Нарушение микробно-тканевого комплекса кишечника после новой коронавирусной инфекции: междисциплинарная проблема

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) обусловила значительную нагрузку на системы здравоохранения всех стран мира, затронула все области медицинской практики и науки от микробиологии и внутренних болезней до иммуногенетики и нутригеномики. Массовый рост заболеваемости, развитие тяжелых форм и осложнений болезни стали условиями для «проверки на прочность» процессов организации и оказания медицинской помощи на амбулаторном и стационарном этапах, знаний и умений врачей при различных клинических, в том числе неотложных, ситуациях, способных приводить к жизнеугрожающим состояниям и неблагоприятным последствиям.

В настоящее время известно, что наряду с поражением органов дыхания вирус SARS-CoV-2 как прямо повреждает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [1, 2], так и опосредованно влияет на функциональный статус пищеварительной системы, провоцируя повышенную эпителиальную проницаемость, нарушение микробного равновесия и снижение бактериального разнообразия в различных эпитопах [3, 4]. Диарея выступает как одно из проявлений COVID-19 на ранней стадии болезни и как осложнение массивной лекарственной терапии, особенно в случае применения антибактериальных препаратов [5, 6].

Оценка, контроль и своевременная коррекция нарушенных функций желудочно-кишечного тракта позволяют избежать нежелательных последствий, связанных с нарушением микробно-тканевого комплекса и повышенной эпителиальной проницаемостью кишечника, а также развитием дегидратации и водно-электролитного дисбаланса.

Цель работы — на основе данных клинического случая и научных публикаций описать подход к оказанию медицинской помощи при диарейном синдроме, ассоциированном с нарушением микробно-тканевого комплекса кишечника после COVID-19, и показать значимость междисциплинарного подхода к ведению пациента в первичном звене здравоохранения.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент 68 лет обратился первично в поликлинику при Кировском государственном медицинском университете с жалобами на водянистый стул до 10–12 раз в сутки, необходимость использования подгузников при выходе на улицу, снижение веса во время болезни на 10 кг, общую слабость и сухость во рту.

Анамнез болезни: один месяц назад выписан из СOVID-госпиталя (перенес тяжелую форму заболевания с поражением легких). В составе комплексной терапии на амбулаторном и стационарном этапах лечения получал антибактериальные препараты из групп макролидов, β-лактамов и фторхинолонов перорально и парентерально. За неделю перед выпиской на фоне проводимого лечения отмечено умеренное повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (до 3 норм), учащение стула до 4 раз в сутки. В первые дни после завершения стационарного лечения стул кашицеобразный, до 4–5 раз в сутки. В соответствии с рекомендациями из выписного эпикриза в течение последнего месяца амбулаторно принимал антикоагулянтный препарат, муколитик, пробиотик, гепатопротектор. Из-за постепенного нарастания частоты дефекаций до 7–8 раз в сутки, разжижения стула и появления схваткообразных болей внизу живота самостоятельно начал прием ферментного препарата на основе панкреатина и еще одного пробиотика (без положительного эффекта). Температура тела после выписки из стационара не повышалась. Амбулаторное обслуживание получает по полису добровольного медицинского страхования и после выписки в течение первых двух недель посещал пульмонолога и кардиолога. По поводу нарастания проявлений диареи (водянистого стула до 10 раз в сутки и периодически возникающих болей внизу живота спастического характера перед дефекацией) за четыре дня до настоящего обращения проконсультирован гастроэнтерологом. С диагнозом «антибиотик-ассоциированная диарея» получил рекомендации по дополнительному обследованию, включающему общий анализ крови, биохимическое исследование параметров сыворотки крови, анализ крови на электролиты, копрограмму, анализ кала на токсины А и B Clostridium Difficile, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, и лечение, в которое вошли:

• диета щадящая, дробное 5–6 разовое питание с детализацией в виде памятки;
• курсовой прием ванкомицина перорально по 250 мг 4 раза в сутки 10 дней;
• затем прием лиофилизата Saccharomyces Boulardii CNCM I-745 по 2 капсулы 2 раза в сутки 2 нед.;
• прием диоктаэдрического смектита по 1 саше 2–3 раза в сутки до нормализации стула;
• прием адеметионина по 400 мг 2 раза в сутки.

В течение следующих 3 дней на фоне данной терапии проявления диарейного синдрома и чувство слабости продолжали нарастать.

Эпиданамнез: пищевой и контактный анамнез — без особенностей, пациент проживает с женой в благоустроенной квартире. В декабре-январе 2020–2021 гг. оба супруга перенесли COVID-19, лечились в стационаре. В настоящее время больной не работает.

Анамнез жизни: травмы, операции, вирусные гепатиты, туберкулез, аллергию и вредные привычки отрицает. Очень высокий сердечно-сосудистый риск (инфаркт миокарда и аортокоронарное шунтирование в 2015 г., ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз и гипертоническая болезнь III стадии, риск 4, контролируемая). Постоянно принимает препараты из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, селективный бета-блокатор, статин, антиагрегант, завершил прием апиксабана.

В результате ревизии приема лекарственных средств выявлено, что в течение двух недель перед обращением дополнительно принимал Магнерот по 1000 мг 3 раза в сутки, Панангин по 1 таблетке 3 раза в сутки и энтеральную смесь Суппортан до 4 бутылок в сутки, назначенные независимо друг от друга по результатам предшествующих консультаций.

Объективный осмотр: общее состояние относительно удовлетворительное, сознание ясное, возбужден, пришел на прием в сопровождении сына. Правильного телосложения. Рост 175 см, масса тела 68 кг, индекс массы тела 22,2 кг/м². Температура тела 36,1 °C. Лицо осунувшееся. Слизистая ротоглотки бледная, умеренной влажности, у корня языка белый налет, губы сухие с цианотичным оттенком. Кожные покровы бледные, сухие, тургор кожи умеренно снижен. Пальпируются подчелюстные, подмышечные, паховые лимфатические узлы — единичные, подвижные, безболезненные, диаметром до 1 см. При аускультации тоны сердца приглушены, ритмичные, патологические шумы отсутствуют. Артериальное давление 115/70 мм. рт. ст., частота сердечных сокращений 78 в минуту. В легких дыхание проводится во все отделы, везикулярное, хрипов нет. Перкуторно звук ясный легочный над всей поверхностью легких. Насыщение крови кислородом 96–97 %, частота дыхательных движений 18 в минуту. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, аускультативно перистальтика активная, сигмовидная кишка при пальпации слабо чувствительная, умеренной плотности, урчит. Печень у края реберной дуги по срединно-ключичной линии, безболезненная, селезенка не пальпируется. Пастозность голеней. Признаки варикозного расширения вен на нижних конечностях отсутствуют. Мочеиспускание частое, небольшими порциями (со слов). Стул — 7-й тип по Бристольской шкале форм кала (БШК), со слов до 10–12 раз в сутки, водянистый, в дни перед обращением стал обильным. Результаты лабораторно-инструментальных исследований представлены ниже (в скобках указаны референсные значения).

Общий анализ крови от 12.03.2021: лейкоциты — 13,69 ∙ 10⁹/л, эритроциты — 4,2 ∙ 10¹²/л, гемоглобин — 127 г/л, гематокрит — 39,3 %, средний объем эритроцитов — 94,7 мкм³, среднее содержание гемоглобина в эритроците — 30,6 пг/мл, средняя концентрация гемоглобина в эритроците — 30,6 г/дл, тромбоциты — 268 ∙ 10⁹/л, эозинофилы — 1,2 %, базофилы — 0,3 %, нейтрофилы — 72 %, лимфоциты — 19,6 %, моноциты — 6,9 %, скорость оседания эритроцитов — 2,0 мм/ч.

Коагулограмма от 12.03.2021: международное нормализированное отношение — 1,07, фибриноген — 1,9 г/л (1,8–3,5 г/л), протромбиновое время — 87,2 % (78–142 %).

Анализ на электролиты в сыворотке крови от 12.03.2021: калий — 2,6 ммоль/л (3,5–5,1 ммоль/л), натрий — 143 ммоль/л (136–145 ммоль/л), хлориды — 103 ммоль/л (98–107 ммоль/л).

Биохимический анализ крови от 12.03.2021: общий билирубин — 18,8 мкмоль/л (прямой билирубин — 2,9 мкмоль/л), аланинаминотрансфераза — 18,5 ЕД/л (менее 50 ЕД/л), аспартатаминотрансфераза — 27,1 ед/л (менее 50 ЕД/л), гамма-глутамилтрансфераза — 29,6 ед/л (менее 55 ЕД/л), креатинкиназа общая — 104,0 ЕД/л (менее 190 ЕД/л), щелочная фосфатаза — 48 ед/л (30,0–120,0 ЕД/л), креатинин — 93 мкмоль/л, общий белок — 55,3 г/л (65,0–85,0 г/л), альбумин — 36,6 г/л (35,0–52,0 г/л), С-реактивный белок — 3 мг/л, прокальцитонин — 0,050 мг/мл.

Копрограмма от 12.03.2021: не обнаружены жир нейтральный, жирные кислоты, йодофильная флора, кристаллы, эпителий плоский и эпителий цилиндрический. Обнаружены: мышечные волокна неизмененные — немного, мышечные волокна измененные — немного, крахмал внутриклеточный — немного (++), крахмал внеклеточный — единичный (+), дрожжевые грибы, лейкоциты — до 5 в поле зрения, эритроциты — 5–7 в поле зрения, клетчатка переваримая — немного (++).

Исследование кала на токсины А и B Clostridium Difficile от 12.03.2021: отрицательный результат.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости от 15.03.2021: свободная жидкость в брюшной полости (высота 36 мм).

Согласно клинико-анамнестическим данным и результатам исследований на момент осмотра ведущей проблемой у пациента стали диарейный синдром и связанные с ним синдром дегидратации и водно-электролитные нарушения. Течение патологического процесса соответствует критериям антибиотик-ассоциированной диареи, которая в соответствии с международными подходами определяется как не связанная с другими причинами диарея с наличием трех и более эпизодов неоформленного стула в течение минимум двух дней подряд, развившаяся на фоне применения антибиотиков или в течение 8 нед. после завершения курса антибактериальной терапии [7]. Такая терапия, возраст старше 65 лет и недавняя госпитализация послужили основанием для клинического диагноза «антибиотик-ассоциированная диарея, энтероколитический вариант, дегидратация I–II степени». Дополнительно назначено обследование: общий анализ мочи, электрокардиограмма в покое (наличие острой патологии не выявлено).

Необходимо обратить внимание, что нарушение функции кишечника в данном случае протекает по типу экссудативной энтеропатии (водянистые и обильные испражнения, активная перистальтика) с вовлечением нижних отделов кишечника в виде колита (периодически возникающие боли внизу живота, чувствительная сигмовидная кишка, лейкоциты и эритроциты в данных копрограммы). В результате продолжающихся некомпенсированных патологических потерь при дефекации у пациента появились признаки гипопротеинемии (снижение уровня общего белка в сыворотке крови, пастозность голеней, наличие выпота в брюшной полости по данным ультразвукового исследования) и субкомпенсированного обезвоживания I–II степени по классификации В.И. Покровского (стул более 10 раз в сутки, снижение тургора тканей, сухость губ, бледность кожи, беспокойство, снижение диуреза, гипокалиемия). Развитие и нарастание проявлений дегидратации на фоне экссудативной диареи характеризуется водно-электролитными нарушениями и потерей белка из организма, что сопряжено с риском падения объема циркулирующей крови на фоне снижения осмотического и онкотического давления плазмы. Эти процессы представляют угрозу для жизни, особенно у пациентов из групп риска (пожилого возраста, коморбидных). Дегидратация нарастает, если патологические потери не возмещаются, то есть отсутствует своевременная оральная регидратация.

ОБСУЖДЕНИЕ

Проблема недооценки врачами и пациентами значимости развития диарейного синдрома, в том числе ассоциированного с приемом антибиотиков, особенно в случае диареи легкой или средней степени тяжести, ранее была отмечена в отечественной литературе [8, 9]. Анализ данных собственных наблюдений и научных публикаций позволяет нам выделить наиболее частые ошибки при ведении пациентов с диарейным синдромом и причины рефрактерной диареи.

1. Недостаточный контроль функции кишечника, игнорирование риска обезвоживания как основной причины неблагоприятных исходов диареи. Доказано, что использование с первых часов появления симптомов кишечной дисфункции глюкозо-солевых растворов перорально, рекомендованных экспертами Всемирной организации здравоохранения для профилактики и лечения обезвоживания организма, способствует значительному снижению смертности и частоты развития осложнений, связанных с диареей, но эти препараты своевременно не назначают.
2. Недооценка роли факторов риска декомпенсации процесса (пожилой возраст, коморбидность, очень высокий сердечно-сосудистый риск).
3. Ошибки питания, способствующие прогрессированию диареи, в том числе назначение «водно-сухарной диеты», которая усугубляет процессы брожения и повреждение слизистой оболочки кишечника. Использование в острой фазе экссудативной диареи гиперосмолярных продуктов/смесей для питания может замедлять всасывание жидкости и солей из регидратационных растворов и тормозить купирование эксикоза (осмолярность 200 мл Суппортана составляет 385 мОсм/л, в то время как осмолярность 1 литра Регидрона — 235–285 мОсм/л).
4. Стартовое использование резервных антибиотиков при нетяжелых формах диареи, которое не купирует обезвоживание при отсутствии регидратации. В условиях пандемии при массивной антибактериальной терапии у пациентов с поздней диареей при COVID-19 существенно возросла частота выявления Clostridium difficile [6]. Известно два патогенетических типа антибиотик-ассоциированной диареи: идиопатическая (со снижением роста и разнообразия нормобиоты) [10] и патогенспецифическая (чаще ассоциированная с инфекцией Clostridium difficile) [11, 12]. Согласно данным клинико-лабораторных исследований (отсутствию температурной реакции, умеренному лейкоцитозу, уровням С-реактивного белка и прокальцитонина в пределах референсных значений, отрицательному результату анализа кала на токсины А и В Clostridium difficile) в приведенном клиническом случае присутствует идиопатическая антибиотик-ассоциированная диарея средней тяжести, основным риском развития которой являются декомпенсированное обезвоживание и водно-электролитные нарушения.
5. Назначение препаратов на основе пищеварительных ферментов в острой фазе диареи при водянистом стуле. На фоне ускоренной моторики и закисления среды ферменто-содержащие лекарственные средства не успевают действовать в просвете кишечника и быстро выводятся со стулом, способствуя усилению раздражения кожи и слизистых оболочек, а также обострению патологии перианальной области.
6. Отсутствие согласованности назначений и ревизии «портфеля» принимаемых лекарственных средств. В рассмотренном клиническом случае выявлено назначение нескольких препаратов, содержащих магний, действующих как слабительное средство (Магнерот, Панангин, Суппортан).

Напомним, что в острой фазе диареи предположительно инфекционной этиологии не показана терапия, тормозящая моторику кишечника (лоперамид), даже при подозрении на содержание Clostridium difficile [12]. Неуместно также назначение лекарственных средств, травмирующих слизистую оболочку и снижающих моторику кишечника (активированный уголь), особенно лицам старшей возрастной группы.

Таким образом, в данном клиническом случае обнаружена мультифакториальность причин развития и прогрессирования диареи. Важно обратить внимание, что персистирующая диарея приводит не только к дегидратации, но и к формированию нутритивной недостаточности, крайне негативно влияющей на функциональное состояние лиц пожилого и старческого возраста. Появление поздней диареи — это сигнал нарушения микробно-тканевого комплекса кишечника, выступающего значимым элементом регуляции процесса эпителиальной проницаемости, которая играет ключевую роль в реализации механизмов адаптации и гомеостаза [5].

Неблагоприятное воздействие на микробиоценоз и барьерные функции кишечника могут оказывать не только вирус SARS-CoV-2 и антибиотики, но и другие лекарственные средства для лечения COVID-19. Изменение видового состава симбионтов и снижение микробного разнообразия сохраняются после элиминации вируса SARS-CoV-2 и купирования респираторных проявлений COVID-19, оказывая влияние на связанный с микробиотой слизисто-эпителиальный барьер [13]. Повышенная эпителиальная проницаемость как один из базовых механизмов развития и прогрессирования патологии человека из-за влияния на формирование низкоуровневого воспаления и метаболических нарушений может стать причиной развития и прогрессирования заболеваний желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [14].

Необходимо также учитывать действие психоэмоциональных факторов на состояние микробно-тканевого комплекса кишечника и эпителиальную проницаемость. Нарушения эмоционального равновесия пациента на фоне пандемии COVID-19 в результате ее агрессивного информационного сопровождения, перенесенного заболевания, госпитализации влияют на моторную и барьерную функции кишечника, изменяя нейроиммунофизиологические реакции с формированием «рефлекса воспаления» и уникальной цитокиновой среды для Th2-типа иммунного ответа [15, 16]. Показано, что длительный стресс опосредует усиление адгезии бактерий на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, поддерживая воспаление и способствуя ее повышенной проницаемости [17]. Дисбиотические кишечные расстройства, а именно снижение разнообразия и изменение видового состава микробиоты, могут стать фактором худшего исхода COVID-19 как в остром, так и позднем периоде болезни [18].

С учетом представленных к обсуждению данных мы сформировали программу ведения пациента и контроля динамики заболевания и эффективности лечения.

1-й визит, 1-я неделя лечения

1. Пероральная регидратация глюкозо-солевыми растворами для купирования эксикоза. Прием Регидрона по 500 мл в течение часа дробно небольшими глотками на протяжении 4–6 ч, немедленное начало, затем до 3–4 л в течение суток.
2. Отмена приема Суппортана на 1–3 дня. Исключение сухарей и грубой клетчатки, рекомендовано на первые два дня морковно-картофельное пюре, каши без молока (вязкие), мясное пюре, белковый омлет, печеное яблоко. Расширение рациона по мере купирования диареи.
3. Эмоциональная поддержка.
4. Отмена приема антибиотика резерва и препарата магния (Магнерота).
5. Прием рацекадотрила по 100 мг 3 раза в сутки 3–5 дней для быстрого купирования гиперсекреции воды и электролитов, а также сохранения базальной секреции и моторики кишечника.
6. Прием рифаксимина по 400 мг 2 раза в сутки 5 дней для купирования избыточного бактериального роста симбионтов, подавления условно-патогенных бактерий, грибов и воспаления, улучшения барьерной функции кишки и устранения висцеральной гиперчувствительности с минимальным риском развития антибиотик-ассоциированной диареи.
7. По мере купирования острой диареи с 4–5-го дня лечения начать прием ребамипида по 100 мг 3 раза в сутки для восстановления слизистых оболочек и моторики кишечника, коррекции повышенной эпителиальной проницаемости, препятствия проникновению бактерий и токсинов, нормализации уровня медиаторов воспаления.
8. Лечение обострения геморроя.
9. Телефонный патронат в острый период (2–3 сутки лечения).

Результатом лечения стала положительная динамика симптомов. Частота стула сократилась на 2-й день лечения с 12 до 4 раз в сутки. В течение 3 дней исчезло урчание и вздутие живота. Стул 3 раза в сутки, 5–6-й тип по БШК. Исчезли жажда и другие признаки эксикоза. Остались чувство дискомфорта в животе после дефекации и беспокойство по поводу возврата симптомов диареи.

2-й визит, 2-я неделя лечения

1. Постепенное расширение рациона, прием Суппортана в дозе 2–3 бутылки по 200 мл в день.
2. Эмоциональная поддержка.
3. Прием ребамипида по 100 мг 3 раза в сутки 1 мес. (продолжение курса приема).
4. Прием лиофилизата Saccharomyces Boulardii CNCM I-745 по 250 мг 2 раза в сутки 5–7 дней для пробиотической коррекции.

Результатом лечения стала положительная динамика симптомов. Стул 2–3 раза в сутки, 5-й тип по БШК. Периодически дискомфорт в животе после дефекации. Осталось чувство неуверенности, страх надолго уходить из дома.

3-й визит, 3-я неделя лечения

1. Постепенное расширение рациона питания.
2. Эмоциональная поддержка.
3. Прием ребамипида по 100 мг 3 раза в день 1 мес. (продолжение курса приема).
4. Прием Bifidobacterium bifidum (сорбированных на активированном угле, в количестве не менее 500 млн колониеобразующих единиц в капсуле) по 2 капсулы 2 раза в сутки 5 дней для пробиотической коррекции, закрепления антидиарейного эффекта.

Результатом лечения стала положительная динамика симптомов. Стул 2–3 раза в сутки, 4–5-й тип по БШК. Исчезли пастозность голеней, дискомфорт в животе и неуверенность. Отмечена прибавка веса.

4-й визит, 4-я неделя лечения

1. Ввод в рацион кисломолочных пробиотических продуктов функционального питания.
2. Прием ребамипида по 100 мг 3 раза в сутки 1 мес. (продолжение курса приема).

Результатом лечения стала положительная динамика симптомов. Жалоб нет. Стул 1 раз в сутки, 4–5-й тип по БШК. Эмоциональная стабильность и повседневная активность восстановлены. Пациент посетил пульмонолога. По данным контрольной рентгенограммы легких и ультразвукового контроля органов брюшной полости патологий не выявлено.

По итогам телефонного контроля через 5–6 недель и затем через месяц, у пациента жалоб нет, стул 1 раз в сутки, 4–5-й тип по БШК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта характерны не только для острого периода COVID-19, но и для исхода заболевания. Как правило, это нежелательные лекарственные реакции с развитием диарейного синдрома. Однако лечению диареи в амбулаторной практике по-прежнему не уделено достаточного внимания. Развитие и прогрессирование дегидратации на фоне острой и персистирующей диареи сопровождается водно-электролитными нарушениями и может привести к жизнеугрожающим состояниям, особенно у пациентов из групп риска (пожилого и старческого возраста, с коморбидной патологией). Дегидратация нарастает в том случае, если патологические потери не возмещаются.

Профилактика и коррекция антибиотик-ассоциированных нарушений микробно-тканевого комплекса — задача практикующих врачей. Междисциплинарный подход к ведению пациента позволяет контролировать функцию кишечника, проводить ревизию приема лекарственных препаратов, своевременно начинать оральную регидратационную терапию глюкозо-солевыми растворами, подбирать рацион питания и цитопротекторы, определять причины заболевания и не допускать обезвоживание. При оказании помощи важна эмоциональная поддержка от врача и доверие пациента к медицинскому персоналу. Однако в условиях фрагментарности оказания медицинской помощи на амбулаторном этапе достижение всех этих задач на сегодняшний день выглядит для врача трудновыполнимым, в том числе за счет несогласованности действий разных специалистов, повышающей риск ошибок и неблагоприятных исходов.

Описанный в статье клинический случай подтверждает необходимость решения проблем междисциплинарного ведения пациентов и повышения удовлетворенности населения медицинской помощью путем укрепления и развития первичной медико-санитарной помощи в соответствии с концепцией единого здравоохранения, требованиям которой отвечает модель общей врачебной практики/семейной медицины.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование не имело финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Марина Сергеевна Григорович

Автор, ответственный за переписку.
Email: grigorovich-mari@mail.ru
SPIN-код: 7488-0422

д-р мед. наук, доцент

Список литературы

Дополнительные файлы