Email this article 
Comparative analysis of metal-complex and aminothiol antihypoxants efficiencies in the experiment
- Authors: Evseev A.V.1, Surmenev D.V.1, Evseeva M.A.1, Sosin D.V.1, Tishkova Y.V.1
-
Affiliations:
- Smolensk State Medical University
- Issue: Vol 16, No 2 (2018)
- Pages: 18-24
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/9160
- DOI: https://doi.org/10.17816/RCF16218-24
- ID: 9160
Cite item
Full Text
Abstract
Aim. Comparative analysis of the efficiency of metal-complex (πQ1983, πQ2721) and aminothiol (Amtizole, Sunazole) antihypoxants in experiments on rats exposed to acute hypoxia with hypercapnia.
Methods. Experiments performed on 182 male rats of Wistar line weighing 150-170 g. The study of antihypoxic activity of substances was carried out on the model the AH+Hc. The condition of acute hypoxia in rats was formed by placing them in glass airtight containers with a free volume of 1.0 L. Antihypoxic effect was evaluated by the life expectancy of animals in the described conditions. Substances πQ2721, πQ1983, Amtizole and Sunazole was administered once intraperitoneally at doses of 25, 50 and 100 mg/kg. Previously each substance was dissolved in 0.9% NaCl (1.0 ml). Testing the effectiveness of the substances on AH+Hc model was carried out after 1 h after administration of the substances and after 24 h. Animals of control groups were injected with 1.0 ml of 0.9% NaCl. In animals exposed to test AH+Hc in 1 h after administration were performed measurements of the rectal temperature before the experiment and through 1 h after administration, i.e. before AH+Hc. In animals selected for 24-hour observation, rectal temperature was measured before the experiment, and then after 1, 3, 6, 12, 18 and 24 h of observation, after which they were exposed to AH+Hc.
Results. The antihypoxic effect of a selenium-containing substance πQ2721 based on Zn2+ was confirmed in experiments on rats. In a number of substances for comparison the πQ2721 proved himself not only as equally effective. It is found that after 1 h after administration at a dose of 50 mg/kg πQ2721 superior to all studied compounds, including antihypoxant with succinate Sunazole. An important advantage of the new promising antihypoxic agent was the preservation of its action for 24 hours after injection.
Full Text
Проблема фармакологической защиты организма от осложнений, вызываемых внезапным недостатком кислорода, несмотря на значительные достижения в этой области, остается актуальной и в настоящее время. Наиболее часто испытывают на себе воздействие острой гипоксии люди, имеющие отношение к экстремальным видам деятельности [1, 22]. Острая гипоксическая гипоксия может возникать при эксплуатации летательных аппаратов, подводных лодок, в случае отказа систем, обеспечивающих подачу или регенерацию воздуха обитаемых замкнутых пространств.
Во многих исследованиях отмечается, что адаптация к остро нарастающей гипоксии может осуществляться путем изменения уровня активности различных функциональных систем организма и направлена в первую очередь на усиление доставки кислорода к клеткам головного мозга [16].
Следует отметить, что в этих условиях общая направленность процессов адаптации не исключает возможности возникновения параллельных негативных реакций. В связи с этим в качестве интегрального критерия адаптации организма к недостатку кислорода обычно используют показатель продолжительности жизни организма в гипокислородной среде [13].
Многие авторы допускают, что эффективным способом увеличения выживаемости человека в усло виях острой гипоксической гипоксии является ограничение физической активности, что лимитирует расход доступного для дыхания кислорода и субстратов биологического окисления [18, 19, 23]. При этом снижение метаболизма также может быть достигнуто за счет применения фармакологических веществ из класса антигипоксантов. В этом качестве хорошо себя проявили производные аминотиолов — амтизол и его сукцинатсодержащая модификация суназол [8]. К сожалению, готовых лекарственных форм данных соединений до сих пор нет в наличии, что требует продолжения изысканий.
В последнее десятилетие стало известно о высокой антигипоксической активности металлокомплексных соединений, включающих в себя в качестве лигандов различные эндогенные биологически активные вещества (витамины, антиоксиданты, аминокислоты и др.) [4, 17].
Впервые синтез такого рода соединений был осуществлен в России Э.А. Парфёновым в конце XX в., а сами вещества, обозначенные лабораторным шифром «πQ», были изначально заявлены автором как физиологически совместимые антиоксиданты (ФСАО) [21]. В процессе изучения ФСАО различных групп помимо антигипоксического эффекта были обнаружены и другие виды их биологической активности. Однако антигипоксический эффект металлокомплексов был особенно заметен и нередко превосходил в этом отношении уже известные антигипоксанты. Основным недостатком ФСАО при их применении в качестве антигипоксических средств оставалась высокая токсичность [3].
Тем не менее в ходе поиска малотоксичных металлокомплексных соединений было установлено, что наиболее удачное сочетание активность — токсичность дают соединения, содержащие в качестве металла-комплексообразователя Zn2+, а в составе лиганда (лигандов) — селен. Например, в опытах на мышах соединение πQ2721 в дозе 50 мг/кг увеличивало продолжительность жизни животных в условиях острой гипоксии (ОГ) с гиперкапнией (Гк) (ОГ + Гк) почти в 3 раза, что на 20 % превышало эффект эталона — амтизола, использованного в той же дозе [6].
Важно отметить, что нередко, полученные в опытах на мышах результаты скрининга не воспроизводятся или же воспроизводятся в незначительной степени на более крупных животных, например на крысах. В связи с этим целью исследования, с одной стороны, явилось подтверждение в опытах на крысах антигипоксического действия металлокомплексного (Zn2+) соединения πQ2721, оказавшегося наиболее эффективным из одиннадцати селенсодержащих веществ, ранее изученных в экспериментах на мышах. С другой стороны, представлялось интересным сравнить эффективность металлокомплексных антигипоксантов с активностью эталонных соединений — амтизола и суназола.
Методы исследования
Опыты выполнены на 182 крысах-самцах линии Wistar массой 150–170 г. Изучение антигипоксической активности веществ, как и ранее в опытах на мышах, осуществляли на модели ОГ + Гк [10]. Состояние острой гипоксии у крыс формировали, помещая их в стеклянные герметичные емкости со свободным объемом 1,0 л. Антигипоксический эффект оценивали по продолжительности жизни животных в описанных условиях. Гибель крыс фиксировали после возникновения второго агонального вздоха.
В ходе опытов четыре вещества, а именно πQ2721, πQ1983 (табл. 1, рис. 1), амтизол и суназол (рис. 2), крысам вводили однократно внутрибрюшинно в дозах 25, 50 и 100 мг/кг. Предварительно каждое вещество растворяли в 0,9 % NaCl (1,0 мл). Все группы крыс состояли из семи особей. Тестирование эффективности веществ на модели ОГ + Гк проводили спустя 1 ч после введения веществ (12 групп) и спустя 24 ч (12 групп). Животным групп контроля, которых было в соответствии задачами исследования 2, инъецировали 1,0 мл 0,9 % NaCl.
Таблица 1. Общая характеристика селенсодержащих комплексных соединений цинка πQ2721 и πQ1983
Шифр химического соединения | Лиганд L1 | Лиганд L2 | Основание B | Катион |
πQ2721 | Диселенодипропионовая кислота | Уксусная кислота | Нет | Na |
πQ1983 | 3-Гидрокси-2-этил-6-метилпиридин | Нет | Дибензилдиселенид | Нет |
Рис. 1. Структурная формула вещества πQ1983 — гексаксис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато) [трис(дибензилдиселенидо)] дицинк(II)пентадекасемигидрат: а и б — лиганды в составе комплексной молекулы [12]
Рис. 2. Структурная формула амтизола (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол) (а); структурная формула янтарной кислоты (этан-1,2-дикарбоновая кислота) (б)
У животных, подвергавшихся испытанию ОГ + Гк через 1 ч после введения веществ, измеряли ректальную температуру с помощью электротермометра ТПЭМ-1 непосредственно перед началом опыта, а также через 1 ч после введения, то есть перед ОГ + Гк.
У животных, выбранных для 24-часового наблюдения, измеряли ректальную температуру перед началом опыта, а затем через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 ч наблюдения. После чего их подвергали воздействию ОГ + Гк.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 7. Сопоставление значимости различий результатов выполняли, используя непараметрический критерий Wilcoxon. Различия между сравниваемыми параметрами считали достоверными при p < 0,05.
Результаты исследований
Как было установлено, в той или иной мере в отношении крыс защитное действие продемонстрировали все включенные в исследование вещества. Продолжительность жизни животных обеих контрольных групп составила для экспозиции в 1 и 24 ч 38,33 ± 3,47 и 35,96 ± 4,08 мин соответственно, что не противоречит литературным данным [8, 14]. При этом практически во всех сериях опытов с помещением животных в условия ОГ + Гк через 1 ч (табл. 2) наблюдали дозозависимое действие веществ. В максимальной дозе (100 мг/кг) наиболее ярко себя проявил сукцинатсодержащий аналог амтизола суназол. Антигипоксант увеличивал продолжительность жизни крыс в условиях ОГ + Гк в 2,37 раза в сравнении с контролем (р < 0,001). Наиболее близким по эффективности к суназолу оказалось металлокомплексное соединение πQ2721 с результатом в 1,97 раза (р < 0,005). При этом в дозе 50 мг/кг их защитный эффект выравнивался, а в дозе 25 мг/кг πQ2721 все еще оказывал действие (+17,6 %; р < 0,05), в то время как суназол терял активность. Следует отметить, что оба вещества через 1 ч после введения максимально снижали ректальную температуру до 31,5 °C, то есть более чем на 5,5 °C.
Таблица 2. Влияние соединения πQ2721 и веществ сравнения (πQ1983, амтизол, суназол) на динамику ректальной температуры и продолжительность жизни крыс, переживавших условия острой гипоксии с гиперкапнией через 1 ч после внутрибрюшинного введения (n= 7)
Группы | Доза, мг/кг | Ректальная температура до инъекции (М ± m) | Ректальная температура через 1 ч после инъекции (М ± m) | Разница температур | Продолжительность жизни, мин (М ± m) |
Контроль (одна группа) | – | 37,0 ± 1,9 | 36,8 ± 1,6 | –0,2 | 38,33 ± 3,47 |
πQ2721 (три группы) | 25 50 100 | 36,7 ± 1,6 36,6 ± 1,7 36,9 ± 1,3 | 35,0 ± 1,5 32,7 ± 1,6** 31,3 ± 2,0*** | –1,7 –3,9 –5,6 | 50,86 ± 3,42* 62,01 ± 4,12* 75,38 ± 4,77** |
πQ1983 (три группы) | 25 50 100 | 37,1 ± 1,6 37,0 ± 1,4 36,4 ± 1,2 | 36,5 ± 1,5 34,9 ± 1,8* 33,2 ± 1,6** | –0,6 –2,1 –3,2 | 45,09 ± 3,03 53,00 ± 3,52* 64,18 ± 4,29** |
Амтизол (три группы) | 25 50 100 | 36,8 ± 1,9 36,4 ± 1,5 36,6 ± 1,5 | 36,7 ± 1,5 35,3 ± 1,4 32,1 ± 1,5*** | –0,1 –1,1 –4,5 | 36,65 ± 2,98 41,27 ± 3,43 65,81 ± 4,26** |
Суназол (три группы) | 25 50 100 | 37,0 ± 1,8 37,0 ± 1,5 36,8 ± 1,7 | 35,6 ± 1,5 33,5 ± 1,7** 31,4 ± 1,6*** | –1,4 –3,5 –5,4 | 43,11 ± 3,75 54,24 ± 3,85* 91,04 ± 5,66*** |
Примечание: * p < 0,05; ** p < 0,005; *** p < 0,001 к контролю | |||||
Относительно скромные результаты продемонстрировали вещество πQ1983 и антигипоксант амтизол. В дозе 100 мг/кг оба тестируемых соединения увеличивали продолжительность жизни крыс в среднем в 1,7 раза и снижали ректальную температуру на 3,2 и 4,5 °C соответственно. Будучи же введенными в дозах 50 и 25 мг/кг они теряли свой защитный эффект одновременно со способностью вызывать гипотермию.
Интересными оказались результаты опытов, в которых оценивали возможность сохранения эффекта у соединений в течение суток. Как видно из табл. 3, в соответствии с динамикой ректальной температуры, измерявшейся пятикратно на протяжении 24 ч, лишь вещество πQ2721 после введения в дозе 100 мг/кг обеспечило феномен гипотермии в финале эксперимента (–2,2 °C), что отражалось на способности крыс противостоять ОГ + Гк. Продолжительность жизни животных в этой группе составила 75,38 ± 4,77 мин, что на 23 % превышает контрольный показатель 35,96 ± 4,08 мин (р < 0,05). В меньших дозах эффект становился статистически недостоверным. Как уже было отмечено, все прочие вещества через 24 ч после введения в выбранном для изучения диапазоне доз оказались неэффективными как корректоры ОГ + Гк.
Таблица 3. Влияние соединения πQ2721 и веществ сравнения (πQ1983, амтизол, суназол) на динамику ректальной температуры и продолжительность жизни крыс, переживавших условия острой гипоксии с гиперкапнией через 24 ч после внутрибрюшинного введения (n= 7)
Группы | Доза, мг/кг | Ректальная температура до инъекции (М ± m) | Ректальная температура после инъекции на протяжении 24 ч | Продолжительность жизни, мин. (М ± m) | |||||
1 ч (М ± m) | 3 ч (М) | 6 ч (М) | 12 ч (М) | 18 ч (М) | 24 ч (М ± m) | ||||
Контроль (одна группа) | – | 36,8 ± 1,9 | 36,5 ± 1,3 | 36,6 | 36,6 | 36,5 | 36,4 | 36,5 ± 1,6 | 35,96 ± 4,08 |
πQ2721 (три группы) | 25 50 100 | 37,1 ± 1,5 36,6 ± 1,5 36,8 ± 1,7 | 34,5 ± 1,7 33,0 ± 1,5 31,6 ± 1,9 | 35,6 33,4 31,2 | 36,2 34,2 31,8 | 36,6 35,0 32,6 | 36,5 35,9 33,5 | 36,7 ± 1,4 36,5 ± 1,5 34,6 ± 1,9 | 38,61 ± 3,69 48,43 ± 4,42 55,38 ± 4,72* |
πQ1983 (три группы) | 25 50 100 | 37,0 ± 1,8 37,2 ± 1,5 37,2 ± 1,8 | 36,8 ± 1,9 34,2 ± 1,4 32,8 ± 1,4 | 36,6 34,6 32,5 | 36,5 35,8 33,3 | 36,6 36,2 34,9 | 36,7 36,9 35,6 | 36,6 ± 1,9 36,8 ± 1,4 36,3 ± 1,5 | 35,04 ± 3,72 38,56 ± 3,24 44,22 ± 3,75 |
Амтизол (три группы) | 25 50 100 | 36,5 ± 1,4 36,8 ± 1,6 37,0 ± 2,0 | 36,2 ± 1,5 34,7 ± 1,8 32,6 ± 1,4 | 36,4 34,9 33,4 | 36,5 35,7 34,1 | 36,4 36,2 35,6 | 36,6 36,4 36,4 | 37,0 ± 1,3 36,7 ± 1,6 36,6 ± 1,6 | 40,02 ± 3,50 39,18 ± 3,27 38,46 ± 4,09 |
Суназол (три группы) | 25 50 100 | 36,7 ± 1,7 36,7 ± 1,8 36,9 ± 1,4 | 35,1 ± 1,6 34,2 ± 1,8 32,0 ± 1,9 | 35,7 34,6 32,9 | 36,2 35,8 33,7 | 36,3 36,5 34,68 | 36,3 36,8 35,40 | 36,4 ± 1,8 36,7 ± 1,7 36,1 ± 1,4 | 37,33 ± 3,28 36,99 ± 3,60 40,60 ± 4,00 |
Примечание: * p < 0,05 к контролю | |||||||||
Обсуждение полученных результатов
Как известно, первичные изыскания новых фармакологически активных средств обычно проводятся методом скрининга на мелких грызунах — мышах, монгольских песчанках и др. [15, 20]. Тем не менее литературные сведения и собственные данные, полученные ранее, говорят о том, что искомый эффект нередко выявляется на сравнительно крупных лабораторных животных заметно слабее, например, на крысах, кроликах. Все это вызывает у исследователя разочарование, особенно в случае преждевременного объявления о находке в открытой печати.
В связи с этим главной задачей настоящего исследования явилось подтверждение в эксперименте на крысах, полученного ранее в опытах на мышах, переживавших воздействие острой гипоксии с гиперкапнией, антигипоксического эффекта вещества πQ2721, представляющего собой металлокомплексное селенсодержащее соединение с Zn2+ в качестве металла-комплексообразователя [6].
Интерес к веществу πQ2721 объяснялся тем, что результаты многолетней работы по изучению антигипоксических свойств металлокомплексов убедили авторов, что эффективность такого рода соединений во многом обусловливается наличием в структуре комплекса двухвалентного цинка, а в качестве лиганда (лигандов) — биологически активных веществ, содержащих селен. В представленном на рассмотрение случае селен был интегрирован в молекулу в виде диселенпропионовой кислоты. Следует отметить, что селенсодержащие металлокомплексные соединения не только обладают более яркой фармакодинамикой в сравнении с их не содержащими металлы аналогами, но и зачастую обретают способность проникать через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, то есть подвергаться всасыванию. Последнее нехарактерно для большинства известных металлокомплексных веществ и известных антигипоксантов (мексидол, амтизол, суназол) [11].
Исследование проводилось не только в плане изучения антигипоксических свойств вещества πQ2721, но и с целью сопоставить его активность с эффектом уже заявленного как антигипоксант вещества πQ1983, представляющего собой соединение Zn2+ и замещенного 3-гидроксипиридина с диорганодихалькогенидом. Формула: гексаксис(3-гид рокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис (дибензил диселенидо)]дицинк(II) пентадекасемигидрат. Ве щество ранее проходило испытания на мышах, крысах и кошках [12]. Также были выполнены опыты с введением в качестве протекторов острой гипоксии веществ, известных как эталоны для такого рода постановок, — амтизолом и суназолом. Все вещества вводили внутрибрюшинно в дозах 25, 50 и 100 мг/кг, то есть в дозах, типичных для близких по идее экспериментов.
Важным фрагментом исследования следует считать вторую его часть, в которой была предпринята попытка оценить эффективность изученных веществ спустя 24 ч с момента введения. Обычно исследователи контролируют развитие антигипоксического эффекта на протяжении одного часа наблюдения. Косвенным подтверждением сохранения активности должны были служить данные периодической ректальной термометрии.
Как видно из полученных результатов, вещество πQ2721 в опытах на крысах оказалось достаточно эффективным, чтобы отнести его к группе антигипоксантов. Вещество кратно повышало резистентность животных к воздействию ОГ + Гк, что в разной степени выраженности продемонстрировали и остальные соединения. К преимуществам нового металлокомплексного соединения следует отнести два неоспоримых факта: 1) более высокую активность в дозе 50 мг/кг в сравнении с прочими агентами; 2) сохранение эффекта спустя 24 ч после введения в дозе 100 мг/кг в отличие от веществ сравнения.
Сведения, полученные в ходе исследования, заставляют по-новому взглянуть на теорию механизмов защитного действия фармакологических веществ при формировании острой гипоксической гипоксии. Концепция «оптимизации» динамики окислительно-восстановительных процессов в электронно-транспортной цепи митохондрий в совокупности с лимитированием микросомального окисления в клетках организма не выдерживает критики, когда речь идет об увеличении продолжительности жизни животных более чем в 2 раза [7, 9]. Ранее делались заявления о способности металлокомплексных соединений на основе Zn2+ обратимо подавлять процессы окислительного фосфорилирования на митохондриальном матриксе с уменьшением продукции АТФ в ткани головного мозга [5, 7]. Снижение температуры тела животных на 5 °C, а порой и более следует рассматривать в пользу антиметаболической гипотезы формирования антигипоксического эффекта, который, вероятнее всего, обеспечивают изученные металлокомплексные соединения. Не исключено, что антиметаболический эффект лежит в основе протективного действия антигипоксантов производных аминотиола (амтизол, суназол). В литературе встречаются робкие указания на гипоэнергизирующее действие амтизола. Однако сломать стереотипы, на которых строилась концепция «позитивного» влияния антигипоксантов экстренного действия на энергетический обмен организма [14], по-видимому, будет непросто.
Заключение
Таким образом, в опытах на крысах был подтвержден антигипоксический эффект селенсодержащего соединения на основе Zn2+ πQ2721. В ряду веществ сравнения соединение πQ2721 проявило себя не только как равноэффективное. Установлено, что через 1 ч после введения в дозе 50 мг/кг πQ2721 превосходит все изученные соединения, включая и содержащий сукцинат антигипоксант суназол. Важным преимуществом нового перспективного антигипоксического средства явилось сохранение его действия на протяжении 24 ч.
Полученные результаты и данные литературы позволяют предположить, что механизм действия вещества πQ2721 преимущественно обусловлен его способностью замедлять скорость течения метаболических процессов, обеспечивающих на клеточном уровне энергосинтетическую функцию, что дает возможность организму в условиях быстро нарастающего дефицита кислорода значительно сократить его потребление и благодаря этому успешно противостоять формирующейся гипоксической гипоксии.
About the authors
Andrey V. Evseev
Smolensk State Medical University
Author for correspondence.
Email: hypoxia@yandex.ru
Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Physiology, Research Center
Russian Federation, SmolenskDmitrij V. Surmenev
Smolensk State Medical University
Email: surmenevd@rambler.ru
Researcher, Research Center
Russian Federation, SmolenskMarina A. Evseeva
Smolensk State Medical University
Email: hypoxia@yandex.ru
PhD (pathophysiology, biochemistry), Assistant Professor, Department of Pathophysiology
Russian Federation, SmolenskDenis V. Sosin
Smolensk State Medical University
Email: pediatrsgma@mail.ru
Dr Med Sci, Assistant Professor, Department of Physiology
Russian Federation, SmolenskYana V. Tishkova
Smolensk State Medical University
Email: pediatrsgma@mail.ru
PhD (pathophysiology), Senior Teacher, Department of Pathophysiology
Russian Federation, SmolenskReferences
- Васин М.В., Петрова Т.В., Бобровницкий И.П., Степанов В.К. Биохимический статус человека и его связь с устойчивостью организма к воздействию острой гипоксической гипоксии // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 1992. - Т. 26. - № 5-6. - С. 43-48. [Vasin MV, Petrova TV, Bobrovnitskiy IP, Stepanov VK. Biokhimicheskiy status cheloveka i ego svyaz’ s ustoychivost’yu organizma k vozdeystviyu ostroy gipoksicheskoy gipoksii. Aerospace and environmental medicine. 1992;26(5-6):43-48. (In Russ.)]
- Владимиров Ю.А., Парфенов Э.А., Епанчинцева О.М., и др. Антирадикальная активность комплексных соединений меди(II) на основе кумариновых лигандов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1992. - Т.113. - № 5. - С. 479-481. [Vladimirov YA, Parfenov EA, Epanchintseva OM, et al. Antiradikal’naya aktivnost’ kompleksnykh soedineniy medi(II) na osnove kumarinovykh ligandov. Biull Eksp Biol Med. 1992;113(5):479-481. (In Russ.)]
- Евсеев А.В., Евсеева М.А., Парфенов Э.А., и др. Антигипоксическая эффективность бис(N-ацетил-L-цистеинато) цинк(II) сульфат октагидрата в динамике острой нормобарической гипоксии // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70. - № 5. - С. 47-51. [Evseev AV, Evseeva MA, Parfenov EA, et al. Antihypoxant effect of zinc(ii) bis(N-acetyl-L-cysteinato)sulfate octohydrate under acute normobaric hypoxia condition. Experimental and clinical pharmacology. 2007;70(5):47-51. (In Russ.)]. doi: 10.30906/0869-2092-2007-70-5-47-51.
- Евсеев А.В., Ковалёва В.Л., Крылов И.А., Парфёнов Э.А. Комплексные соединения N-ацетил-L-цистеина с биометаллами как факторы самозащиты биологических систем // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 142. - № 7. - С. 26-30. [Evseev AV, Kovaleva VL, Krylov IA, Parfenov EA. Kompleksnye soedineniya N-atsetil-L-tsisteina s biometallami kak faktory samozashchity biologicheskikh sistem. Biull Eksp Biol Med. 2006;142(7):26-30. (In Russ.)]
- Евсеев А.В., Сосин Д.В. К вопросу о возможном механизме протективного действия новых производных аминотиолов при острой экзогенной гипоксии // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. 14. - № 1. - С. 185-187. [Evseev AV, Sosin DV. About the Possible Mechanism of the Protective Action of the New Amynothiol Derivatives in the Acute Exogenous Hypoxia. Journal of new medical technologies. 2007;14(1):185-187. (In Russ.)]
- Евсеев А.В., Сурменёв Д.В., Парфёнов Э.А., и др. Тестирование на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых металлокомплексных селенсодержащих соединений // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017. - Т. 15. - № 4. - С. 46-52. [Evseev AV, Surmenev DV, Parfenov EA, et al. Testing of new selenium containing metal complex compounds by acute hypoxia-hypercapnia method. Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2017;15(4):46-52. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF15446-52.
- Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. - СПб.: Издательство Н-Л, 2004. [Zarubina IV, Shabanov PD. Molekulyarnaya farmakologiya antigipoksantov. Saint Petersburg: Izdatel’stvo N-L; 2004. (In Russ.)]
- Левченкова О.С., Новиков В.Е., Абрамова Е.С., Феоктистова Ж.А. Сигнальный механизм протективного эффекта комбинированного прекондиционирования амтизолом и умеренной гипоксией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 164. - № 9. - С. 298-301. [Levchenkova OS, Novikov VE, Abramova ES, Feoktistova ZA. Signal’nyy mekhanizm protektivnogo effekta kombinirovannogo prekonditsionirovaniya amtizolom i umerennoy gipoksiey. Biull Eksp Biol Med. 2018;164(9):298-301. (In Russ.)]
- Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - Т. 124. - № 9. - С. 244-254. [Luk’yanova L.D. Bioenergeticheskaya gipoksiya: ponyatie, mekhanizmy i sposoby korrektsii. Biull Eksp Biol Med. 1997;124(9):244-254. (In Russ.)]
- Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. [Metodicheskie rekomendatsii po eksperimental’nomu izucheniyu preparatov, predlagaemykh dlya klinicheskogo izucheniya v kachestve antigipoksicheskikh sredstv. Ed by L.D. Luk’yanova. Moscow; 1990. (In Russ.)]
- Сосин Д.В., Евсеев А.В., Парфёнов Э.А., и др. Изучение антигипоксической активности металлокомплексных селенсодержащих веществ после их парентерального и энтерального введения // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - Т. 10. - № 3. - С. 28-34. [Sosin DV, Evseev AV, Parfenov EA, et al. Study of antihypoxic activities of metal complex selenium containing substances after their parenteral and enteralintroductions. Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2012;10(3):28-34. (In Russ.)]
- Патент РФ на изобретение № 2472503/ 20.01.2013. Бюл. № 2. Сосин Д.В., Парфенов Э.А., Евсеев А.В., и др. Антигипоксическое средство. [Patent RUS No 2472503/ 20.01.2013. Byul. No 2. Sosin DV, Parfenov EA, Evseev AV, et al. Antigipoksicheskoe sredstvo. (In Russ.)].
- Хачатурьян М.Л., Панченко Л.А. Влияние сезона года на устойчивость крыс к гипоксии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т. 133. - № 3. - С. 300-303. [Khachatur’yan ML, Panchenko LA. Vliyanie sezona goda na ustoychivost’ krys k gipoksii. Biull Eksp Biol Med. 2002;133(3):300-303. (In Russ.)]
- Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии / Под ред. А.Б. Белевитина. - СПб.: Информ-Навигатор, 2010. [Shabanov PD, Zarubina IV, Novikov VE, Tsygan VN. AB Belevitin, editor. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Saint Petersburg: Inform-Navigator; 2010. (In Russ.)]
- Яснецов В.В., Иванов Ю.В., Карсанова С.К., и др. Исследование противогипоксического действия производных 3-гидроксипиридина у животных с некоторыми видами экспериментальной патологии // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2010. - Т. 44. - № 3. - С. 57-60. [Yasnetsov VV, Ivanov YV, Karsanova SK, et al. Investigation of anti-hypoxic action of 3-hydroxypyridine derivatives in animals with some types of experimental pathology. Aerospace and environmental medicine. 2010;44(3):57-60. (In Russ.)]
- Bok S, Kim YE, Woo Y, et al. Hypoxia-inducible factor-1alpha regulates microglial functions affecting neuronal survival in the acute phase of ischemic stroke in mice. Oncotarget. 2017;8(67):111508-111521. doi: 10.18632/oncotarget.22851.
- de Souza IC, Faro LV, Pinheiro CB, et al. Investigation of cobalt(iii)-triazole systems as prototypes for hypoxia-activated drug delivery. Dalton Trans. 2016;45(35):13671-4. doi: 10.1039/c6dt02456d.
- Luhker O, Pohlmann A, Hochreiter M, Berger MM. Acid-base balance during muscular exercise: response to Dr. Boning and Dr. Maassen. Eur J Appl Physiol. 2018;118(4):865-866. doi: 10.1007/s00421-018-3825-z.
- Moore CM, Swain DP, Ringleb SI, Morrison S. The effects of acute hypoxia and exercise on marksmanship. Med Sci Sports Exerc. 2014;46(4):795-801. doi: 10.1249/MSS.0000000000000148.
- O’Neill MJ, Clemens JA. Rodent models of global cerebral ischemia. Curr Protoc Neurosci. 2001;Chapter 9:Unit9 5. doi: 10.1002/0471142301.ns0905s12.
- Parfenov EA, Zaikov GE. Biotic Type Antioxidants: The Prospective Search Area for Novel Chemical Drugs. Utrecht-Boston-Tokyo: VSP; 2000.
- Whayne TF, Jr. Cardiovascular medicine at high altitude. Angiology. 2014;65(6):459-472. doi: 10.1177/ 0003319713497086.
- Zebrowska A, Hall B, Kochanska-Dziurowicz A, Janikowska G. The effect of high intensity physical exercise and hypoxia on glycemia, angiogenic biomarkers and cardiorespiratory function in patients with type 1 diabetes. Adv Clin Exp Med. 2018;27(2):207-216. doi: 10.17219/acem/66354.
