Reviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyReviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyОбзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии1683-41002542-1875Eco-Vector69264010.17816/RCF692640Original study articlesОригинальные исследованияANALYSIS OF THE BEHAVIOR STRUCTURE OF DOPAMINE TRANSPORTER KNOCKOUT RATSАНАЛИЗ СТРУКТУРЫ ПОВЕДЕНИЯ КРЫС С НОКАУТОМ ПО ТРАСПОРТЕРУ ДОФАМИНАhttps://orcid.org/0000-0003-0297-0425LebedevAndreyЛебедевАндрей Андреевич
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Biological), Professor, Head of Laboratory

Department of Pharmacology named after S.V. Anichkov

Доктор биологических наук, профессор, заведующий лаборатории

Отдел фармакологии имени С.В. Аничкова

aalebedev-iem@rambler.ruInstitute of Experimental MedicineИнститут экспериментальной медицины07022026110910202507022026Copyright ©; , Eco-VectorCopyright ©; , Эко-ВекторEco-VectorЭко-Векторhttps://eco-vector.com/for_authors.php#07https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/692640

Relevance. Animals with knockout of the dopamine transporter gene (DAT–KO) reproduce the main symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Changes in DAT function in DAT-KO rats are a key mechanism in various pathological conditions associated with hyperdophaminergia.

The aim of this study was to investigate the features of the manifestation of behavior patterns in response to novelty in free behavior in DAT-KO rats compared with heterozygous animals for the knockout gene (DAT-HET) and wild-type (WT) rats

Methods. The experiments were conducted on 57 male Wistar rats DAT-KO, DAT-HET and WT. Rats with a knockout of the DAT gene were initially obtained from St. Petersburg State University, the Institute of Translational Biomedicine. Genotyping and behavior research in the open field were carried out. The analysis of behavior patterns was used: locomotion; sniffing; rearing; grooming; movement in place (changing the coordinates of the head and body within a conditional circle, the center of which is the relatively stationary hind limbs of the animal); peering into the hole; stand on the wall (rearing with an emphasis on the wall of an open field).

Results. The DAT-KO rats showed marked hyperactivity compared to the WT and DAT-HET rats, they spent less time in the center of the field and moved in a repetitive circular pattern along the walls. The manifestations of investigatory activity in DAT-KO rats decreased in the number of peering into the hole and sniffings compared with WT and DAT-HET rats. The manifestations of anxiety in DAT-KO rats decreased in the number of acts of "grooming" and movements in place. In DAT-HET rats, there was an increase in locomotor and investigatory activity compared with WT.

Conclusion. Based on the analysis of their own behavioral data and other studies, it is concluded that behavioral disinhibition is an overlapping feature of the elements of addictive behavior: impulsivity and compulsivity, which require independent study in DAT-KO animals. The presence of hyperdophaminergia, increased locomotions and investigations in DAT-HET rats with simultaneous cognitive impairment can predict addictive behavior disorders under conditions of gene-environment interaction.

Актуальность. Животные с нокаутом гена транпортера дофамина (DАТ–КО) воспроизводят основные симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей (СДВГ). Изменения функции DAT у крыс DAT-KO являются ключевым механизмом при различных патологических состояниях, связанных с гипердофаминергией.

Целью настоящего исследования было исследовать особенности проявления паттернов поведения в ответ на новизну в свободном поведении у крыс DAT-KO по сравнению с гетерозиготными животными по нокаутному гену (DAT-HET) и крысами дикого типа (WT).

Методы. Опыты проведены на 57 крысах самцах Вистар DAT-KO, DAT-HET и WT. Крысы с нокаутом гена DAT исходно были получены из Санкт-Петербургского Государственного Университета, Института Трансляционной Биомедицины. Проведены генотипирование и исследование поведения в открытом поле. Использовали анализ паттернов поведения: локомоция; обнюхивание; вертикальная стойка; груминг; движение на месте (изменение координат головы и корпуса в пределах условной окружности, центром которой являются относительно неподвижные задние конечности животного); заглядывание в норку; стойка на стенку (вертикальная стойка с упором на стенку открытого поля).

Результаты. Крысы DAT-KO по сравнению с крысами WT и DAT-HET демонстрировали выраженную гиперактивность, они проводили меньше времени в центре поля и двигались по повторяющемуся круговому шаблону вдоль стен. Проявления исследовательской активности у крыс DAT-KO снижались по число актов «заглядывание в норку» и актов «обнюхивание» по сравнению с показателями у крыс WT и DAT-HET. Проявления тревожности у крыс DAT-KO снижались по числу актов «груминг» и движений на месте. У крыс DAT-HET наблюдалось увеличение двигательной и исследовательской активности по сравнению с WT.

Заключение. На основе анализа собственных данных поведения и других исследований сделан вывод, что поведенческая расторможенность представляет собой перекрывающуюся черту элементов аддиктивного поведения: импульсивности и компульсивности, которые требуют самостоятельного изучения у животных DAT-KO. Наличие гипердофаминергии, повышенной двигательной и исследовательской активности у крыс DAT-HET при одновременном нарушении когнитивных функций может прогнозировать у них аддиктивные расстройства поведения в условиях ген-средового взаимодействия.

DATDAT-KO ratsdopaminehyperactivityADHD.DAT, крысы DAT-KO, дофамин, гиперактивность, СДВГ.1. Efimova EV, Leo D, Sukhanov I, Illiano P, Mus L, Espinoza S, Sotnikova TD, Hoener MC, Gainetdinov RR. Dopamine transporter knockout rats as a novel model of dopamine-associated disorders. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26(S2):S274.2. Pramod AB, Foster J, Carvelli L, Henry LK. SLC6 transporters: structure, function, regula-tion, disease association and therapeutics. Mol Aspects Med. 2013;34(2–3):197–219. doi:10.1016/j.mam.2012.07.0023. Brooks DJ. Molecular imaging of dopamine transporters. Ageing Res Rev. 2016;30:114–121. doi:10.1016/j.arr.2015.12.009.4. Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter. Nature. 1996;379(6566):606–612. doi:10.1038/379606a05. Markowitz JS, Straughn AB, Patrick KS. Advances in the pharmacotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder: focus on methylphenidate formulations. Pharmacotherapy. 2003;23(10):1281–1299. doi:10.1592/phco.23.12.1281.326976. Berkowitz RL, Coplan JD, Reddy DP, Gorman JM. The human dimension: how the prefron-tal cortex modulates the subcortical fear response. Rev Neurosci. 2007;18:191–207.7. Adriani W, Boyer F, Leo D, Canese R, Podo F, Perrone-Capano C, Laviola G. Social with-drawal and gambling-like profile after lentiviral manipulation of DAT expression in the rat accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(10):1329–1342. doi:10.1017/S14611457099912108. Salatino-Oliveira A, Rohde LA, Hutz MH. The dopamine transporter role in psychiatric phe-notypes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018;177(2):211–231. doi:10.1002/ajmg.b.325789. Efimova EV, Gainetdinov RR, Budygin EA, Sotnikova TD. Dopamine transporter mutant animals: a translational perspective. J Neurogenet. 2016;30(1):5–15. doi:10.3109/01677063.2016.114475110. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Caron MG. Cocaine self-administration in dopamine-transporter knockout mice. Nat Neurosci. 1998;1(2):132–137. doi:10.1038/38111. Tilley MR, Cagniard B, Zhuang X, Han DD, Tiao N, Gu HH. Cocaine reward and locomo-tion stimulation in mice with reduced dopamine transporter expression. BMC Neurosci. 2007;8:42. doi:10.1186/1471-2202-8-4212. Thomsen M, Hall FS, Uhl GR, Caine SB. Dramatically decreased cocaine self-administration in dopamine but not serotonin transporter knock-out mice. J Neurosci. 2009;29:1087–1092. doi:10.1523/JNEUROSCI.4037-08.200913. Leo D, Sukhanov I, Zoratto F, Illiano P, Caffino L, Sanna F, Messa G, Emanuele M, Esposi-to A, Dorofeikova M, Budygin E, Mus L, Efimova E, Niello M, Espinoza S, Sotnikova T, Hoener M, Laviola G, Fumagalli F, Adriani W, Gainetdinov RR. Pronounced hyperactivity, cognitive dysfunctions and BDNF dysregulation in dopamine transporter knockout rats. J Neurosci. 2018;38(8):1959–1972. doi:10.1523/JNEUROSCI.1931-17.201814. Cinque S, Zoratto F, Poleggi A, Leo D, Cerniglia L, Cimino S, Tambelli R, Alleva E, Gainetdinov RR, Laviola G, Adriani W. Behavioral phenotyping of DAT KO rats: compul-sive traits, motor stereotypies and anhedonia. Front Psychiatry. 2018;9:43. doi:10.3389/fpsyt.2018.0004315. Belskaya A, Kurzina N, Savchenko A, Sukhanov I, Gromova A, Gainetdinov RR, Volnova A. Rats lacking the dopamine transporter display inflexibility in innate and learned behavior. Biomedicines. 2024;12(6):1270–1281. doi:10.3390/biomedicines120612716. Festucci F, Annunzi E, Pepe M, Curcio G, D’Addario C, Adriani W. Dopamine-transporter heterozygous rats carrying maternal wild-type allele are more vulnerable to the development of compulsive behavior. Synapse. 2022;76(1):31–44. doi:10.1002/syn.22334 (дополнил DOI и уточнён номер тома/страницы по данным из базы данных Synapse)17. Adinolfi A, Zelli S, Leo D, Carbone C, Mus L, Illiano P, Alleva E, Gainetdinov RR, Adriani W. Behavioral characterization of DAT-KO rats and evidence of asocial-like phenotypes in DAT-HET rats: the potential involvement of norepinephrine system. Behav Brain Res. 2019;359:516–527. doi:10.1016/j.bbr.2018.11.02818. Apryatin SA, Zhukov IS, Manasyan AL, et al. Effect of high-fructose diet on physiological, biochemical and morphological parameters of TAAR9 knockout female rats. J Evol Biochem Physiol. 2021;57:1163–1173. doi:10.1134/S002209302105017319. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoamine transporters: from genes to behavior. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:261–284. doi:10.1146/annurev.pharmtox.43.050802.11230920. Reinwald JR, Gass N, Mallien AS, et al. Dopamine transporter silencing in the rat: systems-level alterations in striato-cerebellar and prefrontal-midbrain circuits. Mol Psychiatry. 2022;27:2329–2339. doi:10.1038/s41380-022-01471-421. Лебедев А.А., Лукашкова В.В., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., Лебедев В.А., Русанов-ский В.В., Шабанов П.Д. Эмоциогенные эффекты анторекса, нового антагониста OX1R, на проявления тревожности и компульсивности у крыс. Обз Клинич Фармакол Лек Терап. 2023;21(2):151–158. doi:10.17816/RCF492319 [Lebedev AA, Lukashkova VV, Pshenichnaya AG, Bychkov ER, Lebedev VA, Rusanovsky VV, Shabanov PD. Emotiogenic effects of antorex, a novel OX1R antagonist, on anxiety and compulsivity manifestations in rats. Rev Clin Pharmacol Drug Ther. 2023;21(2):151–158. doi:10.17816/RCF492319 (In Russ.)]22. Kreitzer AC, Malenka RC. Striatal plasticity and basal ganglia circuit function. Neuron. 2008;60:543–554. doi:10.1016/j.neuron.2008.11.00523. Cadet JL, Jayanthi S, McCoy MT, Beauvais G, Cai NS. Dopamine D1 receptors, regulation of gene expression in the brain, and neurodegeneration. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010;9:526–538. doi:10.2174/18715271079336149624. Cyr M, Beaulieu JM, Laakso A, Sotnikova TD, Yao WD, Bohn LM, et al. Sustained eleva-tion of extracellular dopamine causes motor dysfunction and selective degeneration of striatal GABAergic neurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:11035–11040. doi:10.1073/pnas.183176810025. Berlanga ML, Price DL, Phung BS, Giuly R, Terada M, Yamada N, et al. Multiscale imaging characterization of dopamine transporter knockout mice reveals regional alterations in spine density of medium spiny neurons. Brain Res. 2011;1390:41–49. doi:10.1016/j.brainres.2011.03.04426. Kobayashi K, Hsu M. Common neural code for reward and information value. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:13061–13066. doi:10.1073/pnas.182014511627. Rolls ET, Loh M, Deco G, Winterer G. Computational models of schizophrenia and dopa-mine modulation in the prefrontal cortex. Nat Rev Neurosci. 2008;9:696–709. doi:10.1038/nrn246228. Zhang X, Bearer EL, Boulat B, Hall FS, Uhl GR, Jacobs RE. Altered neurocircuitry in the dopamine transporter knockout mouse brain. PLoS One. 2010;5:e11506. doi:10.1371/journal.pone.001150629. Edwards MJ, Lang AE, Bhatia KP. Stereotypies: a critical appraisal and suggestion of a clini-cally useful definition. Mov Disord. 2012;27:179–185. doi:10.1002/mds.2399430. Illiano P, Bigford GE, Gainetdinov RR, Pardo M. Rats lacking dopamine transporter display increased vulnerability and aberrant autonomic response to acute stress. Biomolecules. 2020;10:842. doi:10.3390/biom1006084231. Adinolfi A, Carbone C, Leo D, Gainetdinov RR, Laviola G, Adriani W. Novelty-related be-havior of young and adult DAT-KO rats: implication for cognitive and emotional phenotypic patterns. Genes Brain Behav. 2018;17(4):e12463. doi:10.1111/gbb.1246332. Colzato LS, van den Wildenberg WPM, van Wouwe NC, Pannebakker MM, Hommel B. Dopamine and inhibitory action control: evidence from spontaneous eye blink rates. Exp Brain Res. 2009;196:467–474. doi:0.1007/s00221-009-1862-x33. Harada M, Pascoli V, Hiver A, Flakowski J, Lüscher C. Corticostriatal activity driving com-pulsive reward seeking. Biol Psychiatry. 2021;90:808–818. doi:10.1016/j.biopsych.2021.06.00334. Figee M, Pattij T, Willuhn I, Luigjes J, van den Brink W, Goudriaan A, et al. Compulsivity in obsessive-compulsive disorder and addictions. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26:856–868. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.12.00335. Floresco SB, Zhang Y, Enomoto T. Neural circuits subserving behavioral flexibility and their relevance to schizophrenia. Behav Brain Res. 2009;204:396–409. doi:10.1016/j.bbr.2008.12.00136. Kim H, McGrath BM, Silverstone PH. A review of the possible relevance of inositol and the phosphatidylinositol second messenger system (PI-cycle) to psychiatric disorders—focus on magnetic resonance spectroscopy (MRS) studies. Hum Psychopharmacol. 2005;20:309–326. doi:10.1002/hup.69337. Davanzo P, Thomas MA, Yue K, Oshiro T, Belin T, Strober M, et al. Decreased anterior cin-gulate myo-inositol/creatine spectroscopy resonance with lithium treatment in children with bipolar disorder. Neuropsychopharmacology. 2001;24:359–369. doi:10.1016/S0893-133X(00)00207-438. Yücel M, Wood SJ, Wellard RM, Harrison BJ, Fornito A, Pujol J, et al. Anterior cingulate glutamate–glutamine levels predict symptom severity in women with obsessive-compulsive disorder. Aust N Z J Psychiatry. 2008;42:467–477. doi:10.1080/0004867080205054639. Das TK, Dey A, Sabesan P, Javadzadeh A, Théberge J, Radua J, et al. Putative astroglial dysfunction in schizophrenia: a meta-analysis of 1H-MRS studies of medial prefrontal myo-inositol. Front Psychiatry. 2018;9:438. doi:10.3389/fpsyt.2018.0043840. Chang L, Munsaka SM, Kraft-Terry S, Ernst T. Magnetic resonance spectroscopy to assess neuroinflammation and neuropathic pain. J Neuroimmune Pharmacol. 2013;8:576–593. doi:10.1007/s11481-013-9460-x41. Gass N, Peterson Z, Reinwald J, Sartorius A, Weber-Fahr W, Sack M, et al. Differential rest-ing-state patterns across networks are spatially associated with COMT and TRMT2A gene expression patterns in a mouse model of 22q11.2 deletion. Neuroimage. 2021;236:118079. doi:10.1016/j.neuroimage.2021.11807942. Reinwald JR, Sartorius A, Weber-Fahr W, Sack M, Becker R, Didriksen M, et al. Separable neural mechanisms for the pleiotropic association of copy number variants with neuropsychi-atric traits. Transl Psychiatry. 2020;10:93. doi:10.1038/s41398-020-0771-443. Nielsen J, Fejgin K, Sotty F, Nielsen V, Mørk A, Christoffersen CT, et al. A mouse model of the schizophrenia-associated 1q21.1 microdeletion syndrome exhibits altered mesolimbic do-pamine transmission. Transl Psychiatry. 2017;7:1261. doi:10.1038/s41398-017-0011-844. Petri A, Sullivan A, Allen K, Sachs BD. Genetic loss of the dopamine transporter significant-ly impacts behavioral and molecular responses to sub-chronic stress in mice. Front Mol Neu-rosci. 2024;17:1315366. doi:10.3389/fnmol.2024.131536645. Суров Д.В., Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., и др. Оценка импульсивности и компуль-сивности крыс с нокаутом по гену TAAR9 на модели аддиктивного поведения. Жур-нал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2025;75(4):471–482. doi:10.31857/S0044467725040075. [Surov DV, Lebedev AA, Pyurveev SS, et al. Assess-ment of impulsivity and compulsivity in TAAR9 knockout rats in a model of addictive be-havior. I.P. Pavlov Journal of Higher Nervous Activity. 2025;75(4):471–482. doi:10.31857/S0044467725040075 (In Russ.).]46. Pyurveev SS, Lebedev AA, Bychkov ER, Shabanov PD. Intranasal administration of ghrelin receptor antagonist [D-Lys-3]-GHRP-6 reduces the manifestations of impulsivity and com-pulsivity induced by maternal deprivation in rats. Res Results Pharmacol. 2024;10(2):97-106. doi:10.18413/rrpharmacology.10.44847. Лебедев А.А., Дробленков А.В., Пюрвеев С.С., и др. Влияние социального стресса в раннем онтогенезе на проявление пищевой зависимости и содержание грелина в ги-поталамусе крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2024;22(3):309-318. doi:10.17816/RCF631566 [Lebedev AA, Droblenkov AV, Pyurveev SS, et al. The effect of early-life social stress on food addiction and ghrelin content in the rat hypothalamus. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2024;22(3):309-318. doi:10.17816/RCF631566 (In Russ.).]