PA, Moore SA, Leary SC. Getting out what you put in: copper in mitochondria and its impacts on human disease. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2021;1868(1):118867.doi: 1016/j.bbamcr.2020.118867.
52. Royer A, Sharman T. Copper toxicity. Treasure Island.(FL): StatPearls Publishing, 2025.
53. Tsvetkov P, Cou S, Petrova B. et al. Copperinduces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. 2022;375(6586):1254-1261. doi: 10.1126/science.abf.0529. 
54. Vashchenko VI, Chuklovin AB, Shabanov PD. Copper-dependent cell death (cuproptosis): perspectives for pharmacological correction in human diseases. Psychopharmacology and biological narcology. 2024;15(4):287–324. DOI: https://doi.org/10.17816/phbn641854.
55. Ge EJ, Bush AL, Casini A. et al. Connecting copper and cancer: from transition metal signaling to metalloplasia. Nat Rev Cancer. 2022;22:102-113.doi: 1016/j.cbpa.2017.11.003.
56. Nagai M, Vo NH, Shin Ogawa L. et al. The oncology drug elesclomol selectively transports copper to the mitochondria to induce oxidative stress in cancer cells. Free Radic Biol Med 2012;52(10):2142–2150.doi: 1016/j.freeradbiomed.2012.03.017.
57. Tsvetkov P, Detappe A, Cai K. et al. Mitochondrial metabolism promotes adaptation to proteotoxic stress. Nat Chem Biol. 2019;15(7):681–689.doi: 1038/s41589-019-0291-9.
58. Zheng P, Zhou C, Lu L. et al. Elesclomol: a copper ionophore targeting mitochondrial metabolism for cancer therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2022;41(1):271.doi:1186/s13046-022-02485-0.
59. Hedley D, Shamas-Din A, Chow S. et al. A phase I study of elesclomol sodium in patients with acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2016;57(10):2437–2440.doi: 3109/10428194.2016.1138293.
60. O’Day S, Gonzalez R, Lawson D. et al. Phase II, randomized, controlled, double-blinded trial of weekly elesclomol plus paclitaxel versus paclitaxel alone for stage IV metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2009;27(32):5452–5458.doi:1200/JCO.2008.17.1579.
61. O’Day SJ, Eggermont AM, Chiarion-Sileni V. et al. Final results of phase III SYMMETRY study: randomized, double-blind trial of elesclomol plus paclitaxel versus paclitaxel alone as treatment for chemotherapy-naive patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2013;31(9):1211–1218.doi:1200/JCO.2012.44.5585.
62. Veverka KA, Johnson KL, Mays DC. et al. Inhibition of aldehyde dehydrogenase by disulfiram and its metabolite methyl diethylthiocarbamoyl-sulfoxide. Biochem Pharmacol 1997;53(4):511–518.doi:1016/s0006-2952(96)00767-8.
63. Gan Y, Liu T, Feng W. et al. Drug repositioning of disulfiram induces endometrioid epithelial ovarian cancer cell death via the both apoptosis and cuproptosis pathways. Oncol Res 2023;31(3):333–343. DOI:32604/or.2023.028694.
64. Chen SY, Chang YL, Liu ST. et al. Differential cytotoxicity mechanisms of copper complexed with disulfiram in oral cancer cells. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3711.doi: 3390/ijms22073711.
65. Triscott J, Lee C, Hu K. et al. Disulfiram, a drug widely used to control alcoholism, suppresses the self-renewal of glioblastoma and over-rides resistance to temozolomide. 2012;3(10):1112–1123.doi:10.18632/oncotarget.604.
66. Huang J, Campian JL, Gujar AD. et al. A phase I study to repurpose disulfiram in combination with temozolomide to treat newly diagnosed glioblastoma after chemoradiotherapy. J Neurooncol. 2016;128(2):259–266.doi:1007/s11060-016-2104-2.
67. Shimada K, Reznik E, Stokes ME. et al. Copper-binding small molecule induces oxidative stress and cell-cycle arrest in glioblastoma-patient-derived cells. Cell Chem Biol. 2018;25(5):585–594.e7.doi:1016/j.chembiol.2018.02.010.
68. Moujalled D, Strasser A, Liddell JR. Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases. Cell Death Differ. 2021;28:2029–2044. doi: 10.1038/s41418-021-00814-y.
69. Bertheloot D, Latz E, Franklin BS. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death. Cell Mol Immunol. 2021;18:1106–1121.
70. Peng F, Liao M, Qin R, Zhu S, Peng C, Fu L, et al. Regulated cell death (RCD) in cancer: key pathways and targeted therapies. Sig Transduct Target Ther. 2022;7:286.
71. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G, et al. Pyroptosis: a new paradigm of cell death for fighting against cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40:153.
72. Tang D, Kang R, Berghe T V, Vandenabeele P, Kroemer G. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. 2019;29:347–3
73. Liu X, Nie L, Zhang Y. et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol. 2023;25(3):404–414.doi:1038/s41556-023-01091-2.
74. Liu X, Olszewski K, Zhang Y. et al. Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer. Nat Cell Biol. 2020;22(4):476–486.doi:1038/s41556-020-0496-x.
75. Wang X, Lin J, Li Z. Wang M. In what area of biology has anew type of cell death been discovered? Biochim Biophys Acta - Rev Cancer. 2023;1878():188955. doi:
76. Liu X, Zhuang L, Gan B. Disulfidptosis: disulfide stress – induced cell death. Trends Cell Biol. 2024;34(4):327-337. doi:10.1016/j.tcb.2023.07.009. 
77. Zheng P, Zhou C, Ding Y, Duan S. Disulfidptosis: a neu target for metabolic cancer therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2023;42(1):1-4. doi:1186/s13046-023-02675-4.
78. Xiao F, Yang B, Xu F. et al. Disulfidptosis: A new type of cell death. Apoptosis. 2024;29:1309-1329. doi:10.1007/s.10495-024-01989-8.
79. Rahman NSA, Zahari S, Syafruddin SE. et al. Functions and mechanisms of protein disulfide isomerase family in cancer emergence. Cell Biosci. 2022;12(1):129. doi:10.1186/s13578-022-00868-6.
80. Tyo KEJ, Liu Z, Petranovic D, Nielsen J. Imbalance of heterologous protein folding and disulfide bond formation rates yields runaway oxidative stress. BMC Biol. 2012;10:16. doi: 10.1186/1741-7007-10-16.
81. Zhong Z, Zhang C, Ni S. et al. NFATc1-mediated expression of SLC7A11 drives sensitivity to TXNRD1 inhibitors in osteoclast precursors. Redox Biol. 2023;63:102711. doi: 10.1016/j.redox.2023.102711.
82. Liu X, Zhang Y, Zhuang L et al. NADPH debt drives redox bankruptcy: SLC7A11/xCT-mediated cystine uptake as a double-edged sword in cellular redox regulation. Genes Dis 2021;8(6):731–745.doi:1016/j.gendis.2020.11.010.
83. Li S, Lu Z, Sun R. et al. The role of SLC7A11 in Cancer: friend or foe? Cancers (Basel). 2022;14(13):3059.doi:10.3390/cancers14133059.
84. Cao L, Way M. The stabilization of Arp2/3 complex generated actin filaments. Biochem Soc Trans. 2024;52(1):343–352. doi: 10.1042/BST20230638.
85. Vettore L, Westbrook RL, Tennant DA. New aspects of amino acid metabolism in cancer. Br J Cancer. 2020;122(2):150–156. doi:10.1038/s41416-019-0620-5.
86. Lelièvre P, Sancey L, Coll JL. et al. The multifaceted roles of copper in cancer: a trace metal element with dysregulated metabolism, but also a target or a bullet for therapy. Cancer. 2020;12(12):3594. doi:3390/cancers12123594.
87. Mejillano MR, Kojima S, Applewhite DA. et al. Lamellipodial versus filopodial mode of the actin nanomachinery: pivotal role of the filament barbed end. Cell. 2004;118(3):363–373.
88. Li T, Song Y, Wei L. et al. Disulfidptosis: a novel cell death modality induced by actin cytoskeleton collapse and a promising target for cancer therapeutics.

Cell Commun Signal. 2024;22(1):491. doi: 10.1186/s12964-024-01871-9.

89. Yan Y, Teng H, Hang Q. et al. SLC7A11 expression level dictates differential responses to oxidative stress in cancer cells. Nat Commun. 2023;14:3673. doi: 10.1038/s41467-023-39401-9. Zhong L, Chang W, Luo B. et al. Development and validation of a disulfidptosis and disulfide metabolism-related risk index for predicting prognosis in lung adenocarcinoma. Cancer Cell Int. 2024;24(1):2. doi:10.1186/s12935-023-03204-1.
90. Jantas D, Chwastek J, Grygier B. et al. Neuroprotective effects of necrostatin-1 against oxidative stress-induced cell damage: an involvement of Cathepsin D inhibition. Neurotox Res. 2020;37(3):525–542. doi:10.1007/s12640-020-00164-6.
91. Koppula P, Olszewski K, Zhang Y. et al. KEAP1 deficiency drives glucose dependency and sensitizes lung cancer cells and tumors to GLUT inhibition. 2021;24(6):102649.doi: 10.1016/j.isci.2021.102649.
92. Joly JH, Delfarah A, Phung PS. et al. A synthetic lethal drug combination mimics glucose deprivation-induced cancer cell death in the presence of glucose. J Biol Chem. 2020;295(5):1350–1365. doi:10.1074/jbc.RA119.011471.
93. Rojo de la Vega M, Chapman E, Zhang DD. NRF2 and the hallmarks of cancer. Cancer Cell. 2018;34(1):21–43.doi:1016/j.ccell.2018.03.022.
94. Tang T, Yang ZY, Wang D et al. The role of lysosomes in cancer development and progression. Cell Biosci. 2020;10:131.
95. Devinney MJ, Malaiyandi LM, Vergun O. et al. A comparison of Zn2+ and Ca2+-triggered depolarization of liver mitochondria reveals no evidence of Zn2+-induced permeability transition. Cell Calcium. 2009;45(5):447-455. doi:10.1016/j.ceca.2009.03.002.
96. Du W, Gu M, Hu M. et al. Lysosomal Zn(2+) release triggers rapid, mitochondria-mediated, non-apoptotic cell death in metastatic melanoma. Cell Rep. 2021;37(3):109848.doi: 1016/j.celrep.2021.109848.
97. Hennigar SR, Kelley AM, McClung JP. Metallothionein and Zinc Transporter expression in circulating human blood cells as biomarkers of zinc status: a systematic review. Adv Nutr. 2016;7:735–746.doi:3945/an.116.012518.
98. Chimienti F, Seve M, Richard S. et al. Role of cellular zinc in programmed cell death: temporal relationship between zinc depletion, activation of caspases, and cleavage of Sp family transcription factors. Biochem Pharmacol. 2001;62(1):51–62.doi: 1016/s0006-2952(01)00624-4.
99. Desoize B. Metals and metal compounds in carcinogenesis. In Vivo. 2003;17(6): 529-539.
100. Zhu Y, Costa M. Metalsand molecular carcinogenesis. 2020;41(9):1161-1172. doi: 10.1093/carcin/bgaa076.
101. Palermo G, Spinello A, Saha A, Magistrato A. Frontiers of metal-coordinating drug design. Expert Opin Drug Discov. 2021;16(5):497-511. doi: 1080/17460441.2021.1851188.
102. Ding WQ, Lind SE. Metal ionophores - an emerging class of anticancer drugs. IUBMB Life. 2009; 61(11): 1013-1018. doi:1002/iub.253.
103. Steinbrueck A, Sedgwick AC, Brewster JT. et al. Transition metal chelators, pro-chelators, and ionophores as small molecule cancer chemotherapeutic agentChem Soc Rev. 2020; 49(12): 3726-3747. doi:10.1039/C9CS00373H.
104. Costello LC, Franklin RB. Cytotoxic/tumor suppressor role of zinc for the treatment of cancer: an enigma and an opportunity. Expert Rev Anticancer Ther. 2012;12(1): 121-128. doi:1586/era.11.190.
105. Ding WQ, Liu B, Vaught JL, Yamauchi H, Lind SE. Anticancer activity of the antibiotic clioquinol.Cancer Res. 2005; 65(8): 3389-3395. doi:1158/0008-5472.CAN-04-3577.
106. University Health Network, Toronto. Phase 1 Study Evaluating the Tolerance and Biological Activity of Oral Clioquinol in Patients With Relapsed or Refractory Hematological Malignancy. 2015 Accessed November 9,2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00963495.
107. Schimmer AD, Jitkova Y, Gronda M. et al. A phase I study of the metal ionophore clioquinol in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012; 12(5): 330-336. doi:1016/j.clml.2012.05.005.
108. Brar SS, Grigg C, Wilson KS. et al. Disulfiram inhibits activating transcription factor/cyclic AMP-responsive element binding protein and human melanoma growth in a metal-dependent manner in vitro, in mice and in a patient with metastatic disease.Mol Cancer Ther. 2004; 3(9):1049-1060.
109. Serra R, Zhao T, Huq S. et al. Disulfiram and copper combination therapy targets NPL4, cancer stem cells and extends survival in a medulloblastoma model. PLoS One. 2021;16(11): e0251957.doi: 11371/journal.pone.0251957.
110. Adams J. The proteasome: a suitable antineoplastic target. Nat Rev Cancer. 2004; 4(5): 349-360. doi:1038/nrc1361.
111. Dou QP, Li B. Proteasome inhibitors as potential novel anticancer agents. Drug Resist Updat. 1999; 2(4): 215-223. doi:1054/drup.1999.0095.
112. Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I. et al. Alterations of the intracellular Peptidome in response to the proteasome inhibitor Bortezomib.PloS One. 2013; 8(1):e53263. doi:1371/journal.pone.0053263.
113. Cho YE, Lomeda RAR, Ryu SH. et al. Cellular Zn depletion by metal ion chelators (TPEN, DTPA and chelex resin) and its application to osteoblastic MC3T3-E1 cells. Nutr Res Pract. 2007; 1(1): 29-35. doi:4162/nrp.2007.1.1.29.
114. Hyun HJ, Sohn JH, Ha DW. et al. Depletion of intracellular zinc and copper with tpen results in apoptosis of cultured human retinal pigment epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42(2):460-465.
115. Yu Z, Yu Z, Chen Z. et al. Zinc chelator TPEN induces pancreatic cancer cell death through causing oxidative stress and inhibiting cell autophagy. J Cell Physiol. 2019; 234(11): 20648-20661. doi:1002/jcp.28670.
116. Donadelli M, Dalla Pozza E, Costanzo C. et al. Zinc depletion efficiently inhibits pancreatic cancer cell growth by increasing the ratio of antiproliferative/proliferative genes. J Cell Biochem. 2008;104(1): 202-212. doi:1002/jcb.21613.
117. Kimura T, Kambe T. The Functions of Metallothionein and ZIP and ZnT Transporters: An Overview and Perspective. Int J Моl Sciences. 2016;17(3):336. doi: 3390/ijms17030336.
118. Lagadic-Gossmann D, Huc L, Lecureur V. Alterations of intracellular pH homeostasis in apoptosis: origins and roles. Cell Death Differ. 2004;11(9):953–961.doi:  1038/sj.cdd.4401466.
119. Wang YZ, Wang JJ, Huang Y. et al. Tissue acidosis induces neuronal necroptosis via ASIC1a channel independent of its ionic conduction. 2015;4:e05682.doi: 10.7554/eLife.05682.
120. Xu T, Su H, Ganapathy S. et al. Modulation of autophagic activity by extracellular pH. 2011;7(11):1316–1322.doi: 10.4161/auto.7.11.17785.
121. Chen F, Kang R, Liu J, Tang D. Mechanism of alkaliptosis. Front Cell Develop Biol. 2023;11:1213995.doi: 3389/f.cell.2023.1213995.
122. Liu J, Kuang F, Kang R. et al. Alcaliptosis: a new weapon for cancer therapy. Cancer GeneTher. 2020;27(5):267–269.doi: 1038/s41417-019-0134-6.
123. Swietach P, Patiar S, Supuran CT. et al. The role of carbonic anhydrase 9 in regulating extracellular and intracellular ph in three-dimensional tumor cell growths. J Biol Chem. 2009;284(30):20299–20310.doi: 1074/jbc.M109.006478.
124. McIntyre A, Hulikova A, Ledaki I. et al. Disrupting Hypoxia-Induced Bicarbonate Transport Acidifies Tumor Cellsand Suppresses Tumor Growth. Cancer Res. 2016;76(13):3744-3755. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1862.
125. Zhu S, Liu J, Kang R. et al. Targeting NF-kappaB-dependent alcaliptosis for the treatment of venetoclax-resistant acute myeloid leukemia cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;562:55-61.doi:10.1016/j.bbrc.2021.05.049.
126. Hu M, Li P, Wang C. et al. Parkinson's disease-risk protein TMEM175 is a proton-activated proton channel in lysosomes. Cell. 2022;185(13):2292–2308.e20.doi: 10.1016/j.cell.2022.05.021.
127. Kanai Y. Amino acid transporter LAT1 (SLC7A5) as a molecular target for cancer diagnosis and therapeutics. Pharmacol Ther. 2022;230:107964. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107964.
128. Dai Z, Liu WC, Chen XY, Wang X, Li JL, Zhang X. GasderminD-mediated pyroptosis: mechanisms, diseases, and inhibitors. Front Immunol. 2023;14:1178662. doi: 10.3389/fimmu.2023.1178662. 
129. Yuan J, Ofengeim A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biology. 2024;

25(5):379–395. doi: 10.1038/s41580-023-00689-6. 

 

ОБ АВТОРАХ

*Владимир Иванович Ващенко, д-р биол. наук; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; адрес: Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID: 0000-0002-3908-143X; e-mail: vladimir-vaschenko@yandex.ru

Сороколетова Елена Федоровна, канд. биол. Наук; Научно-исследовательский центр. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург. ORCID: 0000-0002-9645-3391; eLibrary SPIN:

e-mail: helensoroc@yandex.ru

Петр Дмитриевич Шабанов, д-р мед. наук, профессор; ORCID: 0000-0003-1464-1127; eLibrary SPIN: 8974-7477; e-mail: pdshabanov@mail.ru    

 

AUTHORS INFO

*Vladimir I. Vashchenko, Dr. Sci. (Biology); Military Medical Academy named after S.M. Kirov; address: 6Zh, Akademika Lebedeva st., 194044, Saint Petersburg, Russian Federation; ORCID: 0000-0002-3908-143X; e-mail: vladimir-vaschenko@yandex.ru.

Elena F. Sorokoletova, PhD, Centre of Science and Research, Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Saint Petersburg, Russia. ORCID: 0000-0002-9645-3391; eLibrary SPIN: E-mail: helensoroc@yandex.ru.

Petr D. Shabanov, MD, Dr. Sci. (Medicine); ORCID: 0000-0003-1464-1127; eLibrary SPIN: 8974-7477; e-mail: pdshabanov@mail.ru

 

* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

About the authors

Vladimir Ivanovich Vashchenko

Kirov Military Medical Academy

Email: vladimir-vaschenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3908-143X

Senior Researcher, Dept of Blood and Tissues

Russian Federation, 194044 Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, 6

Petr Shabanov

Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg

Author for correspondence.
Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127

Professor, Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Head of the Department

Russian Federation

References