The defeat of the temporal bone in Paget’s disease as a cause of hearing loss in elderly and senile age

Full Text

Введение

Более 140 лет назад британский хирург и патологоанатом сэр Джеймс Педжет впервые описал болезнь с характерным локальным поражением костей [1]. И несмотря на высокую распространенность костной болезни Педжета (КБП), особенно среди европейцев, ее точные причины до сих пор неизвестны, более того заболевание редко диагностируется врачами первого контакта из-за недостаточной информированности [2, 3]. Клиническая картина КБП многообразна и во многом зависит от локализации «педжетовских очагов», хотя обычно протекает с минимальными клиническими проявлениями [2]. Поскольку пирамида височной кости и капсула внутреннего уха часто вовлекаются в патологический процесс, одним из самых распространенных неврологических осложнений деформирующего остеита является тугоухость [4]. Так как снижение остроты слуха после 50 лет может быть единственной жалобой пациента с КБП, врач обычно относит это к возраст-ассоциированной тугоухости — пресбиакузису, в то время как раннее назначение препаратов из группы бифосфонатов пациентам с КБП, осложненной тугоухостью, может остановить прогрессирующее снижение остроты
слуха [5–7].

Костная болезнь Педжета

Определение. КБП, или деформирующий остеит, — невоспалительная метаболическая патология скелета, характеризующаяся локальным увеличением резорбтивной активности остеокластов, что ведет к компенсаторному повышению активности остеобластов. При этом формируется грубоволокнистая, избыточно васкуляризированная костная ткань [2, 3, 8].

Этиология и патогенез. Точная причина первичного повышения резорбтивной активности остеокластов при КБП неизвестна. В научной литературе доминируют две теории возникновения деформирующего остеита: генетическая и вирусная [2]. Более чем в 30 исследованиях была показана связь КБП и хронической парамиксовирусной инфекции, в том числе вируса кори [2, 9, 10]. Большое количество работ посвящено влиянию наследственных факторов на развитие деформирующего остеита. По данным клинических исследований, от 15 до 30 % пациентов с КБП имеют положительный семейный анамнез [2]. Наследование происходит в основном по аутосомно-доминантному паттерну [11]. Наличие у родственников пациента первой степени родства КБП в 7 раз увеличивает риск развития деформирующего остеита [12]. Среди генов, повреждение которых связывают с развитием КБП, наиболее изучен секвестосом 1 (р62). Известно, что белок р62 играет важную роль в избирательной аутофагии [13, 14]. Нарушение функции белка р62 связывают также с развитием многих других болезней, чей патогенез включает образование токсичных белковых агрегатов, особенно нейродегенеративных и печеночных заболеваний [15, 16].

Патоморфологическая картина КБП характеризуется очаговым повышением количества остеокластов, увеличением их размеров и числа ядер [17]. Считается, что гиперфункция остеобластов вторична и носит компенсаторный характер [18]. В ранней фазе КБП доминирует остеокластическая резорбция кости. Далее в фазу усиленного формирования новой кости, превышающего естественный процесс, образуется неполноценная кость, коллагеновые фибриллы которой расположены хаотично. Костный мозг инфильтрируется избыточной фиброзной соединительной тканью и многочисленными кровеносными сосудами, что приводит к гиперваскуляризации кости. Со временем гиперцеллюлярность локуса патологического ремоделирования костной ткани может снижаться с формированием очагов склероза
[2, 3, 17].

Эпидемиология. Распространенность КБП увеличивается с возрастом и по приблизительным подсчетам составляет в Северной Америке и Западной Европе 2–7 % в популяции старше 55 лет. У людей моложе 40 лет встречается редко. Чаще выявляется у мужчин, соотношение мужчины/женщины — 3 : 1 [3, 19]. В российской популяции распространенность КБП остается неизвестной, поскольку многоцентровые эпидемиологические исследования не проводились [8].

Клиническая картина. Костная болезнь Педжета характеризуется наличием доклинической стадии, во время которой при биохимическом анализе крови, выполненном по другим поводам, можно обнаружить повышение активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке [3].

Клиническая картина отличается выраженным разнообразием и развивается лишь у 10 % пациентов [3]. Морфологические изменения обнаруживаются только в костях. Характерная черта КБП — локальность изменений. Очаги перестройки костной ткани могут быть обнаружены в одной кости (монооссальная форма), нескольких костях (чаще несимметрично) или во многих отделах скелета (полиоссальная форма). Чаще всего поражаются позвоночник (преимущественно поясничный отдел), кости черепа (мозговой отдел), таза и длинные трубчатые кости конечностей (чаще всего бедренная, большеберцовая и плечевая) [2, 3, 8].

К наиболее распространенному симптому КБП относится оссалгия в области «педжетовских очагов», также пациентов может беспокоить гипертермия кожи над избыточно васкуляризированными участками патологического ремоделирования кости. При поражении длинных трубчатых костей нижних конечностей нередко развивается их деформация с последующим укорочением и, как следствие, хромотой. Для КБП характерны патологические переломы и вторичные артрозы. При поражении позвоночника типична боль в спине, радикулопатии, нарушение осанки и уменьшение роста, что редко наводит врача на мысль о КБП. Монооссальная форма деформирующего остеита с вовлечением костей черепа обычно бессимптомная, но при диффузном поражении костей у пациентов увеличивается размер головы, может беспокоить локальная головная боль или сдавливающая головная боль по типу тугой повязки. Неврологические проявления, связанные с компрессией черепных нервов, встречаются редко [2, 21]. Особой чертой костной болезни Педжета считается снижение остроты слуха, не связанное с сужением внутреннего слухового прохода и компрессией вестибулокохлеарного
нерва [20].

Диагностика. При подозрении на костную болезнь Педжета анализируются, прежде всего, анамнез и результаты осмотра пациента. При опросе следует обращать внимание на заболевания с подобными симптомами у родственников, наличие у пациента участков болей в костях, моноартрозов, жалобы на увеличение размеров головы и головных болей, снижения слуха. Наиболее характерным и доступным лабораторным диагностическим тестом является измерение в крови активности общей щелочной фосфатазы, которая повышена у большинства пациентов с болезнью Педжета, хотя в случае монооссальной формы уровень общей щелочной фосфатазы может быть на верхней границе нормы. Более чувствительными лабораторными показателями повышения костного метаболизма являются костная щелочная фосфатаза, уровень С- и N-телопептидов в крови, экскреция с мочой 4-гидроксипролина. На рентгенограммах трубчатых костей и костей таза наблюдаются увеличение и расширение костной ткани, утолщение кортикального слоя, грубая трабекулярная перестройка, поля лизиса и склероза, деформации костей и патологические переломы [2, 3, 8]. Поражение свода черепа начинается с формирования зоны изолированного очага остеолиза с четкими контурами, а в промежуточной стадии происходит утолщение костей до 1,5–2 см. В стадии стабилизации остеосклеротические изменения преобладают, создавая весьма характерный «ватный» рисунок. При радионуклидном исследовании с препаратами технеция обнаруживаются очаги гиперфиксации. Этот метод диагностики заболевания наиболее чувствителен, но неспецифичен, так как «педжетовские очаги» неотличимы от костных метастазов. Тем не менее при установлении диагноза сканирование костей в динамике может быть полезным для оценки эффективности лечения [3]. Компьютерная томография и магниторезонансная томография не являются обязательными методами для диагностики КБП и малоспецифичны в большинстве случаев.

Особенность поражения слухового анализатора при костной болезни Педжета

Как было сказано ранее, к самому распространенному неврологическому осложнению КБП относится снижение остроты слуха вследствие вовлечения пирамид височных костей [4, 6, 22–24]. Недавние исследования выявили нарушение метаболического гомеостаза улитки из-за выработки местных цитокинов [24], также важную роль отводят дефициту остеопротегерина, ключевого ингибитора дифференциации и активации остеокластов, что приводит к демиелинизации и дегенерации нейронов спирального ганглия [23]. Прежние представления о роли в патогенезе тугоухости при КБП таких изменений, как фиксация слуховых косточек и компрессия VIII пары черепного нерва вследствие стеноза внутреннего слухового прохода не подтвердились [4, 6, 22]. Тугоухость у пациентов с БПК не имеет характерных особенностей и может относиться к кондуктивному, смешанному и сенсоневральному типам. График пороговой тональной аудиометрии чаще всего нисходящий с небольшим костно-воздушным разрывом на низких частотах. В трети случаев поражаются обе височные кости, что приводит к бинауральному падению порогов остроты слуха [6].

Порой тугоухость у пациентов с КБП сложно отличить от пресбиакузиса, так как в обоих случаях изменения начинаются после 50 лет, преимущественно по сенсоневральному типу, имеют прогрессирующий характер и отсутствие явных причин в анамнезе. Из-за высокой распространенности пресбиакузиса (более чем у 35 % людей в возрасте от 40 до 86 лет) [25] у отдельных пациентов возрастная инволюция кохлеарного отдела внутреннего уха накладывается на КБП, что осложняет дифференциальную диагностику. К признакам, по которым можно заподозрить специфическую патологию височных костей, относятся несимметричный характер снижения слуха и более быстрая прогрессия (в течение месяцев). Для возраст-индуцированной же тугоухости графики порогов слуха правого и левого уха на тональной аудиометрии идентичны, также ухудшение слуха более плавное и растягивается на годы [26]. К тому же пациент с КБП может жаловаться на локальную боль преимущественно в заушной области, при этом отоскопическая картина и данные лучевого обследования височных костей исключают воспалительный процесс среднего уха и сосцевидного отростка.

Лечение тугоухости у пациентов с костной болезнью Педжета

Специфическая антипеджетовская терапия заключается в использовании агентов, подавляющих избыточную активность остеокластов [2]. Цели медикаментозного лечения — облегчение симптомов и предупреждение развития осложнений в будущем. Современные рекомендации по лечению пациентов с активной стадией КБП включают высокоэффективные бисфосфонаты, к которым относятся золедроновая кислота для парентерального введения или алендронат и ризедронат для приема внутрь [27], в качестве альтернативного лечения применяют подкожное введение кальцитонина [2].

Показано, что использование любого из перечисленных агентов у большинства пациентов эффективно облегчает следующие симптомы: боль в костях, гипертермию кожи над «педжетовскими очагами», головную боль при вовлечении костей черепа, вторичный синдром боли в нижней части спины и некоторые синдромы компрессии нервов (радикулопатии, медленную компрессию ствола мозга и спинного мозга). Однако боль, связанная с вторичными артритами, а также деформация костей не отвечают на лечение бисфосфонатами и кальцитонином [2].

В ряде клинических исследований была показана способность бисфосфонатов, снижать скорость дальнейшего ухудшения слуха у пациентов с деформирующим остеитом [5–7]. В литературе также описан клинический случай повышения порога остроты слуха у пациента с КБП, получавшего внутривенно памидронат в течение 6 недель [28]. Если лечение фармакологическими препаратами из группы бисфосфонатов оказывается неэффективным, при развитии значительно выраженной утраты слуховой функции целесообразно рассмотреть вопрос о кохлеарной имплантации [4, 29].

Заключение

Костная болезнь Педжета — распространенная патология скелета у лиц пожилого и старческого возраста, при этом клиническая картина весьма разнообразна и часто протекает под маской других заболеваний. При возникновении очагов патологического ремоделирования в височных костях КБП осложняется прогрессирующим снижением слуха. Учитывая возраст манифестации и характер тугоухости, описанное неврологическое осложнение КБП сложно отличить от пресбиакузиса. Поскольку с помощью медикаментозной терапии (бисфосфонатами второго поколения) удается достичь ремиссии либо замедления процесса прогрессирующего ухудшения слуховой функции, важно вовремя определить причину тугоухости.

О риске специфического повреждения височных костей на фоне КБП у пациентов с тугоухостью могут свидетельствовать «необъяснимое» повышение активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови при нормальных значениях гамма-глутамилтранспептидазы, рентгенологические и визуальные признаки деформации/увеличения мозгового отдела черепа, экстракраниальные проявления КБП, несимметричное понижение порогов остроты слуха, боль в околоушной области при исключении воспаления среднего уха и патологии височно-нижнечелюстного сустава. В некоторых случаях для подтверждения диагноза КБП проверяют маркеры повышенного метаболизма костной ткани: костную щелочную фосфатазу, уровни С- и N-телопептидов в крови, экскрецию с мочой 4-гидроксипролина. При установлении диагноза КБП рентгенологическое исследование височных костей нецелесообразно, поскольку лечение основного заболевания совпадает с отопротективной терапией.

About the authors

Sergey A. Ivanov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: serjivanov84@gmail.com

PhD, Assistant Professor of the Department of Family Medicine

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey G. Zhuravskii

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: s.jour@mail.ru

DSc, Leading Researcher of Laboratory of Hearing and Speech

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files