Reviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyReviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyОбзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии1683-41002542-1875Eco-Vector592110.17816/RCF14424-31ArticlesСтатьиResearch ArticleAstressin, an antagonist of CRF receptors, reduces anxiety and fobial states in rats reared in social isolation conditionsАнтагонист рецепторов кортиколиберина астрессин снимает тревожно-фобические состояния у крыс, выращенных в социальной изоляцииLebedevAndrei AЛебедевАндрей Андреевич
Russian Federation

Dr. Biol. Sci. (Pharmacology), Leading Researcher, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology

д-р биол. наук, профессор, ведущий науч. сотр. отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

aalebedev-iem@rambler.ruPshenichnayaAnna GПшеничнаяАнна Геннадьевна
Russian Federation

Researcher, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology

науч. сотр. отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

pshenichnaya@mail.ruBychkovEugenii RБычковЕвгений Рудольфович
Russian Federation

PhD (Biochemistry), Leading Researcher, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology

канд. мед. наук, ведущий науч. сотр. отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

bychkov@mail.ruYakushinaNatalia DЯкушинаНаталья Дмитриевна
Russian Federation

Post-graduate Student, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology

аспирант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

yakushina@mail.ruShabanovPetr DШабановПетр Дмитриевич
Russian Federation

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor, Head, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology

д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

pdshabanov@mail.ruInstitute of Experimental MedicineФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»15122016144VOL 14, NO4 (2016)ТОМ 14, №4 (2016)243127012017Copyright ©; 2016, Lebedev A.A., Pshenichnaya A.G., Bychkov E.R., Yakushina N.D., Shabanov P.D.Copyright ©; 2016, Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., Якушина Н.Д., Шабанов П.Д.2016Lebedev A.A., Pshenichnaya A.G., Bychkov E.R., Yakushina N.D., Shabanov P.D.Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., Якушина Н.Д., Шабанов П.Д.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/5921

The influence of intranasal administration of astressin, a nonselective antagonist of CRF receptors, on delayed effects of chronic social isolation in the five first weeks after mother leaving on explorative and emotional behavior in rats was studied. Social exposures were applied from 21st to 93rd days of life. The rats reared in social isolation demonstrated higher level of motor activity compared with control in open field test. The assessment of both anxiety and fobial state and behavior in elevated plus maze revealed higher levels in anxiety and fear in isolated rats. Intranasal administration of astressin (1 µg/1µl, 20 µl, 10 µl in every nostrils) reduced significantly anxiety and fear levels in isolated rats. Therefore, both anxiolytic and antifobial effects of astressin, a nonselective antagonist of CRF receptors, were demonstrated in rats exposured to social isolation stress. The results support the idea taking into account the corticoliberin mechanisms in formation of social isolation syndrome and possibilities of using CRF antagonists to control the central stress mechanisms and dependence in ontogeny.

Резюме

Исследовали действие неселективного антагониста рецепторов CRF астрессина при интраназальном введении на отдаленные эффекты хронической социальной изоляции (в течение 5 недель после отъема от матери) в отношении исследовательского и эмоционального поведения у крыс. Социальные воздействия применяли с 21-го по 93-й день жизни. В «открытом поле» у крыс, выращенных в изоляции, наблюдали более высокий уровень двигательной активности по сравнению с контрольными животными. Оценка тревожно-фобического состояния, а также исследование поведения в приподнятом крестообразном лабиринте выявило более высокие уровни тревожности и страха у крыс, выращенных в изоляции. После интраназального введения астрессина (1 мкг/мкл объемом 20 мкл, по 10 мкл в каждую ноздрю) у животных, выращенных в изоляции, достоверно снижались уровни тревожности и страха. В работе впервые показан анксиолитический и антифобический эффект неселективного антагониста рецепторов СRF астрессина после стресса социальной изоляции. Результаты доказывают необходимость учета кортиколибериновых механизмов в формировании синдрома социальной изоляции и возможности использования антагонистов рецепторов СRF для управления центральными механизмами стресса и зависимости в онтогенезе.CRFastressinsocial isolationCRFanxietyfobial statesratsастрессинсоциальная изоляциятревожностькрысытревожно-фобические состояния1. Маслова Л.Н., Булыгина В.В., Амстиславская Т.Г. Длительная социальная изоляция и социальная нестабильность в подростковом возрасте у крыс: непосредственные и отдаленные физиологические и поведенческие эффекты // Журн. высш. нервн. деят. — 2009. – Т. 59. — № 5. — С. 598–609. [Maslova LN, Bulygina VV, Amstislavskaya TG. Chronic social isolation and social unstability in pubertate period in rats: direct and delayed physiological and behavioral effects. Zhurnal vysshei nervnoi deyatelnosti. 2009;59(5):598-609. (In Russ.)]2. Родина В.И., Крупина Н.А., Крыжановский Г.Н., и др. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс // Журн. высш. нерв. деят. — 1993. — Т. 43. — № 5. — С. 1006–1010. [Rodina VI, Krupina NA, Kryzhanovskii GN, et al. Multiparameter method of complex assessment of anthiety and fobial states in rats. Zhurnal vysshei nervnoi deyatelnosti. 1993;43(5):1006-1010. (In Russ.)]3. Шабанов П.Д. Наркология. — Изд. 2-е, перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 856 с. [Shabanov PD. Narcology. 2nd ed. Moscow: Geotar-Media; 2012. 856 p. (In Russ.)]4. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2007. — Т. 5. — № 1. — С. 2–16. [Shabanov PD, Lebedev AA. Structiral and functional organization of the extended amygdala system and its role in reinforcement. Obzory po klinicheskoi farmakologii I lekarstvennoi terapii. 2007;5(1):2-16. (In Russ.)]5. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины у крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2011. — Т. 97. — № 2. — С. 180–188. [Shabanov PD, Lebedev AA. Inhibition of self-stimulation of the lateral hypothalamus by opiates and opioids administered into the central amygdalar nucleus in rats. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni IM Sechenova. 2011;97(2):180-188. (In Russ.)]6. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Участие ГАМК- и дофаминергических механизмов ядра ложа конечной полоски в подкрепляющих эффектах психотропных средств, реализуемых через латеральный гипоталамус // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2011. — Т. 97. — № 8. — С. 804–813. [Shabanov PD, Lebedev AA. Participation of GABA- and dopaminergic mechanisms of the bed nucleus of stria terminalis in reinforcing effects of psychotropic drugs realized via the lateral hypothalamus. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni IM Sechenova. 2011;97(8):804-813. (In Russ.)]7. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Воеводин Е.Е., Стрельцов В.Ф. Блокада рецепторов кортиколиберина в миндалине астрессином устраняет подкрепляющие эффекты фенамина, морфина и лей-энкефалина на самостимуляцию мозга // Эксперим. и клин. фармакол. — 2006. — Т. 69. — № 3. — С. 14–18. [Shabanov PD, Lebedev AA, Voevodin EE, Streltsov VF. Blockade of corticoliberine receptors by asressine in the amygdala aboliches reinforcing effects of amphetamine, morphine and leu-enkephaline on the brain self-stimulation. Eksperimental’naya I klinicheskaya farmakologiya. 2006;69(3):14-18. (In Russ.)]8. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Ноздрачев А.Д. Экстрагипоталамические рецепторы кортиколиберина регулируют подкрепляющие эффекты самостимуляции // Докл. Акад. наук. — 2006. — Т. 406. — № 3. — С. 411–415. [Shabanov PD, Lebedev AA, Nozdrachev AD. Extrahypothalamic receptors of corticoliberin regulates reinforcing effects of self-stimulation. Doklady Akademii nauk. 2006;406(3):411-415. (In Russ.)]9. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Павленко В.П. Влияние пептидов, вводимых в центральное ядро миндалины, на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс при хронической алкоголизации // Эксперим. и клин. фармакол. — 2006. — Т. 69. — № 5. — С. 44–49. [Shabanov PD, Lebedev AA, Pavlenko VP. Effect of peptides administered in the central amygdalar nucleus on self-stimulation of the lateral hypothalamus in chronic alcoholization. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2006; 69(5):44-49. (In Russ.)]10. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Русановский В.В., Стрельцов В.Ф. Поведенческие эффекты кортиколиберина и его аналогов, вводимых в желудочки мозга крыс // Мед. акад. журн. — 2005. — Т. 5. — № 3. — С. 59–67. [Shabanov PD, Lebedev AA, Rusanovskii VV. Behavioral effects of corticoliberin and its analogues administered into brain ventriculi. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2005;5(3):59-67. (In Russ.)]11. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Стрельцов В.Ф. Гормональные механизмы подкрепления. — СПб.: Элби-СПб., 2008. — 278 с. [Shabanov PD, Lebedev AA, Strel’tsov VF. Hormonal mechanisms of reinforcement. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2008. 278 p. (In Russ.)]12. Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К., Лебедев А.А. Синдром социальной изоляции. — СПб.: Элби-СПб, 2004. — 208 с. [Shabanov PD, Meshcherov SK, Lebedev AA. Syndrome of social isolation. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2004. 208 p. (In Russ.)]13. Шабанов П.Д., Русановский В.В., Лебедев А.А. Зоосоциальное поведение млекопитающих. — СПб., 2006. — 202 с. [Shabanov PD, Rusanovskii VV, Lebedev AA. Zoosocial behavior of mammalians. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2006. 202 p. (In Russ.)].14. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Ноздрачев А.Д. Синдром социальной изоляции у крыс // Докл. Академии наук. — 2004. — Т. 395. — № 1. — С. 135–138. [Shabanov PD, Lebedev AA, Nozdrachev AD. Syndrome of social isolation. Doklady Akademii nauk. 2004;395(1):135-138. (In Russ.)]15. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Якушина Н.Д., и др. Влияние фенамина на поведенческие компоненты обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового поведения в тесте закапывания шариков у крыс // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2016. — Т. 14. — № 3. – С. 46–52. [Shabanov PD, Lebedev AA, Yakushina ND, et al. Effect of amphetamine on behavioral components of absessive-convulsive and addictive playing behavior in a marble test. Obzory po klinicheskoi farmakologii I lekarstvennoi terapii. 2016;14(3):46-52. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF14346-52.16. Amiri S, Haj-Mirzaian A, Rahimi-Balaei M, et al. Co-occurrence of anxiety and depressive-like behaviors following adolescent social isolation in male mice; possible role of nitrergicsystem. Physiol Behav. 2015;145:38-44. doi: 10.1016/j.physbeh.2015.03.032.17. Bledsoe AC, Oliver KM, Scholl JL, Forster GL. Anxiety states induced by post-weaning social isolation are mediated by CRF receptors in the dorsal raphe nucleus. Brain Res Bull. 2011;85:33-44. doi: 10.1016/j.brainresbull.2011.03.003.18. Bruijnzeel AW, Gold MS. The role of corticotropin-releasing factor-like peptides in cannabis, nicotine, and alcohol dependence. Brain Res Rev. 2005;49(3):505-28.19. Djouma E, Card K, Lodge DJ, Lawrence AJ. The CRF1 receptor antagonist, antalarmin, reverses isolation-induced up-regulation of dopamine D2 receptors in the amygdala and nucleus accumbens of fawn-hooded rats. Eur J Neurosci. 2006;23(12):3319-27. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.04864.x.20. Koob GF. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward and emotional memory. Pharmacopsychiatry. 2009;42(10):32-41. doi: 10.1055/s-0029-1216356.21. Krupina NA, Khlebnikova NN, Orlova IN. Early social isolation increases aggression and impairs a short-term habituation in acoustic startle reflex in rats. Patol Fiziol Eksp Ter. 2015;59(4):4-15.22. Lukkes J, Vuong S, Scholl J, Oliver H, Forster G. Сorticotropin-releasing factor receptor antagonism within the dorsal raphe nucleus reduces social anxiety-like behavior after early-life social isolation. J Neurosci. 2009. 29;(32):9955-9960. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0854-09.2009.23. McCormick CM, Merrick A, Secen J, Helmreich DL. Social instability in adolescence alters the central and peripheral hypothalamic-pituitary-adrenal responses to a repeated homotypic stressor in male and female rats. J Neuroendocrinol. 2007;19(2):116-126. doi: 10.1111/j. 1365-2826.2006.01515.x.24. Perelló M, Chacon F, Cardinali DP, Esquifino AI. effect of social isolation on 24-h pattern of stress hormones and leptin in rats. Life Sci. 2006;78(16):1857-1862. doi: 10.1016/j.lfs.2005.08.029.25. Robbins TW. Neurobehavioural sequelae of social deprivation in rodents revisited: Modelling social adversity for developmental neuropsychiatric disorders. J Psychopharmacol. 2016;30(11):1082-1089. doi: 10.1177/0269881116664450.26. Rybnikova EA, Pelto-Huikko M, Rakitskaya VV, Shalyapina VG. Localization of corticoliberin receptors in the rat brain. Neurosci Behav Physiol. 2003;33(4):399-404.27. Sargin D, Oliver DK, Lambe EK. Chronic social isolation reduces 5-HT neuronal activity via upregulated SK3 calcium-activated potassium channels. Elife. 2016. 22;214-16. doi: 10.7554/eLife.21416.28. Spiess J, Villarreal J, Vale W. Isolation and sequence analysis of a somatostatin-like polypeptide from ovine hypothalamus. Biochemistry. 1981;20(7):1982-1988.29. Spina MG1, Basso AM, Zorrilla EP, et al. Behavioral effects of central administration of the novel CRF antagonist astressin in rats. Neuropsychopharmacology. 2000;3:230-239. doi: 10.1016/S0893-133X(99)00108-6.30. Takahashi LK. Role of CRF1 and CRF2 receptors in fear and anxiety. Neurosci Biobehav Rev. 2001;25:627-636.31. Tissen IY, Vinogradov PM, Khokhlov PP, et al. Orexin receptor type 1 (OX1R) are involved in the formation and reinstatement of conditioned place preference. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25 (Suppl 2):269-270.32. Uys M, Shahid M, Sallinen J, et al. The α2C-adrenoceptor antagonist, ORM-10921, has antipsychotic-like effects insocial isolation reared rats and bolsters the response to haloperidol. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016;71:108-116. doi: 10.1016/j.pnpbp.2016. 07.002.