Reviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyReviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyОбзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии1683-41002542-1875Eco-Vector592010.17816/RCF14416-23ArticlesСтатьиResearch ArticleCyclo-prolylalanine: the neuroprotective and antioxidative properties on the model of acute cerebral disease in ratsЦиклопролилаланин: нейропротекторные и антиоксидантные свойства в модели острого нарушения мозгового кровообращения у крысDeikoRoman DДейкоРоман Данилович
Russian Federation

Junior research fellow

младший научный сотрудник

roman.deyko@mail.ruShtrygolSergii YuШтрыгольСергей Юрьевич
Russian Federation

head of pharmacology department

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии

shtrygol@mail.ruKolobovAlexandr AКолобовАлександр Александрович
Russian Federation

head of peptide chemistry laboratory

д-р биол. наук, заведующий лабораторией химии пептидов

indolicidin@mail.ruSimbirtsevAndrey SСимбирцевАндрей Семенович
Russian Federation

Director, corresponding member of RAS, doctor of medical sciences, professor

член-корр. РАН, д-р мед. наук, профессор, директор

secretary@hpb-spb.comNational University of PharmacyНациональный фармацевтический университетInstitute of Highly Pure BiopreparationsФГУП «Научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России15122016144VOL 14, NO4 (2016)ТОМ 14, №4 (2016)162327012017Copyright ©; 2016, Deiko R.D., Shtrygol S.Y., Kolobov A.A., Simbirtsev A.S.Copyright ©; 2016, Дейко Р.Д., Штрыголь С.Ю., Колобов А.А., Симбирцев А.С.2016Deiko R.D., Shtrygol S.Y., Kolobov A.A., Simbirtsev A.S.Дейко Р.Д., Штрыголь С.Ю., Колобов А.А., Симбирцев А.С.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/5920

The neuroprotective and antioxidative properties of the new neuroactive peptide cyclo-prolylalanine (DKP-9) were studied on the model of acute cerebral disease (ACD, irreversible bilateral carotid occlusion) in rats. Under the conditions of intranasal administration in the therapeutic mode at the doses 0.02 mg/kg or 0.1 mg/kg peptide DKP-9 has increased rats’ survival rate to 40% or 70% respectively. Increase of the DKP-9 dose to 1 mg/kg reduced the protective effect of it. Peptide DKP-9 has effective decreased the neurological and cognitive deficits in acute period of ACD (4 days) exceeding the reference drug semax (0.1 mg/kg, intranasally in same treatment mode). Under the conditions of open-field test the sedative properties of DKP-9 and also the ability of it to reduce rats’ stress-induced anxious reactions were established. Antioxidative properties of DKP-9 are followed by increase of the reduced glutathione level, normalize of the catalase activity, decrease of the level of lipid peroxidation products as well as increase of the brain neurons’ energy metabolism. The further investigation of mechanism of cyclo-prolylalanine (DKP-9) action on the pathogenic links of ischemic cascade is perspective.

Резюме

В модели острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК, необратимая билатеральная каротидная окклюзия) у крыс исследованы нейропротекторные и антиоксидантные свойства нового нейроактивного пептида — циклопролилаланина (DKP-9). При интраназальном введении в терапевтическом режиме в дозах 0,02 или 0,1 мг/кг исследуемый дипептид повышает выживаемость крыс с ОНМК до 40 или 70 % соответственно. При увеличении дозы до 1 мг/кг его защитный эффект полностью исчезает. DKP-9 эффективно устраняет неврологический и когнитивный дефицит животных в остром периоде ОНМК, превосходя по активности препарат сравнения семакс, вводимый интраназально в дозе 0,1 мг/кг в аналогичном режиме. В тесте открытого поля установлены седативные свойства DKP-9, а также способность снижать эмоциональные реакции на стресс животных с церебральной ишемией. Антиоксидантные свойства DKP-9 проявляются повышением уровня восстановленного глутатиона, нормализацией активности каталазы, снижением количества продуктов перекисного окисления липидов и повышением интенсивности энергетического обмена в мозге крыс с ОНМК. Предполагается влияние нового пептида DKP-9 на процессы ишемического каскада, вследствие чего перспективным является дальнейшее изучение его механизма  действия.

cerebral ischemianeuroprotectionoligopeptidesexperimentцеребральная ишемиянейропротекцияолигопептидыэксперимент1. Boll MC, Alcaraz-Zubeldia M, Rios C. Medical management of parkinson’s disease: focus on neuroprotection. Current Neuropharmacology. 2010;9:350-9. doi: 10.2174/ 157015911795596577.2. Hartman AL. Neuroprotection in metabolism-based therapy. Epilepsy Research. 2012;100(3):286-94. doi: 10.1016/ j.eplepsyres.2011.04.016.3. Majid A. Neuroprotection in stroke: past, presence and future. ISRN Neurology. 2014;2014. doi: 10.1155/2014/515716.4. Алексеева С.В., Коваленко Л.П., Таллерова А.В., и др. Экспериментальное исследование противовоспалительных свойств ноопепта и его влияние на уровень цитокинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2012. — Т. 75. — № 9. — С. 25–27. [Alekseeva SV, Kovalenko LP, Tallerova AV, et al. An experimental study of the anti-inflammatory action of noopept and its effects on the level of cytokines. Eksp Klin Farm. 2012;75(9):25-7. (In Russ.)]5. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Кортексин и кортаген как корректоры функционально-метаболических нарушений головного мозга при хронической ишемии // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2011. — Т. 74. — № 2. — С. 8–15. [Zarubina IV, Shabanov PD. Cortexin and Cortagen as correctors of functional and metabolic disorders in the brain under chronic ischemia conditions. Eksp Klin Farm. 2011;74(2):8-15. (In Russ.)]6. Мокрушин А.А. Нейротропные эффекты гектапептида мистиксина на переживающих срезах мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2011. — Т. 74. — № 12. — С. 8–10. [Mokrushin AA. Neurotropic effects of heptapeptide mystixin studied on brain tissue sections. Eksp Klin Farm. 2011;74(12):8-10. (In Russ.)]7. Яснецов В.В., Черторижский Е.А., Белый П.А., и др. Исследование нейропротекторных, противогипоксических и антиамнестических свойств новой смеси трипептидов // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2015. — Т. 78. — № 1. — С. 3–8. [Iasnetsov VV, Chertorizhskiĭ EA, Belyĭ PA, et al. Study of neuroprotective, antihypoxic and antiamnesic effects of new mixture of tripeptides. Eksp Klin Farm. 2015;78(1):3-8. (In Russ.)]8. Prasad C. Bioactive cyclic dipeptides. Peptides. 1995; 16(1):151-164. doi: 10.1016/0196-9781(94)00017-Z.9. Гаврилова С.А., Ус К.С., Островская Р.У., Кошелев В.Б. Нейропротекторный эффект пролинсодержащего пептида ноопепта на модели мозгового инсульта, вызванного дистальной перевязкой средней мозговой артерии // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2006. — Т. 69. — № 4. — С. 16–18. [Gavrilova SA, Us KS, Ostrovskaya RU, Koshelev VB. An experimental study of the anti-inflammatory action of Noopept and its effects on the level of Cytokines. Eksp Klin Farm. 2006;69(4):16-8. (In Russ.)]10. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Серединин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротекторный препарат ноопепт // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2007. — Т. 65. — № 5. — С. 66–72. [Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB. The novel nootropic and neuroprotector drug Noopept. Eksp Klin Farm. 2007;65(5):66-72. (In Russ.)]11. Дейко Р.Д., Штриголь С.Ю., Колобов О.О., Бездітко Н.В. Нейропротекторні та ноотропні властивості нових циклічних дипептидів // Фармакологія та лікарська токсикологія. — 2015. — № 6. — № 46. — С. 19–27. [Deiko RD, Shtrygol’ SYu, Kolobov OO, Bezditko NV. The neuroprotective and nootropic properties of new cyclic dipeptides. Farmakologiia ta Likars’ka Toksykologiia. 2015;6(46):19-27. (In Ukrain.)]12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. д-ра мед. наук А.Н. Миронова. — Ч. 1. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с. [The Guidelines for Preclinical Studies of Drugs. Ed. by A.N. Mironov. 1st Part. Moscow: Grif i K; 2012. 944 p. (In Russ.)]13. Ганнушкина И.В. Патоморфологические механизмы нарушения мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении // Журн. невропатол. и психиатр. — 1996. — № 1. — С. 14–18. [Gannushkina IV. Pathomorphological mechanisms of the impairment of the cerebral blood flow and the new directions in their prophylaxis and treatment. J Nevropathol and Psychiatrist. 1996;(1):14-8. (In Russ.)]14. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон; пер. с англ. Е.Н. Живописцевой; под ред. проф. А.С. Батуева. — М.: Высшая школа, 1991. — 400 с. [Bureš J. Techniques and basic experiments for the study of brain and behavior. Bureš J, Burešova O, Huston JP. Translate from Engl. by E.N. Zhivopistseva. Moscow: Vuschaya Shcola; 1991. 397 p. (In Russ.)]15. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии. — М.: Медицина, 1977. — С. 66–68. [The modern methods in biochemistry. Stal’naia ID, Garishvili TG. Moscow: Medicina; 1977. P. 66-68. (In Russ.)]16. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. — 1988. — № 1. — С. 16–19. [Koroliuk MA, Ivanova LI, Maiorova IG, Tokariev VE. The method of the Catalase activity detection. Laboratornoe Delo. 1988;(1):16-9. (In Russ.)]17. Путилина Ф.Е. Определение содержания восстановленного глутатиона в тканях // М.Л. Прохорова (ред.). Методы биохимических исследований. — Л.: Изд-во Ленинградского университета, 1982. — С. 183–187. [The methods of biochemical investigations. FE Putilina. Leningrad; 1982. P. 183-187. (In Russ.)]18. Ещенко Н.Д., Вольский Г.Г. Определение количества янтарной кислоты и активности сукцинатдегидрогеназы // Прохоров М.Л. (ред.). Методы биохимических исследований. — Л.: Изд-во Ленинградского университета. — 1982. — С. 207–212. [Eshchenko ND, Vol’skii GG. The methods of biochemical investigations. Leningrad; 1982. P. 207-212. (In Russ.)]19. Горлова А.В., Павлов Д.А., Ольховик А.Ю., и др. Мнемотропный эффект интраназального введения пептидов тимуса // Здоровье и образование в ХХІ веке. — 2016. — Т. 18. — № 1. — С. 1–5. [Gorlova AV, Pavlov DA, Olkhovik AYu, et al. Mnemotropic effect of intranasal administration of thymus peptides. Health and Education Millennium. 2016;18(1):1-5. (In Russ.)]20. Гудашева Т.А., Зайцева Н.И., Бондаренко Н.А. Дизайн, синтез и нейролептическая активность дипептидных аналогов сульпирида // Хим.-фарм. журн. — 1997. — Т. 31. — № 11. — С. 10–16. [Gudasheva TA, Zaitseva NI, Bondarenko NA. Design, synthesis and neuroleptic activity of the novel dipeptide sulpiride analogs. Khimiko-Farmatsevtichedkii Zhurnal. 1997;31(11):10-16. (In Russ.)]21. Терехова С.Ф., Греченко Т.Н. Регуляция функционального состояния нейрона сверхмалыми дозами различных биологически активных веществ. Неспецифический ответ // Радиационная биология. Радиоэкология. — 2003. — Т. 43. — № 3. — С. 315–319. [Terekhova SF, Grechenko TN. Ultra-Low doses of different biologically active substances regulate neuronal functional states. Nonspecific effect. Radiation Biology. Radioecology. 2003;43(3):315-9. (In Russ.)]22. Xu XM, Xu ZC, Zhang JH. Animals models of acute neurological injuries II; Ed by Jun Chen; Volume 1: Injury and Mechanistic Assessment. Springer, New York, Dordrecht, Heidelberg, London: Humana Press; 2012. 724 p.23. Leker RR, Teichner A, Grigoriadis N, et al. NAP, a femtomolar-acting peptide, protects the brain against ischemic injury by reducing apoptotic death. Stroke. 2002;33:1085-92. doi: 10.1161/01.STR.0000014207.05597.D7.24. Fletcher JM, Morton CJ, Zwar RA, et al. Design of a conformationally defined and proteolytically stable circular mimetic of brain-derived neurotrophic factor. Journal of Biological Chemistry. 2008;283(48):33375-83. doi: 10.1074/jbc.M802789200.25. Faden AI, Knoblach SM, Movsesyan VA, et al. Novel neuroprotective tripeptides and dipeptides. Ann NY Acad Sci. 2005;1053:472-81. doi: 10.1196/annals.1344.041.26. Lee SJ, Cheong SH, Kim YS, et al. Antioxidant activity of a novel synthetic hexa-peptide derived from an enzymatic hydrolysate of duck skin by-products. Food and Chemical Toxicology. 2013;62: 276-80. doi: 10.1016/j.fct.2013.08.054.27. Goolcharran C, Cleland JL, Keck R. Comparison of the rates of deamidation, diketopiperazine formation and oxidation in recombinant human vascular endothelial growth factor and model peptides. AAPS PharmSci. 2000;2:E5. doi: 10.1208/ps020105.