Involvement of glutamate AMPA receptors in stress-induced activation of compulsive overeating

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Технический прогресс вносит не только позитивные изменения, но и создаёт новые социально значимые проблемы. Такой проблемой, например, стали разного рода зависимости, и в том числе пищевая, которая связана с угрозой здоровью в виде ожирения, сахарного диабета 2-го типа, сердечной недостаточности и других тяжёлых заболеваний [1]. Публикации, посвящённые пищевой зависимости, стали появляться в 50-х годах XX в., а наибольшую популярность этот вопрос приобрёл в последние десятилетия [2]. Синтетические продукты начинают преобладать над натуральными и, как следствие, пища становится более «привлекательной», насыщенной сахарами, жирами, усилителями вкуса. Удаление из пищи волокон, воды и белка ускоряет всасывание и повышает силу воздействия пищи на систему вознаграждения [3]. Важным этапом в формировании концепции пищевой зависимости стало обнаружение действия пищевых продуктов, вызывающих зависимость, на систему вознаграждения аналогичного таковому у наркотических веществ [4]. У людей с уже известными вариантами зависимостей, такими как алкогольная или наркотическая, и у людей с нарушением пищевого поведения отмечены сходства в поведении: потеря контроля за количеством потребляемой пищи, неудачные попытки отказа от вредных продуктов, появление толерантности, наличие абстинентного синдрома в отсутствие пищи, вызывающей зависимость, а также продолжение употребления вредной пищи, несмотря на неблагоприятные последствия [3].

В формировании и поддержании зависимостей большое значение имеет система вознаграждения, к которой относят префронтальную кору, миндалину, вентральную покрышку (VTA) и прилежащее ядро (NAc), а основным медиатором этой системы выступает дофамин [5]. Известно, что стресс также является важным фактором развития зависимостей. Он активирует работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая модулирует многие процессы, включая пищевое поведение [6, 7].

Дофаминергические клетки области VTA и терминальная область мезолимбической системы NAc получают глутаматергический вход из префронтальной коры, миндалевидного тела и гиппокампа [8], структур, которые вовлечены в аспекты оценки вознаграждения при зависимости [9]. Глутаматергический вход активирует клетки VTA и увеличивает высвобождение дофамина в NAc [10]. Дофамин-высвобождающий эффект глутамата в NAc преимущественно опосредован рецепторами α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR) (а не N-метил-D-аспартатными рецепторами — NMDAR) [11]. При формировании зависимости меняется соотношение АМРА/NMDA в сторону увеличения активности АМРАR, способствуя возникновению синаптической пластичности в возбуждающих синапсах дофаминергических нейронов VТА [12]. Повышение активности АМРАR в постсинаптической мембране дофаминергических нейронов VTA связано с заменой субъединицы GluА2 в существующих АМРАR или включением новых АМРАR из цитоплазматического пула, содержащих субъединицы GluА1. Это сопровождается увеличением проводимости через АМРАR и проницаемости для ионов кальция [13]. Аддиктивное поведение вызывает увеличение числа GluA1 AMPAR, при этом падает доля GluA2 AMPAR в VTA и NAc [14]. Показано, что при отмене наркотика также резко увеличивается и количество GluA1-рецепторов в VTA [15].

Блокаторы AMPAR более эффективно, чем NMDA-блокаторы (мемантин), подавляют активацию нейронов VTA и NAc нейромедиатором глутаматом, вызванную развитием аддикции к наркогенам [15]. Имеются прямые доказательства того, что AMPA-блокаторы не только устраняют сенситизацию, толерантность и абстиненцию (синдром отмены) кокаина^[℘], опиатов^[℘], алкоголя, амфетамина^[℘], но и предупреждают реакцию возобновления, вызванную повторным введением этих веществ [16]. При этом антиаддиктивное действие AMPA-блокаторов более универсальное и сильное, чем у NMDA-блокаторов и антагонистов рецепторов дофамина [15]. Антагонисты AMPAR подавляют реакции самостимуляции и самовведения у крыс, а aнтагонисты NMDAR их активируют [17, 18]. Характеристикой многих известных AMPA-блокаторов аллостерического типа (перампанел) является их неселективность к субъединицам АМРА, ведущая к одновременному блоку рецепторов GluA2 и GluA1 [18]. Блок GluA2 ведёт к угнетению когнитивных функций, локомоции и исследовательской активности [19]. Используемый в терапии судорог антагонист АМРАR топирамат также предлагался для лечения пищевой зависимости [20]. Однако, ввиду невысокой эффективности и развития побочных эффектов, топирамат не используется для лечения пищевой зависимости. В отделе нейрофармакологии Института экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) синтезирован и более 20 лет изучается селективный антагонист GluA1 AMPAR ИЭМ-1460, у которого показан потенциальный антиаддиктивный эффект [17].

В настоящей работе исследован механизм действия антагонистов AMPAR на проявление компульсивного переедания и внеклеточное высвобождение дофамина в NAc в ответ на стимуляцию VTA. В доступной литературе исследований действия антагонистов AMPAR на проявление пищевого расстройства и высвобождение дофамина недостаточно. Существуют единичные данные о тормозном влиянии антагониста AMPAR топирамата на элементы компульсивного переедания [20] и о повышении внеклеточного уровня дофамина в NAc на фоне антагониста рецептора mGlu 2/3 LY341495 [21].

Цель исследования

Изучение аддиктивного влияния антагониста GluA1 AMPAR ИЭМ-1460 в модели компульсивного переедания; оценить антагонистическую активность ИЭМ-1460 и в отношении глутаматных АМРАR.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено экспериментальное исследование in vivo с параллельными группами, подтверждающее исследование (проверка гипотезы). Формирование групп — рандомизация простым методом. Ослепление: исследователь, проводивший измерения количества съеденной смеси, не был информирован о распределении животных по группам. Схема исследования представлена на временной шкале (описана ниже).

Критерии отбора

Критерии включения: самцы крыс линии Wistar, возраст 3–4 мес., масса тела 250–300 г на момент начала эксперимента, отсутствие видимых признаков заболеваний.

Критерии невключения: не планировались.

Критерии исключения (после начала исследования): отсутствие формирования пищевой зависимости (количество съеденной шоколадно-кормовой смеси).

Гуманные конечные точки: потеря массы тела более 20% от исходной, невозможность самостоятельно принимать корм и воду, выраженное нарушение координации движений. При достижении этих точек животное выводили из эксперимента.

Условия проведения эксперимента

Эксперименты проводили в виварии ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» (ИЭМ, Санкт-Петербург) в период с сентября 2024 г. по февраль 2025 г. Эксперименты проведены на 42 половозрелых крысах самцах линии Wistar массой 250–300 г и на 16 изолированных нейронах, полученных от 9 рыб Danio rerio. Danio rerio возрастом 6–8 мес. фирмы «Аква Петер» были выращены в ФГБНУ ИЭМ — дикий тип (wild type). В виварии ФБГНУ «ИЭМ» крыс содержали в стандартных клетках (40 × 50 × 20 см) при свободном доступе к воде и гранулированному корму. Затем каждое животное перемещали в индивидуальную клетку. Доступ к воде и пище не ограничивался. Использовали световой режим с 8:00 до 20:00 и при температуре 22 ± 2 °C. Эксперименты на крысах проводили М.А Нетеса, С.С. Пюрвеев, Д.Е. Анисимов (под руководством А.А. Лебедева, опыт работы с моделями пищевого поведения 8 лет). Эксперименты на рыбах проводили А.М. Потапкин, Е.Р. Бычков (под общим руководством П.Д. Шабанова). Исследуемое фармакологическое вещество — ИЭМ-1460 предоставил В.Е. Гмиро.

Экспериментальное воздействие

Пищевую зависимость у крыс исследовали на модели компульсивного переедания с ограниченным доступом [6, 22]. Для формирования пищевой зависимости использовали лакомство в виде шоколадно-кормовой смеси, состоящей из 2,5 частей шоколадной пасты и одной части размельчённого гранулированного корма для крыс (4RF18; Mucedola; Settimo Milanese).

Формирование пищевой зависимости проводили в несколько этапов. На первом этапе крысы содержались группами по 6–7 особей в течение 1,5 нед., затем каждое животное отсаживали в индивидуальную клетку и продолжали подавать шоколадно-кормовую смесь ещё 2 нед. За 15 мин до подачи смеси её помещали в непосредственной близости от клетки так, чтобы крысы могли чувствовать запах и видеть, но не могли его есть. Затем смесь помещали в кормушку на 1 ч, после чего измеряли массу съеденного. Шоколадно-кормовую смесь выдавали каждый второй день. Спустя 25 дней у 50% крыс формировалась пищевая зависимость.

В качестве стрессового воздействия использовали электростимуляцию конечностей крыс, или foot-shock (FS). FS — широко используемый метод создания дискомфорта у животных, история применения которого насчитывает уже более 100 лет. Для проведения стрессового воздействия животное помещали в камеру с электрифицированным полом (Noldus. Behavioral research), в которой производили стимуляцию конечностей с силой тока 0,6 мА в течение 30 с [23].

Эксперименты проводили циклами по 5 дней. Действие стресса и препарата на поведение крыс оценивали на 5-й день. В первый день крысам выдавали шоколадно-кормовую смесь без дополнительных воздействий, как описано выше. На 3-й день за час до кормления лакомством крысам проводили электростимуляцию конечностей в течение 30 с, а на 5-й день — в течение 1 мин. Препараты вводили внутрибрюшинно (в/бр) на 5-й день спустя 30 мин после FS и за 30 мин до кормления смесью соответственно. Исследовали две группы: группа 1 — животные, получающие доступ к шоколадной диете, которым вводили 0,9% раствор натрия хлорида; группа 2 — животные, получающие доступ к шоколадной диете, которым вводили AMPAR ИЭМ-1460 в/бр в дозе 3 мг/кг.

Исследование действия антагониста AMPAR ИЭМ-1460 проведено с помощью метода patch-clamp (SyncroPatch 384/768PE) на изолированных нейронах мозга Danio rerio [24]. Методика проведения опыта описана в статье [25]. Для регистрации трансмембранных токов применяли метод локальной фиксации потенциала. В работе использована точечная фиксация потенциала –80 мВ в конфигурации «целая клетка». Для получения АМРА-ответов использовали раствор № 1 [26] + 100 мкМ каиновой кислоты (Sigma-Aldrich, США), температура 20 °C, рН 7,4 [27]. Исследуемое вещество ИЭМ-1460 в соответствующих концентрациях растворяли в растворе № 1 [26], температура 20 °C, рН 7,4.

Распределение в группы

Рандомизацию осуществляли с помощью онлайн-генератора случайных чисел (random.org) после завершения периода формирования зависимости. Каждому животному присваивали номер, затем распределяли в одну из четырёх групп (табл. 1). Соотношение групп 1:1:1:1.

 

Таблица 1. Действие антагонистов AMPA глутаматных рецепторов ИЭМ-1460 на вызванную стрессом активацию компульсивного переедания

Table 1. Effects of the AMPA glutamate receptor antagonist IEM-1460 on stress-induced activation of compulsive hyperphagia

№ группы	Воздействие	Среднее количество съеденного шоколада, г	По сравнению с контролем, p	По сравнению с FS, p	По сравнению с FS + 0,9% раствор натрия хлорида, p
1	Контроль (шоколадно-кормовая смесь)	15,9 ± 0,5	0	0	0
2	Foot-shock (FS)	18,6 ± 0,9	< 0,05	0	0
3	FS + 0,9% раствор натрия хлорида в/бр	18,2 ± 0,8	< 0,05	0	0
4	FS + AMPA ИЭМ-1460 (в дозе 3 мг/кг в/бр)	10,0 ± 2,0	< 0,001	< 0,001	< 0,05

Примечание. FS, foot-shock — электростимуляция конечностей.

 

Ослепление

Исследователь, измерявший количество съеденной смеси, не знал о принадлежности животных к группе «фармакологическое воздействие» или «контроль». Статистический анализ также проводился вслепую (коды групп раскрыты после завершения всех расчётов).

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования: количество съеденной шоколадно-кормовой смеси (г) в течение 1 ч доступа.

Дополнительные показатели исследования: не изучали.

Методы измерения целевых показателей

Количество съеденной смеси измеряли взвешиванием кормушки до и после кормления с точностью до 0,1 г (весы Scout Pro, Ohaus, США). Для patch-clamp регистрации использовали усилитель HEKA EPC10 usb (HEKA Elektronik, Германия) и программное обеспечение PatchMaster v2x91. Токовые ответы анализировали в программе FitMaster.

Содержание животных

Крыс содержали в стандартных клетках (40 × 50 × 20 см) при свободном доступе к воде и гранулированному корму, световой режим с 8:00 до 20:00, температура 22 ± 2 °C. На период эксперимента каждое животное переводили в индивидуальную клетку. Условия содержания были одинаковыми для всех групп.

Уход и мониторинг

Обезболивание не применялось, так как процедура foot-shock и введения препаратов вызывали лишь кратковременный дискомфорт, не превышающий минимально допустимый уровень (в соответствии с одобренным протоколом этического комитета).

Фармакологические агенты

Для исследования фармакологической активности антагониста АМРАR ИЭМ-1460 [5-(1-адаментилметиламино)-пентил триметазалин бромид] (рис. 1) растворяли в растворе № 1 [26], рН раствора доводили до 7,2 с помощью 0,1 М NaOH. В качестве контроля служил 0,9% раствор натрия хлорида (0,5 мл).

 

Рис. 1. Химическая структура глутаматного блокатора ИЭМ-1460.

Fig. 1. Structural formula of IEM-1460.

 

Статистические методы

Размер выборки: предварительный расчёт размера выборки не проводили. Размер групп (n = 7) выбран на основании предыдущих публикаций по данной модели [23].

Статистический анализ

Для статистического анализа использовали язык программирования Python (Anaconda) с библиотеками pandas, numpy, matplotlib, а также GraphPad Prism 9.5.1 (GraphPad Software, США). Для сравнения групп применяли U-тест Манна–Уитни. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Экспериментальные группы

В исследование включено 42 крысы. После 25 дней формирования зависимости пищевая зависимость сформировалась у 21 крысы (50%). Эти животные были рандомизированы в группы (n = 7 в каждой группе). Все животные, включённые в анализ, завершили протокол; исключений не было.

Основные результаты исследования

Установлено, что после 25 дней эксперимента у 50% крыс формировалась пищевая зависимость. Критерием наличия пищевой зависимости было более 10 г/опыт съедаемой крысами смеси. Среднее количество шоколадно-кормовой смеси, съедаемой крысами со сформированной пищевой зависимостью без дополнительных воздействий, составило 15,9 ± 0,5 г. Воздействие FS увеличивало среднее количество съеденной смеси до 18,6 ± 0,9 г, при этом дополнительное к действию стресса введение 0,9% раствора натрия хлорида значимо не изменяло это значение (18,2 ± 0,8 г).

Введение AMPA антагониста ИЭМ-1460 уменьшало среднее количество съеденного лакомства до 10,0 ± 0,9 г (см. табл. 1), что было статистически значимо ниже значений при отсутствии дополнительного воздействия и после FS (рис. 2).

 

Рис. 2. Действие антагонистов AMPA глутаматных рецепторов ИЭМ-1460 на вызванную стрессом активацию компульсивного переедания. Группа 1 — животные, получающие шоколадно-кормовую смесь без дополнительных воздействий; группа 2 — животные, получающие шоколадно-кормовую смесь + электрический ток (FS); группа 3 — животные, получающие шоколадно-кормовую смесь + FS + 0,9% раствор натрия хлорида; группа 4 — животные, получающие шоколадно-кормовую смесь + FS + ИЭМ-1460 в дозе 3 мг/кг. ^#p < 0,01 по отношению к группам 1 и 2.

Fig. 2. Effects of the AMPA glutamate receptor antagonist IEM-1460 on stress-induced activation of compulsive overeating. Group 1, animals receiving chocolate-feed mixture without additional interventions; group 2, animals receiving chocolate-feed mixture with foot-shock (FS); group 3, animals receiving chocolate-feed mixture + FS + 0.9% saline; group 4, animals receiving chocolate-feed mixture + FS + IEM-1460 (3 mg/kg). ^#p < 0.01 vs groups 1 and 2.

 

Нами были исследованы АМРА-блокирующая активность соединения ИЭМ-1460 в дозе 3 мкМ. Протоколы исследований patch-clamp представлены на рис. 3.

 

Рис. 3. Исследование антагониста ИЭМ-1460 в дозе 3 мкМ. С помощью перфузионной системы Ala VC3/4 последовательно подаётся агонист (каинат в дозе 100 мкМ), далее агонист (каинат в дозе 100 мкМ) + антагонист (ИЭМ-1460 в дозе 3 мкМ), далее агонист (каинат в дозе 100 мкМ).

Fig. 3. Analysis of the antagonist IEM-1460 at 3 μM using patch clamp. Note: Using the Ala VC3/4 perfusion system, agonists were applied sequentially: agonist (100 µM kainate) → agonist (100 µM kainate) + antagonist (IEM-1460 3 µM) → agonist (100 µM kainate).

 

Таким образом в нашем исследовании мы подтверждаем, что соединение ИЭМ-1460 оказывают блокирующее действие на АМРАR. Степень блокирования АМРАR у ИЭМ-1460 составил 86,7 ± 8% в дозе 3 мкМ.

ОБСУЖДЕНИЕ

На основании характерных паттернов поведения и исследований взаимодействия некоторых продуктов, в основном содержащих большое количество сахара и жиров, ранее было сформировано понятие «пищевая зависимость», которое в литературе также определяется как «компульсивное переедание» [28]. В нашем эксперименте была использована модель компульсивного переедания с ограниченным доступом, в котором шоколадно-кормовую смесь выдавали крысам через день, при этом предварительно в течение 15 мин животные только ощущали запах лакомства при визуальном контакте, но не могли его есть. Интересно, что у крыс, которым выдавали смесь каждый день, пищевая зависимость не формировалась [23]. Данные, полученные в результате различных исследований, свидетельствуют о том, что воздействие стресса повышает уязвимость к зависимости. Стресс, вероятно, увеличивает силу вознаграждения, связанного с потреблением аддиктивных веществ, посредством процесса, подобного сенсибилизации [7]. В нашей работе воздействие стресса FS значимо (p < 0,05) увеличивало средний вес съеденного лакомства у крыс со сформированный зависимостью.

В работе показано, что ИЭМ-1460 снижает проявление пищевой зависимости у крыс в условиях прерывистого потребления высококалорийных продуктов, что предполагает новые пути синтеза и применения фармакологических средств на основе антагонистов AMPAR для коррекции компульсивного переедания, вызванного психогенными стрессами. В проведённом эксперименте антагонисты AMPAR продемонстрировали значимое анорексигенное действие в модели компульсивного переедания у крыс по сравнению как с контрольными значениями, так и с количеством съеденного лакомства у крыс после электростимуляции конечностей (p < 0,01). Это во многом согласуется с литературными данными. Показано, что антагонисты AMPAR снижают проявление патологического пристрастия к алкоголю, психостимуляторам и опиатам. При этом они предупреждают реакцию срыва, вызванную введением психоактивных средств [15]. В наших ранних исследованиях показано, что антагонист GluA1 AMPAR ИЭМ-1460 подавляет подкрепляющие свойства электрической стимуляции гипоталамуса [17]. Существуют литературные данные о тормозном влиянии антагониста AMPAR топирамата на элементы игровой зависимости [29] и на элементы компульсивного переедания [20]. Показана эффективность топирамата в лечении расстройств пищевого поведения с помощью метаанализа клинических исследований, в которых приняли участие 528 пациентов с компульсивным перееданием. Топирамат оказался значительно эффективнее плацебо в снижении количества эпизодов приступообразного переедания/запоев в неделю и количества дней переедания в неделю. В то же время участники из группы введения топирамата значительно чаще выходили из исследования по причинам безопасности, чем участники группы плацебо [20].

ИЭМ-1460 был выбран нами как вещество, обладающее GluA1 АМРА-блокирующией и α3β4 н-холинорецепторной блокирующей активностями [30, 31]. В нашем исследовании показана высокая селективность влияния вещества-антагониста АМРАR (не содержащего GluA2 субъединицы), на сформированную пищевую зависимость на модели компульсивного (приступообразного) переедания.

Основным индикатором наличия у веществ противоаддиктивных свойств является его эффективность в отношении модуляции внеклеточного уровня дофамина в NAc, структуре мозга, где определяется результирующая составляющая мотивационного состояния и его трансформация в двигательную активность приближения или избегания [32]. При анализе динамики величины фазических волн повышения дофамина в NAc в ответ на электрическую стимуляцию VTA нами показано увеличение фазического повышения уровня дофамина после введения ИЭМ-1460 в активной дозе 1 мг/кг в/бр, которая была наиболее эффективна при изучении проявления импульсивного поведения на модели игровой зависимости в варианте теста Iowa Gambling Task в трёхлучевом лабиринте. Это во многом согласуется с данными литературы. Показано, что антагонист рецептора mGlu 2/3 LY341495 повышает внеклеточный уровень дофамина NAc [21]. Показано, что антиаддиктивными свойствами обладают фармакологические средства, которые способны эффективно модулировать внеклеточный уровень дофамина, повышая или снижая его выброс в NAc [33]. Известно, что антагонисты рецепторов дофамина также могут повышать высвобождение дофамина в NAc. In vivo микродиализ показал, что лево-тетрагидропальматин (l-THP), антагонист рецепторов дофамина D1 и D2, повышает внеклеточный уровень дофамина в NAc и дозозависимо усиливает выброс дофамина на фоне его повышенного высвобождения, вызванного предварительным введением кокаина^[℘]. Показано, что l-THP снижает выработку условной реакции предпочтения места введения кокаина^[℘] и его возобновление, вызванное кокаином^[℘] или метамфетамином^[℘] [34]. l-THP также ослаблял на фоне действия кокаина^[℘] подкрепляющие свойства самостимуляции гипоталамуса и дозозависимо снижал самовведение кокаина^[℘] в условиях прогрессивного режима подкрепления [35]. Данный режим самовведения во многом приближен к ситуации азарта и риска гемблинга, которое мы стремились моделировать в настоящих исследованиях по изучению проявления импульсивного поведения на модели игровой зависимости в трёхлучевом лабиринте.

Ключевая роль в системе «награды» и подкрепления при исследовании аддиктивных расстройств поведения принадлежит дофаминовой системе мозга [36]. Имеются убедительные доказательства ведущей роли глутамата в механизмах зависимости, связанной с модификацией активности дофаминовой системы [9]. Глутаматергический вход активирует клетки VTA и увеличивает высвобождение дофамина в NAc [1]. Дофамин-высвобождающий эффект глутамата в NAc преимущественно опосредован AMPAR (а не NMDAR) [34]. Ключевыми синаптическими изменениями при этом выступают NMDAR и AMPAR в глутаматергических проекциях от префронтальной коры и миндалевидного тела к VTA и NAc [37]. Длительное употребление аддиктивных средств, по-видимому, связано со снижением функции дофамина, о чём свидетельствует снижение его высвобождения и числа D2-рецепторов. Более того, снижение числа D2-рецепторов в стриатуме связано со снижением активности орбитофронтальной коры (области, связанной с оценкой значимости и мотивацией, а также с компульсивным поведением) и поясной извилины (области, связанной со снижением контроля и импульсивностью), что приводит к дисрегуляции префронтальной коры, потере контроля и компульсивному приёму аддиктивных средств, что характеризует состояние зависимости [37]. Подкрепляющие эффекты аддиктивных средств и стимулов в основном зависят от силы и скорости высвобождения дофамина в прилежащем ядре, а их хроническое воздействие запускает глутаматергически опосредованную нейроадаптацию в дофаминовых терминальных областях мезолимбической системы, снижение высвобождения дофамина и числа D2-рецепторов [38]. Повышение риска рецидива при лечении аддиктивных расстройств поведения, депрессивные симптомы и дисфория часто могут быть связаны с низкой функцией дофамина [38].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, полученные в наших исследованиях данные подчеркивают важную роль AMPAR в формировании и поддержании пищевой зависимости. Необходимо отметить, что новый антагонист рецепторов GluA1 АМРА ИЭМ-1460, разработанный сотрудниками отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФБГНУ «ИЭМ», продемонстрировал высокую эффективность в модели компульсивного переедания у крыс после применения стресс-активирующего пищевое поведение FS-воздействия, что предполагает новые пути синтеза и применения фармакологических средств на основе антагонистов AMPAR для коррекции компульсивного переедания, вызванного психогенными стрессами.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.А. Лебедев — работа с данными, проведение исследования, написание черновика рукописи; А.М. Потапкин — определение концепции, анализ данных, проведение исследования, пересмотр и редактирование рукописи; М.А. Нетеса, С.С. Пюрвеев, Д.Е. Анисимов — проведение исследования; В.Е. Гмиро — обеспечение исследования (синтез фармакологической субстанции), пересмотр и редактирование рукописи; Е.С. Бычков, П.Д. Шабанов — руководство исследованием, администрирование проекта. Все авторы одобрили финальную версию рукописи перед публикацией и согласны нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этический комитет. Все применимые международные, национальные и/или институциональные принципы ухода и использования животных были соблюдены. Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием животных, соответствовали этическим стандартам, утверждённым правовыми актами РФ, принципам Базельской декларации и рекомендациям биоэтического комитета ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург, Россия (протокол от 06.04.2022 № 2/22).

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания Минобрнауки России FGWG-2025-0020 «Поиск молекулярных мишеней для фармакологического воздействия при аддиктивных и нейроэндокринных нарушениях с целью создания новых фармакологически активных веществ, действующих на рецепторы ЦНС».

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей статьи авторы не использовали ранее полученные и опубликованные сведения (данные, текст, иллюстрации).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, представлены в статье и в приложении к ней.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали один внешний рецензент, член редакционного совета и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: A.A. Lebedev, data curation, investigation, writing — original draft; A.M. Potapkin, conceptualization, formal analysis, investigation, writing — review & editing; M.A. Netesa, S.S. Pyurveev, D.E. Anisimov, investigation; V.E. Gmiro, resources (synthesis of the pharmacological substance), writing — review & editing; E.S. Bychkov, P.D. Shabanov, supervision, project administration. All authors approved the final version of the manuscript before publication and agree to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: All applicable international, national, and/or institutional principles for the care and use of animals were followed. All procedures performed in studies involving animals were in accordance with the ethical standards approved by the legal acts of the Russian Federation, the principles of the Basel Declaration, and the recommendations of the Bioethics Committee of the Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russia (Minutes No. 2/22, dated April 6, 2022).

Funding sources: This study was part of State Assignment FGWG-2025-0020 of the Ministry of Science and Higher Education of Russia, "Search for molecular targets for pharmacological intervention in addictive and neuroendocrine disorders to develop new pharmacologically active compounds acting on CNS receptors."

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data obtained in this study are available in the article and its supplementary material.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved one external reviewer, a member of the Editorial Council, and the in-house science editor.

[℘] Вещество, запрещённое на территории РФ.

About the authors

Andrei A. Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-code: 4998-5204

Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksandr M. Potapkin

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: potanin.alexander@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-6034-364X
SPIN-code: 8370-3229

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Mariia A. Netesa

Institute of Experimental Medicine

Email: saintula@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-7353-1745
SPIN-code: 8429-6486
Russian Federation, Saint Petersburg

Sarng S. Pyurveev

Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: dr.purveev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-2269
SPIN-code: 5915-9767

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Valery E. Gmiro

Institute of Experimental Medicine

Email: gmiro2119@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2093-8552
SPIN-code: 1526-2154

MD, Cand. Sci. (Chemistry)

Russian Federation, Saint Petersburg

Eugenii R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-code: 9408-0799

Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Dmitry E. Anisimov

Institute of Experimental Medicine

Email: anisimov_bb@mail.ru
SPIN-code: 7309-8678
Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References