Reviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyReviews on Clinical Pharmacology and Drug TherapyОбзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии1683-41002542-1875Eco-Vector706610.17816/RCF15338-47ArticlesСтатьиResearch ArticleEffect of astressin, a corticoliberin antagonist, on aggression and anxiety-fobic states in male rats reared in social isolationВлияние антагониста рецепторов кортиколиберина астрессина на агрессию и тревожно-фобические состояния у самцов крыс, выращенных в социальной изоляцииLebedevAndrei A.ЛебедевАндрей Андреевич
Russian Federation

Dr Biol Sci (Pharmacology), Leading Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

д-р биол. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

aalebedev-iem@rambler.ruPshenichnayaAnna G.ПшеничнаяАнна Геннадиевна
Russian Federation

Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

bychkov@mail.ruYakushinaNatalia D.ЯкушинаНаталья Дмитриевна
Russian Federation

Post-graduate Student, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

аспирант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

bychkov@mail.ruBychkovEugenii R.БычковЕвгений Рудольфович
Russian Federation

PhD (Biochemistry), Leading Researcher, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

bychkov@mail.ruShabanovPetr D.ШабановПетр Дмитриевич
Russian Federation

Dr Med Sci, Professor, Head, S.V. Anichkov Dept. of Neuropharmacology

д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

pdshabanov@mail.ruInstitute of Experimental MedicineФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»15092017153VOL 15, NO3 (2017)ТОМ 15, №3 (2017)384709102017Copyright ©; 2017, Lebedev A.A., Pshenichnaya A.G., Yakushina N.D., Bychkov E.R., Shabanov P.D.Copyright ©; 2017, Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Якушина Н.Д., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д.2017Lebedev A.A., Pshenichnaya A.G., Yakushina N.D., Bychkov E.R., Shabanov P.D.Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Якушина Н.Д., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/7066

Aim. Intraspecific behavior, emotional and explorative activity were investigated after intranasal administration of astressin, a non-selective antagonist of CRF receptors, in the male rats reared in social isolation from 21 to 93 days.

Results. In the “resident-intruder” test there was an increased level of aggression and communications in isolated rats compared to grouped animals. After intranasal administration of astressin (20 μg in 20 μl), rats grown in isolation demonstrated an increase in aggression and decreased in communicability compared to intact animals reared in isolation. In the “open field” test a level of motor activity was increased in rats grown in isolation compared to grouped animals. The anxiety-phobic state, as well as behavior in an elevated plus maze, revealed enhance of anxiety and fear in rats reared in isolation. After astressin administration to isolated animals the levels of anxiety and fear significantly decreased.

Conclusion. The results of the work revealed that the antagonist of the CRF receptor astressin disinhibited aggression, removing anxious and phobic state in male rats reared in social isolation. The results prove the necessity of taking into account CRF mechanisms in the formation of the social isolation syndrome and the possibility of using CRF receptor antagonists to control the central mechanisms of stress and dependence in ontogenesis.

Цель. Исследовали внутривидовое поведение и эмоционально-исследовательскую активность после введения неселективного антагониста рецепторов кортиколиберина астрессина у самцов крыс, выращенных в условиях социальной изоляции с 21-й по 93-й день.

Результаты.В тесте «чужак – резидент» у крыс, выращенных в изоляции, наблюдали повышенный уровень агрессии и коммуникативности по сравнению с животными, выращенными в сообществе. После интраназального введения астрессина (20 мкг в 20 мкл) у крыс, выращенных в изоляции, наблюдали увеличение уровня агрессии и снижение коммуникативности по сравнению с интактными животными, выращенными в изоляции. В тесте «открытое поле» у крыс, выращенных в изоляции, наблюдался более высокий уровень двигательной активности по сравнению с контрольными животными. Оценка тревожно-фобического состояния, а также исследование поведения в приподнятом крестообразном лабиринте выявили более высокие уровни тревожности и страха у крыс, выращенных в изоляции. После введения астрессина у животных, выращенных в изоляции, достоверно снижались уровни тревожности и страха.

Заключение. В результате проведенной работы было установлено, что антагонист рецепторов CRF астрессин растормаживает агрессию, снимая тревожно-фобические состояния у самцов крыс, выращенных в социальной изоляции. Результаты доказывают необходимость учета кортиколибериновых механизмов в формировании синдрома социальной изоляции и возможности использования антагонистов рецепторов кортиколиберина для управления центральными механизмами стресса и зависимости в онтогенезе.

astressinsocial isolationCRFaggressionanxietyratsanxiety-fobic statesастрессинсоциальная изоляцияCRFагрессиятревожностькрысытревожно-фобические состояния1. Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., и др. Антагонист рецепторов кортиколиберина астрессин снимает тревожно-фобические состояния у крыс, выращенных в социальной изоляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2016. – Т. 14. – № 4. – С. 24–31. [Lebedev AA, Pshenichnaya AG, Bychkov ER, et al. Antagonist receptorov kortikoliberina astressin snimaet trevozhno-fobicheskie sostoyaniya u krys, vyrashchennyh v social’noj izolyacii. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(4):24-31. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF14424-31.2. Маслова Л.Н., Булыгина В.В., Амстиславская Т.Г. Длительная социальная изоляция и социальная нестабильность в подростковом возрасте у крыс: непосредственные и отдаленные физиологические и поведенческие эффекты // Журнал высшей нервной деятельности. – 2009. – Т. 59. – № 5. – С. 598–609. [Maslova LN, Bulygina VV, Amstislavskaya TG. Chronic social isolation and social unstability in pubertate period in rats: direct and delayed physiological and behavioral effects. Zhurnal vysshei nervnoi deyatelnosti. 2009;59(5):598-609. (In Russ.)]3. Родина В.И., Крупина Н.А., Крыжановский Г.Н., и др. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс // Журнал высшей нервной деятельности. – 1993. – Т. 43. – № 5. – С. 1006–1010. [Rodina VI, Krupina NA, Kryzhanovskii GN, et al. Multiparameter method of complex assessment of anthiety and fobial states in rats. Zhurnal vysshei nervnoi deyatelnosti. 1993;43(5):1006-1010. (In Russ.)]4. Шабанов П.Д. Наркология. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 856 с. [Shabanov PD. Narcology. 2nd ed. Moscow: Geotar-Media; 2012. 856 p. (In Russ.)]5. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2007. – Т. 5. – № 1. – С. 2–16. [Shabanov PD, Lebedev AA. Structiral and functional organization of the extended amygdala system and its role in reinforcement. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2007;5(1):2-16. (In Russ.)]6. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины у крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2011. – Т. 97. – № 2. – С. 180–188. [Shabanov PD, Lebedev AA. Inhibition of self-stimulation of the lateral hypothalamus by opiates and opioids administered into the central amygdalar nucleus in rats. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova. 2011;97(2):180-188. (In Russ.)]7. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Участие ГАМК- и дофаминергических механизмов ядра ложа конечной полоски в подкрепляющих эффектах психотропных средств, реализуемых через латеральный гипоталамус // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2011. – Т. 97. – № 8. – С. 804–813. [Shabanov PD, Lebedev AA. Participation of GABA- and dopaminergic mechanisms of the bed nucleus of stria terminalis in reinforcing effects of psychotropic drugs realized via the lateral hypothalamus. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova. 2011;97(8):804-813. (In Russ.)]8. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Воеводин Е.Е., Стрельцов В.Ф. Блокада рецепторов кортиколиберина в миндалине астрессином устраняет подкрепляющие эффекты фенамина, морфина и лей-энкефалина на самостимуляцию мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2006. – Т. 69. – № 3. – С. 14–18. [Shabanov PD, Lebedev AA, Voevodin EE, Streltsov VF. Blockade of corticoliberine receptors by asressine in the amygdala aboliches reinforcing effects of amphetamine, morphine and leu-enkephaline on the brain self-stimulation. Eksperimental’naya I klinicheskaya farmakologiya. 2006;69(3):14-18. (In Russ.)]9. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Ноздрачев А.Д. Экстрагипоталамические рецепторы кортиколиберина регулируют подкрепляющие эффекты самостимуляции // Доклады Академии наук. – 2006. – Т. 406. – № 3. – С. 411–415. [Shabanov PD, Lebedev AA, Nozdrachev AD. Extrahypothalamic receptors of corticoliberin regulates reinforcing effects of self-stimulation. Doklady Akademii nauk. 2006;406(3):411-415. (In Russ.)]10. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Павленко В.П. Влияние пептидов, вводимых в центральное ядро миндалины, на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс при хронической алкоголизации // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2006. – Т. 69. – № 5. – С. 44–49. [Shabanov PD, Lebedev AA, Pavlenko VP. Effect of peptides administered in the central amygdalar nucleus on self-stimulation of the lateral hypothalamus in chronic alcoholization. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2006;69(5):44-49. (In Russ.)]11. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Русановский В.В., Стрельцов В.Ф. Поведенческие эффекты кортиколиберина и его аналогов, вводимых в желудочки мозга крыс // Медицинский академический журнал. – 2005. – Т. 5. – № 3. – С. 59–67. [Shabanov PD, Lebedev AA, Rusanovskii VV. Behavioral effects of corticoliberin and its analogues administered into brain ventriculi. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2005;5(3):59-67. (In Russ.)]12. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Стрельцов В.Ф. Гормональные механизмы подкрепления. – СПб.: Элби-СПб, 2008. – 278 с. [Shabanov PD, Lebedev AA, Strel’tsov VF. Hormonal mechanisms of reinforcement. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2008. 278 p. (In Russ.)]13. Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К., Лебедев А.А. Синдром социальной изоляции. – СПб.: Элби-СПб, 2004. – 208 с. [Shabanov PD, Meshcherov SK, Lebedev AA. Syndrome of social isolation. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2004. 208 p. (In Russ.)]14. Шабанов П.Д., Русановский В.В., Лебедев А.А. Зоосоциальное поведение млекопитающих. – СПб., 2006. – 202 с. [Shabanov PD, Rusanovskii VV, Lebedev AA. Zoosocial behavior of mammalians. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2006. 202 p. (In Russ.)]15. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Ноздрачев А.Д. Синдром социальной изоляции у крыс // Доклады Академии наук. – 2004. – Т. 395. – № 1. – С. 135–138. [Shabanov PD, Lebedev AA, Nozdrachev AD. Syndrome of social isolation. Doklady Akademii nauk. 2004;395(1):135-138. (In Russ.)]16. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Якушина Н.Д., и др. Влияние фенамина на поведенческие компоненты обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового по- ведения в тесте закапывания шариков у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2016. – Т. 14. – № 3. – С. 46–52. [Shabanov PD, Lebedev AA, Yakushina ND, et al. Effect of amphetamine on behavioral components of absessive-convulsive and addictive playing behavior in a marble test. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(3):46-52. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF14346-52.17. Amiri S, Haj-Mirzaian A, Rahimi-Balaei M, et al. Cooccurrence of anxiety and depressive-like behaviors following adolescent social isolation in male mice; possible role of nitrergicsystem. Physiol Behav. 2015;145:38-44. doi: 10.1016/j.physbeh.2015.03.032.18. Bledsoe AC, Oliver KM, Scholl JL, Forster GL. Anxiety states induced by post-weaning social isolation are mediated by CRF receptors in the dorsal raphe nucleus. Brain Res Bull. 2011;85:33-44. doi: 10.1016/j. brainresbull.2011.03.003.19. Bruijnzeel AW, Gold MS. The role of corticotropinreleasing factor-like peptides in cannabis, nicotine, and alcohol dependence. Brain Res Rev. 2005;49(3):505-28. doi: 10.1016/j.brainresrev.2005.01.007.20. Djouma E, Card K, Lodge DJ, Lawrence AJ. The CRF1 receptor antagonist, antalarmin, reverses isolation-induced up-regulation of dopamine D2 receptors in the amygdala and nucleus accumbens of fawn-hooded rats. Eur J Neurosci. 2006;23(12):3319-27. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.04864.x.21. Koob GF. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward and emotional memory. Pharmacopsychiatry. 2009;42(10):32-41. doi: 10.1055/s-0029-1216356.22. Krupina NA, Khlebnikova NN, Orlova IN. Early social is olation increases aggression and impairs a short-term habituation in acoustic startle reflex in rats. Patol Fiziol Eksp Ter. 2015;59(4):4-15.23. Lukkes J, Vuong S, Scholl J, et al. Сorticotropinreleasing factor receptor antagonism within the dorsal raphe nucleus reduces social anxiety-like behavior after earlylife social isolation. J Neurosci. 2009;29(32):9955-9960. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0854-09.2009.24. McCormick CM, Merrick A, Secen J, Helmreich DL. Social instability in adolescence alters the central and peripheral hypothalamic-pituitary-adrenal responses to a repeated homotypic stressor in male and female rats. J Neuroendocrinol. 2007;19(2):116-126. doi: 10.1111/j. 1365-2826.2006.01515.x.25. Michopoulos V, Loucks T, Berga SL, et al. Increased ghrelin sensitivity and calorie consumption in subordinate monkeys is affected by short-term astressin B administration. Endocrine. 2010October;38(2):227-234. doi: 10.1007/s12020-010-9378-5.26. Perelló M, Chacon F, Cardinali DP, Esquifino AI. Effect of social isolation on 24-h pattern of stress hormones and leptin in rats. Life Sci. 2006;78(16):1857-1862. doi: 10.1016/j.lfs.2005.08.029.27. Robbins TW. Neurobehavioural sequelae of social deprivation in rodents revisited: Modelling social adversity for developmental neuropsychiatric disorders. J Psychopharmacol. 2016;30(11):1082-1089. doi: 10.1177/0269881116664450.28. Rybnikova EA, Pelto-Huikko M, Rakitskaya VV, Shalyapina VG. Localization of corticoliberin receptors in the rat brain. Neurosci Behav Physiol. 2003;33(4):399-404. doi: 10.1023/A:1022807926406.29. Sargin D, Oliver DK, Lambe EK. Chronic social isolation reduces 5-HT neuronal activity via upregulated SK3 calcium-activated potassium channels. Elife. 2016;22:214-16. doi: 10.7554/eLife.21416.30. Spiess J, Villarreal J, Vale W. Isolation and sequence analysis of a somatostatin-like polypeptide from ovine hypothalamus. Biochemistry. 1981;20(7):1982-1988. doi: 10.1021/bi00510a038.31. Spina MG, Basso AM, Zorrilla EP, et al. Behavioral effects of central administration of the novel CRF antagonist astressin in rats. Neuropsychopharmacology. 2000;3:230-9. doi: 10.1016/S0893-133X(99)00108-6.32. Takahashi LK. Role of CRF1 and CRF2 receptors in fear and anxiety. Neurosci Biobehav Rev. 2001;25:627-636. doi: 10.1016/S0149-7634(01)00046-X.33. Tissen IY, Vinogradov PM, Khokhlov PP, et al. Orexin receptor type 1 (OX1R) are involved in the formation and reinstatement of conditioned place preference. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25 (Suppl2):269-270. doi: 10.1016/S0924-977X(15)30313-8.34. Uys M, Shahid M, Sallinen J, et al. The α2C-adrenoceptor antagonist, ORM-10921, has antipsychotic-like effects insocial isolation reared rats and bolsters the response to haloperidol. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016;71:108-116. doi: 10.1016/j.pnpbp.2016. 07.002.