Reviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyReviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyОбзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии1683-41002542-1875Eco-Vector706510.17816/RCF15328-37ArticlesСтатьиResearch ArticleEffect of intranasal ghrelin administration on the compulsive behavior patterns and the level of anxiety after the vital stress exposure to ratsВлияние интраназально вводимого грелина на проявления компульсивного поведения и уровень тревожности у крыс после витального стрессорного воздействияYakushinaNatalia D.ЯкушинаНаталья Дмитриевна
Russian Federation

Post-graduate Student, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

аспирант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

bychkov@mail.ruTissenIlia Yu.ТиссенИлья Юрьевич
Russian Federation

Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

iljatis@mail.ruLebedevAndrei A.ЛебедевАндрей Андреевич
Russian Federation

Dr Biol Sci (Pharmacology), Leading Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

д-р биол. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

aalebedev-iem@rambler.ruPshenichnayaAnna G.ПшеничнаяАнна Геннадиевна
Russian Federation

Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

bychkov@mail.ruBychkovEugenii R.БычковЕвгений Рудольфович
Russian Federation

PhD (Biochemistry), Leading Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

bychkov@mail.ruTsikunovSergey G.ЦикуновСергей Георгиевич
Russian Federation

Dr Med Sci (Physiology), Professor, Head of laboratory, I.P. Pavlov Dept. of Physiology

д-р мед. наук, профессор, заведующий лабораторией физиологического отдела им. И.П. Павлова

secikunov@yandex.ruShabanovPetr D.ШабановПетр Дмитриевич
Russian Federation

Dr Med Sci, Professor, Head, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

pdshabanov@mail.ruInstitute of Experimental MedicineФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»S.M. Kirov Military Medical AcademyФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФNational Guard Military Academy of the Russian FederationФГБВОУ ВО «Санкт-Петербургский военный институт войск национальной гвардии Российской Федерации»Saint Petersburg State Pediatric Medical UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»15092017153VOL 15, NO3 (2017)ТОМ 15, №3 (2017)283709102017Copyright ©; 2017, Yakushina N.D., Tissen I.Y., Lebedev A.A., Pshenichnaya A.G., Bychkov E.R., Tsikunov S.G., Shabanov P.D.Copyright ©; 2017, Якушина Н.Д., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., Цикунов С.Г., Шабанов П.Д.2017Yakushina N.D., Tissen I.Y., Lebedev A.A., Pshenichnaya A.G., Bychkov E.R., Tsikunov S.G., Shabanov P.D.Якушина Н.Д., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., Цикунов С.Г., Шабанов П.Д.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/7065

Aim. The effect of the intranasal ghrelin on the compulsive behavior and the anxiety in rats after exposure to vital stress was assessed in Wistar rats using a number of behavioral tests: marble test, elevated plus maze, open field and “resident intruder” test.

Methods. In the buring marble test, the behavioral components of the obsession (obsessive and obtrusive thoughts) and compulsions (obtrusive behavior), aimed to reduce anxiety, were modeled. Mental trauma was caused by a stressful effect, the essence of which was the experience of the animals of the circumstances of the death of a partner from the actions of a predator. A group of rats were placed once in the terrarium to a tiger python.

Results. After the action of vital mental stress in rats, two connected behavioral phenomena were observed: a high level of anxiety and an increase in the number of buried balls. This was accompanied by a decrease in communicability. Intranasal administration of ghrelin (10 µg in 20 µl for 7 days) after presentation of the vital stress reduced the level of anxiety, and also normalized the commpulsive behavior (the number of buried balls).

Conclusion. Thus, brain ghrelin is an important component of psychotraumatic mechanism. Ghrelin can potentially be considered as correctors of obsessive-compulsive disorders on the background of PTSD. Use of intranasal administration of ghrelin the clinic will allow the use of small doses of substances and thereby reduce their possible toxic effects.

Цель. Исследовали действие грелина на проявление компульсивного поведения, уровень тревожности и внутривидовое поведение у крыс после предъявления витального стрессорного воздействия в ряде поведенческих тестов: закапывание шариков; приподнятый крестообразный лабиринт; «открытое поле» и тест «резидент – интрудер».

Методы. В тесте закапывания шариков моделировали поведенческие компоненты обсессии (навязчивые и тревожные мысли) и компульсии (навязчивое поведение), направленные на снижение тревоги. Психическую травму вызывали стрессирующим воздействием, суть которого состояла в переживании животным обстоятельств гибели партнера от действий хищника. Группу крыс однократно помещали в террариум к тигровому питону.

Результаты. После действия витального психического стресса у крыс наблюдали два сопряженных поведенческих феномена — высокий уровень тревожности и увеличение числа закопанных шариков. Это сопровождалось снижением коммуникативности. Грелин при интраназальном курсовом (7 дней в дозе 10 мкг в 20 мкл) введении после предъявления витального стрессорного воздействия снижал уровень тревожности и нормализовал компульсивное поведение.

Заключение. Таким образом, грелиновая система является важным компонентом реакции на психотравмирующее воздействие. Препараты грелина могут потенциально рассматриваться как корректоры обсессивно-компульсивных расстройств на фоне посттравматического стрессорного расстройства. Использование интраназального введения грелина в клинике позволит применять малые дозы веществ и этим снижать их возможные токсические эффекты.

ghrelinobsessive-compulsive disordercompulsive behavioranxietymarble buring testPTSDгрелинобсессивно-компульсивное расстройствокомпульсивное поведениетревожностьзакапывание шариковПТСР1. Айрапетов М.И., Сексте Э.А., Бычков Е.Р., и др. Хроническая алкоголизация и уровень экспрессии мРНК грелинового рецептора в мозге крыс // Трансляционная медицина. – 2013. – № 3(20). – С. 85–90. [Ajrapetov MI, Sekste EA, Bychkov ER, et al. Hronicheskaya alkogolizacii i uroven’ ehkspressii mRNK grelinovogo receptora v mozge krys. Translyacionnaya medicina. 2013;3(20):85-90. (In Russ.)]2. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., и др. Антагонист рецепторов грелина [d-lys3]-GHRP-6 снижает экспрессию условной реакции предпочтения места этанола у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № 2. – С. 27–33. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Lebedev AA, et al. Antagonist receptorov grelina [d-lys3]-GHRP-6 snizhaet ehkspressiyu uslovnoj reakcii predpochteniya mesta ehtanola u krys Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(2):27-33. (In Russ.)]3. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Хохлов П.П., и др. Условно подкрепляющие свойства грелина и его антагонистов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13 (Спецвыпуск). – С. 26–27. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Hohlov PP, et al. Uslovno podkreplyayushchie svojstva grelina i ego antagonistov. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(Suppl.):26-27. (In Russ.)]4. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Хохлов П.П., и др. Участие грелина в организации эмоционального и исследовательского поведения у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13 (Спецвыпуск). – С. 28–29. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Hohlov PP, et al. Uchastie grelina v organizacii ehmocional’nogo i issledovatel’skogo povedeniya u krys. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(Suppl.):28-29. (In Russ.)]5. Лебедев А.А., Шумилов Е.Г., Букинич А.А., и др. Нейропептиды (грелин, орексин, кортиколиберин) при введении в центральное ядро миндалины действуют на подкрепляющие свойства аддиктивных средств // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13 (Спецвыпуск). – С. 95–97. [Lebedev AA, Shumilov EG, Bukinich AA, et al. Nejropeptidy (grelin, oreksin, kortikoliberin) pri vvedenii v central’noe yadro mindaliny dejstvuyut na podkreplyayushchie svojstva addiktivnyh sredstv. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(Suppl.):95-97. (In Russ.)]6. Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., и др. Антагонист рецепторов кортиколиберина астрессин снимает тревожно-фобические состояния у крыс, выращенных в социальной изоляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2016. – Т. 14. – № 4. – С. 24–31. [Lebedev AA, Pshenichnaya AG, Bychkov ER, et al. Antagonist receptorov kortikoliberina astressin snimaet trevozhno-fobicheskie sostoyaniya u krys, vyrashchennyh v social’noj izolyacii. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(4): 24-31. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF14424-31.7. Лебедев А.А., Якушина Н.Д., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р. Моделирование обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового поведения у крыс введением фенамина в тесте закапывания шариков // Наркология. – 2017. – Т. 16. – № 1(181). – С. 32–38. [Lebedev AA, Yakushina ND, Pshenichnaya AG, et al. Modelirovanie obsessivno-kompul’sivnogo i addiktivnogo igrovogo povedeniya u krys vvedeniem fenamina v teste zakapyvaniya sharikov. Narkologiya. 2017;16(1):32-38. (In Russ.)]8. Хохлов П.П., Бычков Е.Р., Роик Р.О., и др. Поиск маркеров алкоголизации среди производных грелина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2013. – Т. 11. – № 2. – С. 36–40. [Hohlov PP, Bychkov ER, Roik RO, et al. Poisk markerov alkogolizacii sredi proizvodnyh grelina. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2013;11(2):36-40. (In Russ.)]9. Хохлов П.П., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Динамика содержания дезацилированной формы грелина в сыворотке крови крыс при хронической алкоголизации: поиск маркеров алкоголизации в исследовании с малыми выборками и разными методами статистической обработки // Наркология. – 2014. – Т. 13. – № 3. – С. 23–28. [Hohlov PP, Lebedev AA, Bychkov ER, et al. Dinamika soderzhaniya dezacilirovannoj formy grelina v syvorotke krovi krys pri hronicheskoj alkogolizacii: poisk markerov alkogolizacii v issledovanii s malymi vyborkami i raznymi metodami statisticheskoj obrabotki. Narkologiya. 2014;13(3):23-28. (In Russ.)]10. Цикунов С.Г., Пятибрат Е.Д., Гордиенко А.В., и др. Особенности изменения спектра липидов в отдаленном периоде витального стресса в эксперименте на животных и у людей // Вестник Санкт-Петербургского университета. – 2012. – № 2. – С. 155–160. [Cikunov SG, Pyatibrat ED, Gordienko AV, et al. Osobennosti izmeneniya spektra lipidov v otdalyonnom periode vital’nogo stressa v ehksperimente na zhivotnyh i u lyudej. Vestnik Sankt-Peterburgskogo un-ta. 2012(2):155-160. (In Russ.)]11. Цикунов С.Г., Клюева Н.Н., Кусов А.Г., и др. Изменение липидного спектра сыворотки крови и печени крыс, вызванное тяжелой психогенной травмой // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2006. – Т. 141. – № 5. – С. 575–578. [Cikunov SG, Klyueva NN, Kusov AG, et al. Izmenenie lipidnogo spektra syvorotki krovi i pecheni krys, vyzvannoe tyazheloj psihogennoj travmoj. Byulleten’ ehksperimental’noj biologii i mediciny. 2006;141(5):575-578. (In Russ.)]12. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины у крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2011. – Т. 97. – № 2. – С. 180–188. [Shabanov PD, Lebedev AA. Ugnetenie samostimulyatsii lateralnogo gipotalamusa opiatami i opioidami, vvodimyimi v tsentralnoe yadro mindalinyi u krys. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal imeni I.M. Sechenova. 2011;97(2):180-188. (In Russ.)]13. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Система регуляторных пептидов (СRF, орексин, грелин), стресс и зависимость // Научные труды IV Съезда физиологов СНГ 2014. – С. 38. [Shabanov PD, Lebedev AA, Bychkov ER, et al. Sistema regulyatornyh peptidov (SRF, oreksin, grelin), stress i zavisimost’. In: Nauchnye trudy IV S´´ezda fiziologov SNG. 2014:38. (In Russ.)]14. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. – СПб.: Лань, 2002. – 208 с. [Shabanov PD, Lebedev AA, Meshcherov SK. Dofamin i podkreplyayushchie sistemy mozga. Saint Petersburg: Lan’; 2002. 208 p. (In Russ.)]15. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И., Роик Р.О. Нейропептиды грелин и орексин участвуют в подкрепляющих эффектах психоактивных веществ разного механизма действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2015. – Т. 78. – № S. – С. 63–64. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI, Roik RO. Nejropeptidy grelin i oreksin uchastvuyut v podkreplyayushchih ehffektah psihoaktivnyh veshchestv raznogo mekhanizma dejstviya. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2015;78(S):63-64. (In Russ.)]16. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Якушина Н.Д., и др. Влияние фенамина на поведенческие компоненты обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового поведения в тесте закапывания шариков у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2016. – Т. 14. – № 3. – С. 46–52. [Shabanov PD, Lebedev AA, Yakushina ND, et al. Vliyanie fenamina na povedencheskie komponenty obsessivno-kompul’sivnogo i addiktivnogo igrovogo povedeniya v teste zakapyvaniya sharikov u krys. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(3):46-52. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF14346-52.17. Шабанов П.Д., Русановский В.В., Лебедев А.А. Зоосоциальное поведение млекопитающих. – СПб., 2006. – 202 с. [Shabanov PD, Rusanovskii VV, Lebedev AA. Zoosocial behavior of mammalians. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2006. 202 p. (In Russ.)]18. Cabral A, et al. Ghrelin indirectly activates hypophysiotropic CRF Neurons in rodents. PLoS One. 2012;7(2): e31462. doi: 10.1371/journal.pone.0031462.19. Decloedt EH, Stein DJ. Current trends in drug treatment of obsessive-compulsive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:233-42. doi: 10.2147/NDT.S3149.20. Dickson SL, et al. Systemic administration of growth hormone-releasing peptide activates hypothalamic arcuate neurons. Neurosci. 1993;53:303-306. doi: 10.1016/0306-4522(93)90197-N.21. Gnanapavan S, et al. The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metabolism. 2002;87:2988. doi: 10.1210/jcem.87.6.8739.22. Holsen LM, et al. Abnormal relationships between the neural response to high- and low-calorie foods and endogenous acylated ghrelin in women with active and weight-recovered anorexia nervosa. Psychiatry Res. 2014;223:94-103. doi: 10.1016/j.pscychresns.2014.04.015.23. Jerlhag E, et al. Glutamatergic regulation of ghrelin-induced activation of the mesolimbic dopamine system. Addict Biol. 2011;16(1):82-91. doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00231.x.24. Khokhlov PP, Bychkov ER, Lebedev A, Shabanov PD. Ghrelin and steroid hormones in serum of the chronically alcoholized rats. European Neuropsychopharmacology. 2013;23(S2):552. doi: 10.1016/S0924-977X(13)70878-2.25. Kojima M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402:656-660. doi: 10.1038/45230.26. Koob GF. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward and emotional memory. Pharmacopsychiatry. 2009;42(10):32-41. doi: 10.1055/s-0029-1216356.27. Naumenko VS, Bazovkina DV, Semenova AA, et al. Effect of glial cell line-derived neurotrophic factor on behavior and key members of the brain serotonin system in mouse strains genetically predisposed to to behavioraldisorders. J Neurosci Res. 2013;91(12):1628-1638. doi: 10.1002/jnr.23286.28. Patterson ZR, et al. Altered metabolic and neurochemical responses to chronic unpredictable stressors in ghrelin receptor-deficient mice. Eur J Neurosci. 2010;32:632-639. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07310.x.29. Shabanov PD, Airapetov MI, Sekste EA, et al. Serum unacylated ghrelin concentrations and expression of GHSR mRNA in the rat brain structures after chronic alcoholization and ethanol withdrawal. European Neuropsychopharmacology. 2014;24(S2): S653. doi: 10.1016/S0924-977X(14)71050-8.30. Ueberberg B, et al. Expression of ghrelin and its receptor in human tissues. Hormone Metabol Res. 2009;41:814-821. doi: 10.1055/s-0029-1233462.31. Veale D, Roberts A. Obsessive-compulsive disorder. Biomed J. 2014;348:2183. doi: 10.1136/bmj.g2183.