Reviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyReviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyОбзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии1683-41002542-1875Eco-Vector138410.17816/RCF1339-17ArticlesСтатьиResearch ArticleMedical clinical perspectives of the hypoxia adaptation factor inhibitorsПерспективы применения ингибиторов фактора адаптации к гипоксии в медицинской практикеNovikovVasiliy EgorovichНовиковВасилий Егорович

Doctor of Medical Sciences, professor, Head of the Department of Pharmacology

д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии

nau@sgma.infoPozhilovaElena VasilievnaПожиловаЕлена Васильевна

Postgraduate Fellow, Dept. of Pharmacology

соискатель кафедры фармакологии

nau@sgma.infoLevchenkovaOlga SergeevnaЛевченковаОльга Сергеевна

PhD (Pharmacology), Senior Lecturer, Dept. of Pharmacology

к. м. н., старший преподаватель кафедры фармакологии

os.levchenkova@gmail.comSmolensk State Medical UniversityГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ15092015133VOL 13, NO3 (2015)ТОМ 13, №3 (2015)91727022016Copyright ©; 2015, Novikov V.E., Pozhilova E.V., Levchenkova O.S.Copyright ©; 2015, Новиков В.Е., Пожилова Е.В., Левченкова О.С.2015Novikov V.E., Pozhilova E.V., Levchenkova O.S.Новиков В.Е., Пожилова Е.В., Левченкова О.С.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/1384

The protein regulatory factor HIF-1α (hypoxia-inducible factor-1alfa) plays a leading role in mechanisms of adaptation of the organism tissue to hypoxia, including tumor hypoxia. HIF-1α is a potent inducer of angiogenesis in the field of tumor growth. The importance of HIF-1α in development of tumors and possibility of target pharmacological action on HIF-1α and the related growth factors with help of their inhibitors is discussed in the article. Such approach is represented to have the perspectives in pharmacotherapy of oncological, rheumatic and other diseases in pathogenesis of which hypoxia and ischemia takes the inducing role.

В механизмах адаптации тканей организма к состоянию гипоксии, включая гипоксию опухолевых клеток, ведущую роль играет белковый регуляторный фактор HIF-1α (гипоксией индуцированный фактор-1альфа). HIF-1α является мощным индуктором ангиогенеза в области опухолевого роста. В статье обсуждается вопрос значимости HIF-1α в развитии опухолей и возможности таргетного фармакологического воздействия на HIF-1α и связанные с ним ростовые факторы с помощью ингибиторов. Такой подход представляется перспективным направлением патогенетической фармакотерапии онкологических, ревматических и других заболеваний, в патогенезе которых состояния гипоксии и ишемии играют индуцирующую роль.

hypoxia- inducible factor (HIF-1α)tumor hypoxiaHIF-1α inhibitorsгипоксией индуцированный фактор (HIF-1α)гипоксия опухолевых клетокингибиторы HIF-1αБаныра О. Б., Шуляк А. В. Блокада ангиогенеза в терапии рака почки: механизмы, особенности, перспективы. Эксперим. и клин. урология. 2011; 1: 59-68.Левченкова О. С., Новиков В. Е. Антигипоксанты: возможные механизмы действия и клиническое применение. Вестн. Смоленской гос. мед. академии. 2011; 4: 43-57.Левченкова О. С., Новиков В. Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии. Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И. П. Павлова. 2014; 32: 134-44.Левченкова О. С., Новиков В. Е., Пожилова Е. В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2012; 10 (3): 3-12.Левченкова О. С., Новиков В. Е., Пожилова Е. В. Митохондриальная пора как мишень фармакологического воздействия. Вестн. Смоленской гос. мед. академии. 2014; 13 (4): 24-33.Лукьянова Л. Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции. Пат. физиол. и эксперим. терапия. 2011; 1: 3-19.Новиков В. Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме. Психофармакол. и биол. наркология. 2007; 7 (2): 1500-9.Новиков В. Е., Илюхин С. А., Пожилова Е. В. Влияние метапрота и гипоксена на развитие воспалительной реакции в эксперименте. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2012; 10 (4): 63-6.Новиков В. Е., Катунина Н. П. Фармакология и биохимия гипоксии. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2002; 1 (2): 73-8.Новиков В. Е., Климкина Е. И. Влияние гипоксена на морфофункциональное состояние печени при экзогенной интоксикации. Эксперим. и клин. фармакология. 2009; 72 (5): 43-5.Новиков В. Е., Ковалева Л. А. Влияние ноотропов на функцию митохондрий мозга в динамике черепно-мозговой травмы в возрастном аспекте. Эксперим. и клин. фармакология. 1998; 61 (2): 65-8.Новиков В. Е., Левченкова О. С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия. Эксперим. и клин. фармакология. 2013; 76 (5): 37-47.Новиков В. Е., Левченкова О. С. Гипоксией индуцированный фактор как мишень фармакологического воздействия. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2013; 11 (2): 8-16.Новиков В. Е., Левченкова О. С. Ингибиторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии. Вестн. Смоленской гос. мед. академии. 2014; 13 (1): 60-5.Новиков В. Е., Левченкова О. С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздействию гипоксии. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2014; 12 (2): 28-35.Новиков В. Е., Левченкова О. С. Перспективы применения индукторов фактора адаптации к гипоксии в терапии ишемических заболеваний. Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2014; 5 (51): 132-8.Новиков В. Е., Левченкова О. С., Пожилова Е. В. Роль митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала и его модуляторов в адаптации клетки к гипоксии. Вестн. Смоленской гос. мед. академии. 2014; 13 (2): 48-54.Новиков В. Е., Лосенкова С. О. Фармакология производных 3-оксипиридина. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2004; 3 (1): 2-14.Пожилова Е. В., Новиков В. Е., Левченкова О. С. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности ее фармакологической модуляции. Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2014; 12 (3): 13-9.Серебровская Т. В. Гипоксия-индуцибельный фактор: роль в патофизиологии дыхания. Укр. пульмонологич. журнал. 2005; 3: 77-81.Спирина Л. В., Юнусова Н. В., Кондакова И. В. и др. Протеолитическая регуляция экспрессии ростовых факторов и HIF-1 при раке эндометрия. Сибир. онкологич. журнал. 2012; 2 (50): 45-51.Тургенева Л. Б., Новиков В. Е., Пожилова Е. В. Лечение воспалительных заболеваний пародонта мексидолом. Патогенез. 2011; 9 (3): 67.Фильченков А. А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза. Онкология. 2007; 9: 321-8.Цибульников С. Ю. Исследование рецепторной природы опиоидергического компонента кардиопротекторного эффекта адаптации к хронической нормобарической гипоксии. Патогенез. 2011; 9 (3): 69.Шимановский Н. Л. Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени. Междунар. мед. журнал. 2008; 3: 108-11.Abdollahi A., Schwager C., Kleeff J. et al. Transcriptional network governing the angiogenic switch in human pancreatic cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104: 12890-5.Amato R. J., Hernandez-McCain J., Saxena S., Khan M. Lenalidomide Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma. American Journal of Clinical Oncology. 2008; 31(3): 244-9.Beppu K., Nakamura K., Linehan W. M. et al. Topotecan blocks hypoxia-inducible factor-1 alpha and vascular endothelial growth expression induced by insulin-like growth factor-1 in neuroblastoma cells. Cancer Res. 2005; 65 (11): 4775-81.Bleumer I., Knuth A., Oosterwijk E. et al. A phase II trial of chimeric monoclonal antibody WX-G250 for advanced renal cell carcinoma patients. Br. J. Cancer. 2004; 90(5): 985-90.Casciano R., Malangone E., Sherman S. et al. An indirect comparison of everolimus and sorafenib therapy in sunitinib-refractory mRCC patients. ASCO Annual Meeting. 2010; Abstract N 4611.Costa J. L., Drabkin H. A. Renal cell carcinima: new developments in molecular biology and potential for targeted therapies. The oncologist. 2007; 12: 1404-15.Gariboldi M. B., Ravizza R., Monti E. The IGFR1 inhibitor NVP-AEw541 disrupts a pro-survival and proangiogenic IGF-STAT3-HIF1 pathway in human glioblastoma cells. Biochem. Pharmacol. 2010; 80 (4): 455-62.Kamat A. M., Karashima T., Davis D. W. et al. The proteasome inhibitor bortezomib synergizes with gemtacitabine to block the growth of human 253JB-V bladder tumors in vivo. Mol. Cancer. Ther. 2004; 3 (3): 279-90.Lukyanova L. D., Sukoyan G. V., Kirova Y. I. Role of proinflammatory factors, nitric oxide, and some parameters of lipid metabolism in the development of immediate adaptation to hypoxia and HIF-1α accumulation. Bull. Exp. Biol. Med. 2013; 154 (5): 597-601.Masson N., Ratcliffe P. J. HIF prolyl and asparaginyl hyroxylases in the biological response to intracellular O2 levels. J. Cell Sci. 2003; 116: 3041-9.Molitoris K. H., Kazi A. A., Koos R. D. Inhibition of oxygen-induced hypoxia-inducible factor-1alpha degradation unmasks estradiol induction of vascular endothelial growth factor expression in ECC-1 cancer cells in vitro. Endocrinology. 2009; 150 (12): 5405-14.Muz B., Larsen H., Madden L. et al. Prolyl hydroxylase domain enzyme 2 is the major player in regulating hypoxic responses in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012; 64 (9): 2856-67.Myllyharju J., Koivunen P. Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylases: common and specific roles. Biol. Chem. 2013; 394 (4): 435-48.Na X., Wu G., Ryan C. K. et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor related to Von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinomas. J. Urol. 2003; 170 (2, Pt.1): 588-92.Newcomb E. W., Lukyanov Y., Schnee T. et al. Noscapine inhibits hypoxia-mediated HIF-1alpha expression and angiogenesis in vitro: a novel function for an old drug. Int. J. Oncol. 2006; 28 (5): 1121-30.Nilsson M. B., Zage P. E., Zeng L. et al. Multiple receptor tyrosine kinases regulate HIF-1α and HIF-2α in normoxia and hypoxia in neuroblastoma: implications for antiangiogenic mechanisms of multikinase inhibitors. Oncogene. 2010; 29: 2938-49.Onnis B., Rapisarda A., Melillo G. Development of HIF-1 Inhibitors for cancer therapy. J. Cell Mol. Med. 2009; 13 (9): 2780-6.Oommen D., Prise K. M. KNK437, abrogates hypoxia-induced radioresistance by dual targeting of the AKT and HIF-1α survival pathways. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 421 (3): 538-43.Rosen L. S., Hong D., Chap L. et al. First-in-human study of AMG 386, a selective angiopoetin1/2-neutralizing peptibody, in adult patients th advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2007; 25 (18 suppl): Abstr. 3522.Seeber L. M., Zweemer R. P., Verheijen R. H. et al. Hypoxia-inducible factor-1 as a therapeutic target in endometrial cancer management. Obstet. Gynecol. Int. 2010. 2010; 580971-9.Semenza G. L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1. Physiology (Bethesda). 2009; 24: 97-106.Sen Banerjee S., Thirunavukkarasu M., Tipu Rishi M. et al. HIF-prolyl hydroxylases and cardiovascular diseases. Toxicol. Mech. Methods. 2012; 22 (5): 347-58.Shen X., Wan C., Ramaswamy G. et al. Prolyl hydroxylase inhibitors increase neoangiogenesis and callus formation following femur fracture in mice. J. Orthop. Res. 2009; 27 (10): 1298-1305.Sternberg C. N., Davis I. D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal carcinoma: results of a randomized Phase III trial. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 1061-8.Sun K., Halberg N., Khan M. Selective inhibition of hypoxia-inducible factor 1α ameliorates adipose tissue dysfunction. Mol. Cell Biol. 2013; 33 (5): 904-17.Veeravagu A., Hsu A. R., Cai W. et al. Vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor as anti- angiogenic agents in cancer therapy. Recent Patients Anticancer Drug Discov. 2007; 2 (1): 59-61.Yue C. X., Ma J., Zhou H. J. et al. The effect of RhoA and proteasome inhibitor MG132 on angiogenesis in tumors. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2011; 42 (4): 445-501.Zhang H., Qian D. Z., Tan Y. S. et al. Digoxin and other cardiac glycosides inhibit HIF-1 synthesis and block tumor growth. PNAS. 2008; 105 (50): 19579-86.Zhong H., Willard M., Simons J. NS398 reduces hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-1 activity: multiple-level effects involving cyclooxygenase-2 dependent and independent mechanisms. Int. J. Cancer. 2004; 112 (4): 585-95.Zou J., Kohl R., Herr B. et al. Calpain mediates a fon Hippel-Lindau protein-independent destruction of hypoxia-inducible factor-1alpha. Mol. biol. Cell. 2006; 17 (4): 1549-58.