Reviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyReviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyОбзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии1683-41002542-1875Eco-Vector361510.17816/RCF14238-46ArticlesСтатьиResearch ArticleMitochondrial nitric oxide synthase and its role in the mechanisms of cell adaptation to hypoxiaМитохондриальная синтаза оксида азота и ее роль в механизмах адаптации клетки к гипоксииNovikovVasiliy EНовиковВасилий Егорович

Doctor of Medical Sciences, professor, Head of the Department of Pharmacology

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии

nau@sgma.infoLevchenkovaOlga SЛевченковаОльга Сергеевна

PhD (Pharmacology), Senior Lecturer, Dept. of Pharmacology

канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии

os.levchenkova@gmail.comPozhilovaElena VПожиловаЕлена Васильевна

Postgraduate Fellow, Dept. of Pharmacology

соискатель кафедры фармакологии

nau@sgma.infoSmolensk State Medical UniversityГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России15062016142VOL 14, NO2 (2016)ТОМ 14, №2 (2016)384608082016Copyright ©; 2016, Novikov V.E., Levchenkova O.S., Pozhilova E.V.Copyright ©; 2016, Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В.2016Novikov V.E., Levchenkova O.S., Pozhilova E.V.Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/3615

Mitochondrial nitric oxide synthase (mtNOS) actively participates in mechanisms of regulation of cell adaptation to extreme factors. It is closely interacted with other mitochondrial regulatory factors and is involved in adaptation reactions of cells to hypoxia, ischemia and other pathogenic action. Analysis of the role of mtNOS in cell functioning in hypoxia condition and its influence on apoptosis is presented in the article. Complex mechanism of cell adaptation with participation of mitochondrial nitric oxide (NO) is considered. Mitochondrial NO is a modulator of cell respiration, synthesis of ATP, activity of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, mitochondrial megapore and the specific protein factor to hypoxia adaptation. The possibility of pharmacological regulation of mtNOS activity is discussed. This approach seems to be promising for searching of new drugs for the pharmacotherapy of diseases with hypoxia and ischemia in their pathogenesis. There is possible to regulate cell homeostasis, for example, resistance to hypoxia by modulating the activity of mtNOS and synthesis of mitochondrial NO.

В механизмах регуляции процессов адаптации клетки к воздействию экстремальных факторов активное участие принимает митохондриальная синтаза оксида азота (mtNOS). Она тесно функционально взаимосвязана с другими регуляторными митохондриальными факторами и участвует в реализации реакций адаптации клетки на гипоксию, ишемию и другие патогенные воздействия. В обзорной статье представлен анализ роли mtNOS в функционировании клетки в условиях гипоксии, ее влияние на апоптоз. Рассматриваются комплексные механизмы адаптации клетки с участием митохондриального оксида азота (NO). Отмечается, что митохондриальный NO является модулятором клеточного дыхания, синтеза АТФ, активности митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов, митохондриальной мегапоры и специфического белкового фактора адаптации к гипоксии. Обсуждается возможность фармакологической регуляции активности mtNOS. Такой подход представляется перспективным направлением поиска новых лекарственных средств для фармакотерапии заболеваний, в генезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии. Модулируя активность mtNOS и синтез митохондриального NO, можно регулировать гомеостаз клетки, например повышать резистентность к гипоксическому воздействию.

mitochondrial nitric oxide synthase (mtNOS)mitochondrial nitric oxide (NO)hypoxiaischemiaadaptationмитохондриальная синтаза оксида азота (mtNOS)митохондриальный оксид азота (NO)гипоксияишемияадаптацияБеленичев И.Ф., Черний В.И., Колесник Ю.М., и др. Рациональная нейропротекция. - Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. - 262 с. [Belenichev IF, Cherniy VI, Kolesnik YM, et al. Rational neuroprotection. Donetsk: Publishing House Zaslavsky; 2009. 262 p. (In Russ).]Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 376 с. [Ivashkin VT, Drapkina OM. The clinical significance of nitric oxide and heat shock proteins. Moscow: GEOTAR-Media; 2011. 376 p. (In Russ).]Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2014. - № 2. - С. 134-144. [Levchenkova OS, Novikov VE. Inducers of regulatory factor of adaptation to hypoxia. Rossiiskii mediko-biologicheskii vestnik imeni I.P. Pavlova. 2014;2:134-144. (In Russ).].Левченкова О.С., Новиков В.Е. Возможности фармакологического прекондиционирования // Вестник РАМН. - 2016. - Т. 71. - № 1. - С. 16-24. [Levchenkova OS, Novikov VE. Possibilities of Pharmacological Preconditioning. Vestnik Rossiiskoi Academii Meditsinskikh Nauk. 2016;71(1):16-24. (In Russ).]. doi: 10.15690/vramn626.Левченкова О.С., Новиков В.Е., Ботулева Н.Н. Влияние фармакологического и гипоксического прекондиционирования на устойчивость организма к острой гипоксии // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 11. - С. 452-455. [Levchenkova OS, Novikov VE, Botuleva NN. Influence of pharmacological and hypoxic preconditioning on organism tolerance to acute hypoxia. Mezhdunarodnyi zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovanii. 2014;(11):452-455. (In Russ).]Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - Т. 10. - № 3. - С. 3-12. [Levchenkova OS, Novikov VE, Pozhilova EV. Pharmacodynamics and clinical use of antihypoxants. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. 2012;10(3):3-12. (In Russ).]Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Митохондриальная пора как мишень фармакологического воздействия // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2014. - Т. 13. - № 4. - С. 24-33. [Levchenkova OS, Novikov VE, Pozhilova EV. Mitochondrial pore as a pharmacological target. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2014;13(4):24-33. (In Russ).]Малахов В.А., Завгородняя А.Н., Лычко В.С., и др. Проблема оксида азота в неврологии. - Харьков: СумДПУім. А.С. Макаренка, 2009. - 242 с. [Malakhov VA, Zavgorodnaya AN, Lychko VS, et al. The problem of nitrogen monoxide in neurology. Kharkov: SumDPU n.a. A.S. Makarenka; 2009. 242 p. (In Russ).]Манухина Е.Б., Дауни Х.Ф., Маклет Р.Т., Малышев И.Ю. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота // Вестник РАМН. - 2007. - № 2. - С. 25-34. [Manukhina EB, Downey HF, Mallet RT, Malyshev IYu. Protective and damaging effects of periodic cerebral hypoxia: the role of nitric oxide. Vestnik Rossiiskoi Academii Meditsinskikh Nauk. 2007;(2):25-34. (In Russ).]Миронова Г.Д. Использование модуляторов ионных каналов как возможный путь лечения сердечно-сосудистых заболеваний, окислительного стресса и нейродегенеративных нарушений // Патогенез. - 2011. - Т. 9. - № 3. - С. 47. [Mironova GD. Usage of ionic channels modulators as a possible way to treat cardiovascular diseases, oxidative stress and neurodegenerative disorders. Patogenez. 2011;9(3):47. (In Russ).]Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7. - № 2. - С. 1500-1509. [Novikov VE. Possibilities of pharmacological neuroprotection in the brain trauma. Psychofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. 2007;7(2):1500-1509. (In Russ).]Новиков В.Е., Илюхин С.А., Пожилова Е.В. Влияние метапрота и гипоксена на развитие воспалительной реакции в эксперименте // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - Т. 10. - № 4. - С. 63-66. [Novikov VE, Ilyukhin SA, Pozhilova EV. Effect of metaprot and hypoxen on inflammation reaction development in the experiment. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. 2012;10(4):63-66. (In Russ).]Новиков В.Е., Климкина Е.И. Влияние гипоксена на морфофункциональное состояние печени при экзогенной интоксикации // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 5. - С. 43-45. [Novikov VE, Klimkina EI. Effect of hypoxen on morphofunctional state of the liver in exogenous intoxication. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(5):43-45. (In Russ).]Новиков В.Е., Ковалева Л.А. Влияние веществ с ноотропной активностью на окислительное фосфорилирование в митохондриях мозга при острой черепно-мозговой травме // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1997. - Т. 60. - № 1. - С. 59-61. [Novikov VE, Kovaleva LA. Effect of drugs with nootropic activity on oxidative phosphorylation in the brain mitochondria after acute brain trauma. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 1997;60(1):59-61. (In Russ).]Новиков В.Е., Ковалева Л.А. Влияние ноотропов на функцию митохондрий мозга в динамике черепно-мозговой травмы в возрастном аспекте // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61. - № 2. - С. 65-68. [Novikov VE, Kovaleva LA. Effect of nootropics on the brain mitochondrial function in dynamics of cerebral trauma in aged aspect. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 1998;61(2):65-68 (In Russ).]Новиков В.Е., Левченкова О.С. Влияние амтизола на резистентность организма к острой гипоксии в поздний период прекондиционирования // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. - 2012. - Т. 141. - № 20. - С. 130-134. [Novikov VE, Levchenkova OS. Effect of amtizol on the organism resistance to acute hypoxia in the late period of preconditioning. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2012;141(20):130-134. (In Russ).]Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76. - № 5. - С. 37-47. [Novikov VE, Levchenkova OS. New directions of search of pharmacological drugs with antihypoxic activity and targets for its action. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2013;76(5):37-47. (In Russ).]Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор как мишень фармакологического воздействия // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т. 11. - № 2. - С. 8-16. [Novikov VE, Levchenkova OS. Hypoxia inducible factor as a target of pharmacological action. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. 2013;11(2):8-16. (In Russ).]Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздействию гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т. 12. - № 2. - С. 28-35. [Novikov VE, Levchenkova OS. Mitochondrial targets for pharmacological regulation of cell adaptation to hypoxia. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. 2014;12(2):28-35. (In Russ).]Новиков В.Е., Левченкова О.С. Перспективы применения индукторов фактора адаптации к гипоксии в терапии ишемических заболеваний // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2014. - № 5 (51). - С. 132-138. [Novikov VE, Levchenkova OS. Perspectives of use of inducers of the hypoxia adaptation factor in therapy of ischemic diseases. Vestnik ural’skoi meditsinskoi akademicheskoi nauki. 2014;51(5):132-138. (In Russ).]Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала и его модуляторов в адаптации клетки к гипоксии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2014. - Т. 13. - № 2. - С. 48-54. [Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Role of mitochondrial ATP-dependent potassium channel and its modulators in cell adaptation to hypoxia. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2014;13(2):48-54. (In Russ).]Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т. 12. - № 4. - С. 13-21. [Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Role of reactive oxygen species in cell physiology and pathology and their pharmacological regulation. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. 2014;12(4):13-21. (In Russ).]Новиков В.Е., Пожилова Е.В., Маркова Е.О., Илюхин С.А. Влияние антигипоксантов на развитие формалин-индуцированного воспаления // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 11. - С. 460-464. [Novikov VE, Pozhilova EV, Markova EO, Ilyukhin SA. Influence of antihypoxants on the development of phormalin-induced inflammation. Mezhdunarodnyi zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovanii. 2014;(11):460-464. (In Russ).]Новиков В.Е., Шаров А.Н. Влияние ГАМК-ергических средств на окислительное фосфорилирование в митохондриях мозга при его травматическом отеке // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1991. - Т. 54. - № 6. - С. 44-46. [Novikov VE, Sharov AN. Influence of GABAergic agents on oxidative phosphorylation in the mitochondria of the brain in traumatic brain injury. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 1991;54(6):44-46. (In Russ).]Плотникова Е.Д., Нуриева Е.В., Перегуд Д.И., и др. Молекулярное моделирование, рентгеноструктурный анализ и изучение iNOS-ингибирующей активности гидрохлорида 3-имино-2,4-диазобицикло[3.3.1]нонан-1-ола // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49. - № 8. - С. 1128-1131. [Plotnikova ED, Nurieva EV, Peregud DI, et al. Molecular modeling, X-ray diffraction analysis, and the study of iNOS inhibitor activity of 3-imino-2,4-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1-ol hydrochloride. Zhurnal organicheskoi khimii. 2013;49(8):1128-1131. (In Russ).]Пожилова Е.В., Новиков В.Е. Синтаза оксида азота и эндогенный оксид азота в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - Т. 14. - № 4. - С. 29-35. [Pozhilova EV, Novikov VE. Nitric oxide synthase and nitric oxide endogenous physiology and pathology cells. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2015;14(4):29-35. (In Russ).]Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности ее фармакологической модуляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т. 12. - № 3. - С. 13-19. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. The regulatory role of mitochondrial pora and the possibility of its pharmacological modulation. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. 2014;12(3):13-19. (In Russ).]Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Активные формы кислорода в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - Т. 14. - № 2. - С. 13-22. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. Reactive oxygen species in cell physiology and pathology. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2015;14(2):13-22. (In Russ).]Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал и его фармакологические модуляторы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - Т. 14. - № 1. - С. 29-36. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. The mitochondrial ATP-dependent potassium channel and its pharmacological modulators. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. 2016;14(1):29-36. (In Russ).]. doi: 10.17816/RCF14129-36.Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Новикова А.В. Фармакодинамика и клиническое применение препаратов на основе гидроксипиридина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2013. - Т. 12. - № 3. - С. 56-66. [Pozhilova EV, Novikov VE, Novikova AV. Pharmacodynamics and clinical applications of preparations based on hydroxypyridine. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2013;12(3):56-66. (In Russ).]Серая И.П., Нарциссов Я.Р. Современные представления о биологической роли оксида азота // Успехи современной биологии. - 2002. - Т. 122. - № 3. - С. 249-258. [Seraja IP, Narcissov JaR. Modern understanding of the biological role of nitric oxide. Uspehi sovremennoj biologii. 2002;122(3):249-258. (In Russ).]Судаков Н.П., Никифоров С.Б., Константинов Ю.М., и др. Механизмы участия митохондрий в развитии патологических процессов, сопровождающихся ишемией и реперфузией // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - Т. 51. - № 5. - С. 332-336. [Sudakov NP, Nikiforov SB, Konstantinov YM, et al. Mechanisms of mitochondria participation in development of pathological processes accompanied by ischemia and reperfusia. Byulleten VSNT SO RAMN. 2006;51(5):332-336. (In Russ).]Тургенева Л.Б., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Лечение воспалительных заболеваний пародонта мексидолом // Патогенез. - 2011. - Т. 9. - № 3. - С. 67. [Turgeneva LB, Novikov VE, Pozhilova EV. Treatment of inflammatory diseases of parodont by mexidol. Patogenez. 2011;9(3):67. (In Russ).]Филимонова М.В., Южаков В.В., Шевченко Л.И., и др. Экспериментальное исследование противоопухолевой активности нового ингибитора синтаз оксида азота Т1023 // Молекулярная медицина. - 2015. - № 1. - С. 61-64. [Filimonova MV, Yuzhakov VV, Shevchenko LI, et al. Experimental study of antitumor activity of new nitric oxide synthase inhibitor T1023. Molekuljarnaja medicina. 2015;1:61-64. (In Russ).]Шиманская Т.В., Добровольский Ф.В., Сагач В.Ф. Роль оксида азота в модуляции открытия митохондриальных пор при ишемии-реперфузии изолированного сердца // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2007. - № 3. - С. 121-126. [Shimanskaya TV, Dobrovolskiy FV, Sagach VF. The role of nitric oxide in the modulation of mitochondrial pore opening in ischemia-reperfusion of the isolated heart. Aktualnye problemy transportnoj mediciny. 2007;(3):121-126. (In Russ).]Шумаев К.Б., Свиряева И.В., Губкина С.А., и др. Образование динитрозильных комплексов железа в митохондриях сердца // Биофизика. - 2010. - Т. 55. - № 3. - С. 460-466. [Shumaev KB, Sviryaeva IV, Gubkina SA, et al. Formation of dinitrosyl iron complexes in cardiac mitochondria. Biofizika. 2010;55(3):460-466. (In Russ).]Alderton WK, Cooper CE, Knowles RG. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition. Biochem J. 2001; 357:593-615. doi: 10.1042/0264-6021:3570593.Bolaños JP, Heales SJR. Persistent mitochondrial damage by nitric oxide and its derivatives: neuropathological implications. Front Neuroenergetics. 2010;2:1-9. doi: 10.3389/neuro.14.001.2010.Brune B, Knethen A, Sandau KB. Nitric oxide and its role in apoptosis. Eur J Pharmacol. 1998;351(3):261-272. doi: 10.1016/S0014-2999(98)00274-X.Dedkova EN, Blatter LA. Trimetazidine effects on the mitochondrial metabolism during rabbit heart failure. J Physiology. 2009;587(4):851-872. doi: 10.1016/j.bpj.2008.12.1196.Finocchietto PV, Franco MC, Holod S, et al. Mitochondrial nitric oxide synthase: a masterpiece of metabolic adaptation, cell growth, transformation, and death. Exp Biol Med (Maywood). 2009;234:1020-1028. doi: 10.3181/0902-MR-81.Forstermann U, Sessa WS. Nitric oxide syntheses: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-837. doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.Gualano B, Artioli GG, Poortmans JR, Lancha AH. Exploring the therapeutic role of creatine supplementation. Amino Acids. 2010;38:31-44. doi: 10.1007/s00726-009-0263-6.Guilivi C. Mitochondria as generators and targets of nitric oxide. Mitochondrial Biology: New Perspectives: Novartis Found Symp. 2007;287:92-100. doi: 10.1002/9780470725207.ch7.Kolodziejski PJ, Musial A, Koo JS, Eissa NT. Ubiquitination of inducible nitric oxide synthase is required for its degradation. Proc Nat Acad Sci USA. 2002;99(19):12315-12320. doi: 10.1073/pnas.192345199.Nagendran J, Michelakis ED. Mitochondrial NOS is upregulated in the hypoxic heart: implications for the function of the hypertrophied right ventricle. Am J Physiol. 2009;296 (6):1723-1726. doi: 10.1152/ajpheart.00380.2009.Nagle DG, Zhou Yu-Dong. Natural Product-Derived Small Molecule Activators of Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1). Cur Pharm Design. 2006;12(21):2673-2688. doi: 10.2174/138161206777698783.Omar SA, Webb AG. Nitrite reduction and cardiovascular protection. J Mol Cel Cardiol. 2014;73:57-69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.01.012.O’Rourke B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection. Circ Res. 2004;94:420-432. doi: 10.1161/01.RES.0000117583.66950.43.Parihar MS, Parihar A, Villamena FA, et al. Inactivation of mitochondrial respiratory chain complex I leads mitochondrial nitric oxide synthase to become pro-oxidative. Biochem Biophys Res Commun. 2008;367(4):761-767. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.01.015.Qingdong K, Costa M. Hypoxia-Inducible Factor-1. Mol Pharmacol. 2006;70(5):1469-1480. doi: 10.1124/mol.106.027029.Riobo NA, Melani M, Sanjua N, et al. The Modulation of mitochondrial nitric-oxide synthase activity in rat brain development. J Biol Chem. 2002;277(45):42447-42455. doi: 10.1074/jbc.M204580200.Tang L, Wang H, Ziolo MT. Targeting NOS as a therapeutic approach for heart failure. Pharmacol Therapeutics. 2014;142(3):306-315. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.12.013.Taylor CT, Moncada S. Nitric oxide, cytochrome C oxidase, and the cellular response to hypoxia. Arteriosclerosis, Thrombosis, Vasc Biol. 2010;30(4):643-647. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.181628.Villanueva C, Giulivi C. Subcellular and cellular locations of nitric-oxide synthase isoforms as determinants of health and disease. Free Rad Biol Med. 2010;49(3):307-316. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.004.