Фибрилляция предсердий у пациентов с хронической болезнью почек: особенности патогенеза и лечения

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто диагностируемая сердечная аритмия у взрослых во всем мире, глобальная распространенность которой имеет тенденцию к росту [1]. ФП связана с серьезными осложнениями, такими как инсульт и сердечная недостаточность, приводящие к значительной заболеваемости и смертности [2, 3]. Хроническая болезнь почек (ХБП), которая определяется как наличие маркеров повреждения почек (для скрининга обычно используется соотношение альбумин/креатинин > 30 мг/г в разовом анализе мочи или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м², сохраняющиеся ≥3 мес.), является одним из факторов риска развития ФП. На основании наличия маркеров повреждения и уровня СКФ выделяют следующие стадии ХБП: С1 — ≥90 (высокая или оптимальная), С2 — 60–89 (незначительно сниженная), С3а — 45–59 (умеренно сниженная), С3б — 30–44 (существенно сниженная), С4 — 15–29 (резко сниженная), С5 — < 15 мл/мин/1,73 м² (терминальная почечная недостаточность, ТПН) [4]. Глобальная распространенность ХБП как быстро растущая проблема общественного здравоохранения оценивается в 9,1–13,4 % [4, 5]. Пациенты с ХБП демонстрируют повышенный риск развития ФП и других сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются наиболее частой причиной смерти больных ХБП [4].

ХБП и ФП имеют ряд общих предрасполагающих факторов, включая артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет [6–8]. Больным ХБП свойственна подобная коморбидность, однако и после поправок на множество кофакторов ХБП остается независимым фактором развития ФП [6, 8]. В свою очередь, ФП может инициировать и ускорять прогрессирование ХБП. Такая двунаправленная взаимосвязь обусловливает частое сочетание этих двух состояний, что ухудшает прогноз, приводит, с одной стороны, к протромботическому состоянию, а с другой — к повышению риска развития кровотечений. Нарушение функции почек сопровождается изменением фармакокинетики многих медикаментов, имеющих показания для приема у лиц с ХБП, в том числе прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), что ограничивает их применение при ХБП С4-5. Однако, поскольку риск тромбоэмболических осложнений нарастает по мере снижения СКФ, причем в большей степени, чем риск кровотечений, продолжаются попытки найти оптимальное лечение ФП для этой популяции пациентов. Если ранее пациентов с ФП и ХБП С4-5 и исключали из рандомизированных клинических исследований (РКИ) по лечебным стратегиям при ФП, то к настоящему времени опубликован ряд РКИ по тактике ведения таких пациентов [9–11].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Метаанализ риска развития ФП в зависимости от функции почек в исследовании, включившем 16 769 участников разных этнических групп, разделенных по категориям снижения расчетной СКФ (рСКФ), показал постепенное увеличение риска развития ФП: отношение шансов (ОШ) (95 % ДИ) составил 1,00, 1,09 (0,97–1,24), 1,17 (1,00–1,38), 1,59 (1,28–1,98) и 2,03 (1,40–2,96) при С1, С2, С3а, С3б, С4 соответственно [12]. В южнокорейском исследовании (n = 4 827 987) также отмечено увеличение риска развития ФП в зависимости от тяжести ХБП: ОШ (95% ДИ) равнялся 1,77 (1,69–1,85), 1,85 (1,80–1,91), 1,99 (1,95–2,04) и 4,04 (3,07–5,33) у лиц с ХБП 1, 2, 3 и 4-й стадий соответственно по сравнению с лицами без ХБП [13]. В исследовании ARIC (n = 10 328) снижение рСКФ до 30–50 и 15–29 мл/мин/1,73 м² сопровождалось увеличением риска развития ФП в 1,6 и 3,2 раза по сравнению с таковым у лиц с нормальной функцией почек [14]. В метаанализе 25 РКИ больных ТПН встречаемость ФП составила 11,6 % [15]. В целом считается, что распространенность ФП при ХБП в 2–3 раза выше ФП в общей популяции [7]. И, наоборот, как показал анализ российского регистра РЕКВАЗА, почти половина пациентов с ФП могут иметь сопутствующую почечную патологию [16].

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Механизмы развития ФП до конца не изучены. Субстратом ФП является предсердная кардиомиопатия, представляющая собой комплекс структурных, электрофизиологических и молекулярных изменений миокарда предсердий, способных вызывать и поддерживать ФП [2]. Термин «предсердная кардиомиопатия» и определение были даны экспертами международной Рабочей группы, образованной Европейской ассоциацией сердечного ритма (EHRA), Международным и Азиатско-Тихоокеанским обществами сердечного ритма (HRS и APHRS соответственно) и Латиноамериканским обществом кардиостимуляции и электрофизиологии сердца (SOLAECE). В опубликованном EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE консенсусном отчете представлена классификация предсердной кардиомиопатии, суммированы существующие представления о структурном и электрофизиологическом ремоделировании сердца при ФП [17].

Как уже отмечено, развитие ФП при ХБП имеет ряд общих с другими заболеваниями факторов риска, в то же время выделяют нетрадиционные факторы риска развития ФП. К ним принято относить активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гиперактивность симпатоадреналовой системы, окислительный стресс, системное воспаление, электролитные нарушения, накопление уремических токсинов, хроническую анемию [6–8]. Эти факторы трудно изолировать от других, участвующих в ремоделировании предсердий и являющихся общими факторами риска развития ФП, приводящих к перегрузке предсердий объемом или давлением, тем не менее вклад «почечных» факторов в развитие ФП общепризнан [6, 8]. Традиционные фремингемские факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний обладают слабой прогностической способностью при ХБП, а добавление специфических почечных факторов существенно улучшает корреляцию [18].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)

Активация РААС и ее медиаторов является основным фактором в патогенезе и прогрессировании ХБП [7]. Ангиотензин II (AngII) обладает профибротической активностью. AngII в сочетании с альдостероном способствует продукции активных форм кислорода за счет активации никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат (NADPH) оксидазы, которая, в свою очередь, стимулирует выработку трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1). В целом РААС с помощью своих медиаторов инициирует окислительный стресс и синтез профибротических факторов роста, продукцию провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, белков внеклеточного матрикса, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), способствует активации макрофагов [7]. Активация РААС рассматривается как важное связующее звено между ХБП и ФП. В формировании аритмогенного субстрата в сердце при ФП, как считают, вовлекаются три взаимосвязанных пути — RAAS, TGF-β1 и окислительный стресс; предсердия, по-видимому, более восприимчивы к фиброзу, чем желудочки [7, 19]. В модели трансгенной мыши со сверхэкспрессией конститутивно активной формы TGF-β1 наблюдался селективный фиброз предсердий, который приводил к гетерогенной проводимости и повышенной уязвимости предсердий к ФП [20]. РААС может также индуцировать активацию пути TGF-β1/Smad2/3, чему также способствует повышенный уровень активных форм кислорода и окислительный стресс [21]. Снижение в эксперименте экспрессии TGF-β1 с помощью пирфенидона уменьшает степень фиброза легких, печени, почек и сердца [7]. Исследование на крысах, подвергшихся нефрэктомии, которых используют для модели патогенеза ХБП человека, демонстрирует роль окислительного стресса, опосредованного NADPH-оксидазами в возникновении фиброза левого предсердия и повышенной уязвимости к ФП. Лечение мощным антиоксидантным средством — цинк-натриевым дигидролипоилгистидинатом — было эффективным в снижении индуцируемости ФП [7, 22].

Воспаление

ХБП считается системным воспалительным заболеванием со многими причинами [23]. Повышенные уровни маркеров воспаления (IL-6, ФНО-α, СРБ и др.) находят на ранних стадиях ХБП, которые становятся более значимыми по мере прогрессирования заболевания [24]. Известно также, что повышенный уровень в крови провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления связан с увеличением частоты и персистированием ФП [25]. Доказательств прямой связи уровня циркулирующих маркеров воспаления с формированием фиброза в предсердиях нет, однако были получены данные об активации инфламмосомы NLRP3 в кардиомиоцитах при ФП и ее роли в ремоделировании предсердий при ХБП [21, 26]. По сравнению с хорошо установленной канонической функцией инфламмасомы NLRP3 в клетках врожденного иммунитета, опосредующей активацию каспазы-1 и высвобождение IL-1β, роль инфламмасомы NLRP3 в сердечных клетках и других неиммунных клетках человека известна хуже. Первое исследование, которое представило доказательства активации инфламмасомы NLRP3 в клетках сердца как ключевого события в патогенезе ФП, было опубликовано в 2018 г. [26]. Специфичный для кардиомиоцитов нокдаун на мышиной модели (CМ-KI), экспрессирующей конститутивно активные инфламмасомы NLRP3 только в кардиомиоцитах, вызывал 100 % преждевременные сокращения предсердий со значительным увеличением индуцируемой ФП. MCC950 — селективный ингибитор инфламмасомы, успешно снижал индуцируемую ФП у мышей CМ-KI [26].

В том же году были представлены результаты исследования, демонстрирующие присутствие в миокарде предсердий крыс, служащих моделью ХБП, компонентов активации инфламмасомы NLRP3 и других биологических путей (рис. 1), вовлеченных в формирование аритмогенного субстрата при ХБП [21]. Моделью ХБП в исследовании служили крысы, у которых через 3 мес. после частичной нефрэктомии (нефрэктомия правой и нефротомия 5/6 левой почки) уровень в циркуляции креатинина и мочевины был значительно повышен. К тому времени уже имелись признаки активации РААС: уровень в крови AngII и TGF-β1 был в 3 раза выше, чем в контроле (крысы без ХБП — после лапаротомии без резекции почек). Ткань левого предсердия (ЛП) тестировали количественно на выраженность фиброза и воспаления, экспрессию коллагена I типа, α-гладкомышечный актин (α-SMA), фактор роста соединительной ткани (CTGF), N-кадгерина, экспрессию и распределение коннексинов 40 и 43 (Cx40 и Cx43 — две основные функционирующие субъединицы межклеточных щелевых контактов в предсердиях) с использованием иммуногистохимии. Любые изменения в экспрессии, фосфорилировании (регулятор активности щелевых каналов в транспорте молекул, ионов Са) и распределении предсердных коннексинов рассматривались как проаритмогенные. Методом вестерн-блоттинга оценивали в предсердиях количество TGF-β1, фосфорилированных (активированных) Smad 2 и Smad 3 (медиаторы трансдукции сигнала), α-SMA, коллагена I типа, NLRP3, ASC (компонент инфламмасомы), каспазу-1, IL-1β, IL-18, Rac-1, Cx40, Cx43 (общего и фосфорилированного). По данным эхокардиографии уремия у крыс привела к увеличению ЛП и гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) без функциональных изменений последнего. Отмечена значительно большая частота возникновения ФП, провоцируемой электростимуляцией предсердий в группе ХБП по сравнению с группой контроля (р < 0,001) и продолжительности пароксизмов ФП при ХБП (p < 0,001). Исследования с использованием имуногистохимии, биохимических, иммуноферментных методов, вестерн-блоттинга позволили идентифицировать участников активации биологических путей в ткани предсердий (рис. 1). Показано, что TGF-β1/Smad2/3/CTGF, инфламмасома NLRP3 и коннексины (Сх), присутствуя в сердечных клетках, являются потенциальными медиаторами повышенной уязвимости к ФП на фоне ХБП. Фиброз и ремоделирование Cx40/43-щелевых межклеточных контактов расценены как основной патологический субстрат в развитии ФП. Отмечено уменьшение фосфорилированного Cx43 (активированного), уменьшение Cx40 и латеральное распределение (вместо диффузного) Cx40 и Cx43 на поверхности клеток на фоне увеличения Rac-1 (сигнальный белок из семейства малых G-белков), CTGF и N-кадгерина, актививирующих синтез коллагена, нарушающего функцию коннексинов (рис. 1) [21].

 

Рис. 1. Потенциальные биологические пути, вовлеченные в формирование аритмогенного субстрата фибрилляции предсердий (ФП) при хронической болезни почек (ХБП). Фиброз предсердий, индуцированный ХБП, может быть связан с активацией сигнальных путей TGF-β1/Smads и инфламмасомы NLRP3, а ремоделирование Cx40/43-щелевых соединений может быть обусловлено вызванной AngII активацией Rac-1, CTGF и N-кадгерина в клетках предсердий. AngII – ангиотензин II; ASC — апоптоз-ассоциированный Speck-подобный белок (компонент инфламмасомы); СРП — структурное ремоделирование предсердий; α-SMA — α-гладкомышечный актин; CTGF — фактор роста соединительной ткани; Cx43 — коннексин 43; IL-1β, -18 — интерлейкин-1β, -18; NLRP3 — NOD-подобный рецептор (NLR), содержащий пириновый домен 3; Rac1 — внутриклеточный сигнальный белок из семейства малых G-белков (малые ГТФазы); ТGF-β1 — трансформирующий фактор роста-β1 (адаптировано из [21])

 

Таким образом, исследователи продемонстрировали активацию биологических путей в миокарде предсердий, ведущих к воспалению и усилению фибропластических процессов, результатом которых стал обширный интерстициальный процесс в предсердиях и возросшая аритмогенность, показали связь этих процессов с азотемией, повышенным уровнем в крови и в предсердиях медиаторов РААС — AngII, ТGF-β1 [21]. Поддержку роли РААС в патогенезе ФП оказывают клинические данные и исследования на моделях животных, показывающие, что применение ингибиторов АПФ снижает частоту ФП и уровень фиброза предсердий [2, 7]. Тем не менее до полного понимания процессов в клетках предсердий еще далеко. Вероятно, при ФП как в общей популяции, так и при ХБП имеют место общие процессы в миокарде предсердий, а триггеры могут носить более специфичный характер. Селективное ингибирование различных членов комплекса инфламмасомы NLRP3, воздействие на участников других биологических путей, реализующих процессы ремоделирования предсердий, может в будущем стать эффективным терапевтическим методом в предупреждении ФП. Крупномасштабное клиническое исследование CANTOS показало, что избирательное подавление IL-1β c помощью моноклонального антитела канакинумаба может значительно снизить частоту повторных сердечно-сосудистых событий [27].

Уремические токсины, оксидативный стресс, нарушения фосфорно-кальциевого (Р-Са) обмена

Нарушение системного и внутриклеточного гомеостаза кальция при ХБП является критическим элементом в патогенезе ФП. Са²⁺ играет центральную роль в эктопической активности предсердий, формировании re-entry и электрофизиологическом ремоделировании предсердий [7]. На крысиной модели ХБП изучалось влияние индоксилсульфата — уремического токсина — на содержание кальция в кардиомиоцитах, изолированных из ЛП, правого предсердия (ПП), синоатриального узла (С-АУ) и устья легочных вен (ЛВ) [28]. Отмечены важные электрические изменения, включая задержанную постдеполяризацию в ЛВ, снижение спонтанной активации С-АУ, укорочение потенциала действия в ЛП и повышенную индуцируемость ФП. Аскорбиновая кислота как антиоксидант ослабляла воздействие токсина на кардиомиоциты ЛП, ЛВ и С-АУ. По мнению авторов, уремический токсин индоксилсульфат способствует аритмогенезу предсердий и ЛВ путем индукции окислительного стресса и нарушений тока Са²⁺ по ионным каналам, внутриклеточного гомеостаза Са²⁺ и может быть фактором возникновения ФП у пациентов с ХБП [28]. В другом исследовании ХБП приводила к значительным нарушениям гомеостаза Са²⁺ в ЛВ, таким как увеличение амплитуды обменных токов Na/Ca, содержания Са²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме, но меньшей плотности токов Са²⁺ в каналах L-типа из-за активации протеинкиназы А, накопления активных форм кислорода [7]. Изменения в Р-Са-обмене при ХБП предрасполагают к клапанным порокам сердца в виде кальцификации митрального кольца или аортального клапана и могут дополнительно способствовать развитию ФП из-за перегрузки давлением. Кальцификация сосудов, наблюдаемая даже у детей с прогрессирующей ХБП, повышает постнагрузку, является фактором риска развития ГЛЖ, последующей перегрузки ЛП [7].

Другие уремические токсины (индол-3 уксусная кислота, п-крезол и п-крезилсульфат), которые накапливаются при ХБП, также вовлечены в пути окислительного стресса, воспаления и нейрогуморальной активации, приводящие к сердечно-сосудистому фиброзу и окислительному повреждению. Развитие ФП при ХБП может быть обусловлено усилением регуляции симпатоадреналовой системы и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [7].

Молекулярное ремоделирование

Помимо описанных выше молекулярных процессов, происходящих при предсердной кардиомиопатии, выявляются новые нарушения в различных биологических путях в предсердиях. Применение методов секвенирования генов следующего поколения (NGS) позволило исследователям выявить при ХБП изменения в 378 экспрессируемых в сердце генов [29]. Количественной анализ экспрессии транскриптов РНК показал гены со значительно повышенной экспрессией, среди которых были гены индуцируемых стрессом белков — CIRP (индуцируемый холодом РНК-связывающий белок) и RBM3 (РНК-связывающий мотивный белок), связанных с функционированием ионных каналов, и изменения в их экспрессии могут лежать в основе ремоделирования ионных каналов при ХБП.

Появились исследования, где подчеркивается роль хронической анемии и участие гипоксия-индуцируемого фактора 1α (HIF-1α), а также белка Клото (ко-фактора FGF23) в развитии аритмогенности. Авторы считают, что реакции сердечных клеток на стресс представляют собой потенциальные мишени для фармакологического вмешательства при нарушениях сердечного ритма, вызванных ХБП [29].

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

Ведение пациентов включает профилактику инсульта (антикоагуляцию), лечение ФП в виде контроля симптомов (контроль ритма или контроль частоты сердечных сокращений), оптимизацию лечения основного и сопутствующих заболеваний.

Оценка риска тромбоэмболических осложнений у больных с ФП и ХБП

ФП и ХБП, каждая сама по себе, являются факторами риска острого нарушения мозгового кровообращения. ФП и ХБП способствуют образованию тромбов за счет влияния на отдельные компоненты триады Вирхова [30]. При ФП ишемический инсульт и системные тромбоэмболии (СЭ) чаще всего имеют кардиоэмболическое происхождение, что связано с застоем крови в ЛП и образованием тромба в ушке, реже — в полости ЛП. С другой стороны, эндотелиальная дисфункция и активация тромбоцитов отмечаются уже на ранних стадиях ХБП, и риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) повышен как на додиализной стадии ХБП, так и при диализе [30]. Высокий риск ТЭО — это важнейшая проблема больных ХБП с ФП [6, 8]. Шкалу CHA₂DS₂-VASc рекомендуют для стратификации риска инсульта и системных эмболий для пациентов с ФП в общей популяции и при ФП с ХБП. Постоянный прием оральных антикоагулянтов (ОАК) при сумме баллов ≥ 2 у мужчин и ≥ 3 у женщин ассоциирован при ФП с благоприятными эффектами, в том числе при ХБП (при меньшем риске вопрос о назначении ОАК решается индивидуально) [6, 31].

Оценка риска кровотечений

У пациентов с ХБП существует повышенный риск кровотечения по сравнению с общей популяцией. Так, наличие сниженной функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) приводит к увеличению риска геморрагического инсульта более чем в 4 раза у мужчин и в 7 раз у женщин [32]. По шкале риска кровотечения, в частности шкала HAS-BLED, учитывают наличие ХБП, и риск кровотечения при назначении пероральных ОАК должен быть учтен [2, 3, 6]. Значение индекса HAS-BLED ≥3 указывает на высокий риск кровотечений, но не исключает возможность антикоагулянтной терапии, поскольку в большинстве случаев риск ишемического инсульта и СЭ выше риска кровотечений. Абсолютные противопоказания к терапии ОАК при ХБП такие же, как в общей популяции [6].

Назначение ОАК при ХБП С1-3. АВК (антагонисты витамина K) — эффективные и относительно безопасные препараты при поддержании международного нормализованное отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне > 70 % времени (ВТД). Частота геморрагических и тромбоэмболических событий коррелирует с качеством лечения АВK, оцениваемым по ВТД [2, 3, 32].

Все ПОАК, среди которых прямой ингибитор тромбина (дабигатран) и ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан), имеют определенную степень почечной экскреции, варьирующуюся от 25 % у апиксабана до 80 % у дабигатрана, что должно учитывается при лечении больных ХБП [2, 3, 6].

Результаты РКИ и наблюдательных исследований доказали, что у пациентов с легкой и умеренно сниженной функцией почек — клиренсом креатинина (КК) 30–50 мл/мин (для апиксабана 25–50 мл/мин), рассчитанного по Кокрофту – Голту, дабигатран, ривароксабан и апиксабан по эффекту в профилактике инсульта, одинаково сопоставимы с варфарином [6, 32]. Во всех основных РКИ применение ПОАК у пациентов с КК в диапазоне 30–50 мл/мин (для апиксабана 25–50 мл/мин) были связаны со значительным снижением (~50 %) риска внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином [33].

У пациентов с умеренным нарушением функции почек концентрация ривароксабана в плазме крови после приема дозы 15 мг 1 р/д была идентична концентрации ривароксабана в плазме крови у людей с нормальной функцией почек после приема дозы 20 мг 1 разв в день (р/д). Изучение почечной дозы было запланировано в дизайне ROCKET AF, где все пациенты с КК 30–49 мл/мин получали ривароксабан в дозе 15 мг 1 р/д [34]. Рекомендуемые дозы ОАК представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Рекомендации по применению пероральных антикоагулянтных препаратов при фибрилляции предсердий в зависимости от клиренса креатинина

Стадия ХБП	Клиренс креатинина1, мл/мин	Препарат, доза, кратность
1 и 2	≥90 и 60-89	Варфарин, целевое МНО 2,0–3,0
		Дабигатран2, в дозе 150 мг 2 р/д или 110 мг 2 р/д
		Ривароксабан, в дозе 20 мг 1 р/д
		Апиксабан, в дозе 5 мг 2 р/д
3	30-59	Варфарин, целевое МНО 2,0–3,0
		Дабигатран2, в дозе 150 мг 2 р/д или 110 мг 2 р/д
		Ривароксабан3, в дозе 15 мг 1 р/д или Ривароксабан в дозе 20 мг 1 р/д, если КК ≥ 50 мл/мин
		Апиксабан4, в дозе 5 мг или 2,5 мг 2 р/д
4	15-29	Варфарин, целевое МНО 2,0–3,0
		Ривароксабан3, в дозе 15 мг 1 р/д
		Апиксабан4, в дозе 2,5 мг 2 р/д
5	< 15 мл/мин, гемодиализ	Варфарин, целевое МНО 2,0–3,0

¹ Рассчитан по формуле Кокрофта – Голта. ² Снижение дозы не связано с клиренсом креатинина; критерии снижения дозы см. в табл. 2. ³ Снижение дозы при клиренсе креатинина 15–49 мл/мин. ⁴ Снижение дозы при креатинине ≥ 133 мкмоль/л; дополнительные критерии см. в табл. 2.

 

Выбор дозы дабигартана и апиксабана у пациентов с КК > 30 мл/мин учитывает несколько факторов риска кровотечений, указанных в инструкции (табл. 2). При отсутствии указанных рекомендации по снижению дозы необходимо стремиться к назначению полной дозы препаратов [2, 3].

 

Таблица 2. Рекомендации по снижению дозы пероральных антикоагулянтных препаратов при фибрилляции предсердий [3]

Показатель	Дабигатран	Ривароксабан	Апиксабан
Стандартная доза	150 мг 2 р/д	20 мг 1 р/д	5 мг 2 р/д
Сниженная доза	110 мг 2 р/д	15 мг 1 р/д	2,5 мг 2 р/д
Критерии снижения дозы	• Возраст ≥ 80 лет • Одновременный прием верапамила или • Повышенный риск кровотечения	КК 15–49 мл/мин1	Минимум 2 из 3 критериев: • возраст ≥ 80 лет; • масса тела ≤ 60 кг или • креатинин сыворотки ≥ 133 мкмоль/л

Примечание. КК — клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта – Голта.

 

Назначение ОАК при ХБП С4. Учитывая рекомендации производителей лекарств, пациентов с КК < 30 мл/мин исторически исключали из РКИ по лечебным стратегиям, поэтому доказательная база для назначения ПОАК при КК ≤ 15–29 мл/мин отсутствует [6]. Тем не менее согласно российским и европейским рекомендациям применение прямых ингибиторов фактора Ха, апиксабана и ривароксабана (но не дабигатрана) в сниженных дозах разрешено у пациентов с ФП и КК 15–29 мл/мин (табл. 1, 2), учитывая их фармакокинетические свойства, и опираясь на результаты, полученные в двух когортных контролируемых исследованиях [2, 3, 35, 36]. В то же время FDA США одобрило применение дабигатрана в сниженной дозе, 75 мг 2 р/д, при КК 15–29 мл/мин [6]. В отношении АВК существуют противоречивые данные обсервационных исследований, касающиеся их эффективности и безопасности — от повышения риска смерти у лиц, принимающих варфарин, до демонстрации явной пользы, однако их применение не зависит от функции почек и не противопоказано для профилактики инсульта и СЭ при ХБП С4–5 [6, 32].

Назначение ОАК при ХБП С5 и ХБП С5(Д). Согласно последним рекомендациям по ФП, инструкциям производителей препаратов, зарегистрированным в Российской Федерации, использование ПОАК не показано у пациентов с КК < 15 мл/мин [ХБП С5 и ХБП С5(Д)], то есть как для лиц без диализа, так и получающих хронический гемодиализ (ХГД) [2, 3]. АВК разрешены к применению у пациентов с ФП и ХБП С5/С5(Д) с рекомендациями оценки индивидуального риска; важным условием эффективности и безопасности является пребывание пациента ≥ 70 % времени в рекомендуемом диапазоне МНО. Отмечено, что более тяжелые стадии ХБП ассоциированы со снижением периода нахождения МНО в терапевтическом диапазоне [37, 38]. АВК могут привести к ХБП или утяжелению стадии ХБП в результате повторяющихся субклинических гломерулярных кровоизлияний или ускорения кальцификации тканей и сосудов [37–39]. Имеющаяся информация по эффективности и безопасности применения АВК у пациентов с ФП и ХБП С5/С5(Д) носит противоречивый характер, а крупные РКИ отсутствуют [37]. Ожидаются результаты проспективного исследования, оценивающие геморрагические и тромботические риски при приеме АВК в сравнении с отсутствием антикоагулянтов у пациентов с ФП и ХБП на ХГД (AVKDIAL, NCT02886962). Согласно российским клиническим рекомендациям 2020 г., решение о необходимости ОАК и выборе антикоагулянта у больных ХБП С5/С5(Д) должно осуществляться мультидисциплинарной командой специалистов с учетом всех особенностей пациента. Если на фоне терапии варфарином значения МНО часто находятся за пределами целевого диапазона (ВТД < 70 %), следует обсудить возможность назначения ПОАК [2]. Эксперты, участвующие в согласительной конференции KDIGO 2016, предлагают применять апиксабан в сниженной дозе 2,5 мг 2 р/д при ХБП С5/С5Д [6]. Апиксабан также лицензирован в некоторых европейских странах для предупреждения инсульта/СЭ у пациентов с ХБП С5/С5(Д) в сниженной дозе 2,5 мг 2 р/д [9]. FDA США одобрило применение дозы апиксабана 5 мг 2 р/д (со снижением дозы при необходимости) и ривароксабана 15 мг 1 р/д при ХБП С5 и ХБП С5(Д) на основании ограниченных данных по фармакокинетике и фармакодинамике без сведений по клинической безопасности [6]. В последнее время появились результаты небольших РКИ, свидетельствующих о сопоставимой с варфарином безопасности использования апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин, или находящихся на ХГД.

В опубликованном в 2023 г. южнокорейском исследовании, изучалась сравнительная безопасность и эффективность ПОАК в сравнении с варфарином или отсутствием ОАК у 260 пациентов с ФП и ХБП С4/С5(Д) из регистра ФП (CODE-AF), разделенных на три равноценные группы, с медианой наблюдения 24 мес. [10]. Серьезных/клинически значимых кровотечений было меньше в группе ПOAК по сравнению с группой варфарина (ОР 0,11, 95 % ДИ 0,01—0,93, р = 0,043). Неблагоприятных исходов, суммарно оценивающих эффективность (ТЭО, смерть) так же было меньше в группе ПOAК по сравнению с группой без OAК (ОР 0,16, 95 % ДИ 0,03-–0,91, р = 0,039) [10].

В 2023 г. опубликованы результаты ожидаемого проспективного РКИ AXADIA по сравнению эффективности и безопасности апискабана в дозе 2,5 мг 2 р/д с АВК, фенпрокумоном (МНО 2,0-3,0), включившее 97 пациентов с ХБП С5(Д) из 39 центров [9]. Серьезные или клинически значимые кровотечения отмечены у 45,8%, получавших апиксабан, и недостоверно чаще — у 51,0%, получавших фенпрокумон; ОР = 0,93 (95% ДИ 0,53–1,65), р = 0,157. ТЭО также недостоверно чаще имели место у лиц, получавших фенпрокумон, чем апиксабан – у 30,6% vs 20,8% соответственно (p = 0,51; логарифмический ранг). Не было выявлено существенных различий в отношении индивидуальных исходов при сравнении апиксабана с фенпрокумоном (смертность от всех причин — 18,8 % vs 24,5 %; сильное кровотечение — 10,4 % vs 12,2 %; инфаркт миокарда — 4,2 % vs 6,1 % соответственно). Таким образом, пациенты с ФП и ХБП С5(Д), получающие ОАК — АВК или ПОАК — по-прежнему подвержены высокому риску сердечно-сосудистых осложнений, без достоверных различий (возможно, из-за малого числа участников) в безопасности или эффективности при применении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 р/д или фенпрокумона. Авторы подчеркивают необходимость в более масштабных исследованиях и разработке дополнительных мероприятий для снижения очень высокого риска ТЭО и кровотечений в популяции больных на ХГД [9].

Оценка функции почек при применении ПОАК. Согласно европейским и российским рекомендациям 2020 г. по ФП, протоколам основных РКИ по оценкам эффективности и безопасности ПОАК, как и инструкциям по применению препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации, оценка функции почек при назначении ПОАК должна проводиться путем расчета КК [2, 3]. Наиболее распространенными в клинической практике способами оценки функции почек является КК, рассчитанный по Кокрофту – Голту, и рСКФ — по формулам MDRD или CKD-EPI [4]. Нефрологи предпочитают использовать рСКФ по формуле CKD-EPI, избегая формулу Кокрофта – Голта, считая ее завышающей истинную СКФ при поздних стадиях ХБП, что входит в противоречие с описанными выше документами. Предлагалось у конкретного больного рассчитывать КК и рCKD и использовать наименьшее значение при выборе дозы ПОАК. Однако это не согласуется с указанием Российских клинических рекомендаций 2020 г. по ФП, где прописано применять для оценки функции почек КК и назначать полную дозу ПОАК, если нет дополнительных ограничений [2].

Недавнее исследование оценило значение метода оценки функции почек при назначении ПОАК у пациентов с ФП и ХБП на результаты лечения пациентов, включенных в программу ORBIT-AFII [40]. Дозирование считалось неадекватным, когда использование рСКФ, а не КК, приводило к назначению боле низких доз (недостаточному лечению) или более высоких (чрезмерное лечение). Первичным серьезным неблагоприятным исходом считали комбинированную сердечно-сосудистую смерть, инсульт или СЭ, впервые возникшую сердечную недостаточность и инфаркт миокарда. Среди 8727 пациентов в общей когорте регистра наблюдалось соответствие между КК и рСКФ у 93,5–93,8 % пациентов. Среди 2184 пациентов с ФП и ХБП соответствие между КК и рСКФ отмечено в 79,9–80,7 % случаев. Несоответствие между КК и рСКФ отмечено у 41,9 % пользователей ривароксабана, у 5,7 % — дабигатрана и у 4,6 % — апиксабана. Через 1 год у пациентов, получавших дозы ПОАК, скорректированные по рСКФ, как у пациентов, получающих недостаточное лечение было значительно больше серьезных сердечно-сосудистых и неврологических событий по сравнению с группой, получавшей ПОАК в дозах, рассчитанных по КК (скорректированный ОР 2,93, 95 % ДИ 1,08–7,92, p = 0,03). Авторы указывают на важность использования расчета КК для подбора дозы ПОАК [40].

Индивидуализация дозы ПОАК, основанная на ином методе определения функции почек, может быть оправдана, но требует обсуждения с участием нефрологов, кардиологов/аритмологов, врачей первичного звена и, желательно, клинических фармакологов для оценки соотношения риск/польза у конкретного пациента [1].

Окклюзия ушка левого предсердия при ХБП. Ушко левого предсердия (УЛП) считается местом формирования тромбов при большинстве кардиоэмболических инсультов, ассоциированных с ФП. Метод окклюзии УЛП появился как альтернатива OAК для профилактики инсульта у пациентов с ФП. К настоящему времени отсутствуют оптимальные схемы лечения ОАК пациентов с ФП и ТПН. Эффективность окклюзии УЛП у этих пациентов также до последнего времени не была доказана в проспективных РКИ. В этом году опубликованы результаты ожидаемого исследования по оценке безопасности и эффективности окклюзии УЛП у пациентов с ТПН [11]. В исследование включено 604 пациента из немецкого многоцентрового Realworld-регистра, перенесшие процедуру окклюзии УЛП, в том числе 57 человек с С5/С5 (Д) и 57 — с ХБП С1/С2. Комбинированной конечной точкой считались возникновение ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки, СЭ и/или серьезные или клинически значимые кровотечения. Больные ХБП С5/С5(Д) сравнивались с пациентами ХБП С1/2. Всего было выполнено 596 эндокардиальных и 8 эпикардиальных процедур окклюзии УЛП. Частота серьезных осложнений составила 7,0 % (42/604 пациента) в общей когорте, 8,8 % (5/57 пациентов) у пациентов с ТПН и 10,5 % (6/57 пациентов) в сопоставимой контрольной группе ХБП С1/С2 (р = 0,75). Расчетная безрецидивная выживаемость через 500 дней отмечена у 90,7 ± 4,5 % у пациентов с ТПН и 90,2 ± 5,5 % в сопоставимой контрольной группе (р = 0,33). Таким образом, исследование показало, что процедура окклюзии УЛП может быть методом выбора при среднем/высоком риске инсульта у пациентов с ХБП, в том числе имеющих противопоказания к длительному приему новых ОАК [11].

Стратегия лечения пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек

Для лечения пациентов с ФП и ХБП, как и пациентов с ФП в общей популяции, рекомендованы две альтернативные терапевтические стратегии: 1) контроль частоты; 2) контроль ритма сердца. Лечение проводится с целью уменьшения выраженности симптомов ФП, улучшения гемодинамических показателей, профилактики возможных осложнений [2, 3, 6].

Стратегии контроля частоты и контроля ритма в лечении пациентов с ФП являются эквивалентными по снижению рисков развития и прогрессирования СН, повторных госпитализаций, случаев смерти от сердечно-сосудистых и иных причин. При выборе антиаритмической терапии — стратегия контроль ритма — целью является уменьшение симптомов ФП, а не улучшение прогноза здоровья и жизни. У пациентов без четких показаний к контролю ритма по умолчанию следует придерживаться стратегии контроля частоты. Показания для выбора стратегии контроля ритма у пациентов с ХБП схожи с таковыми у пациентов в общей популяции [6]. «Почечные» факторы в пользу стратегии контроля ритма представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Алгоритм принятия решения по контролю частоты или контролю ритма при хронической болезни почек. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ФП — фибрилляция предсердий; ГД — хронический гемодиализ; ЛП — левое предсердие; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ФВ — фракция выброса (адаптировано из [6])

 

Контроль частоты. Основное показание для выбора контроля частоты сердечных сокращений при ХБП — наличие структурного поражения сердца. Используются β-блокаторы, веропамил/дилтиазем, дигоксин. При ХБП следует избегать приема водорастворимых препаратов, поскольку они могут накапливаться в организме из-за снижения почечной экскреции (атенолол и соталол), необходимо корректировать дозу препаратов, имеющих смешанный метаболизм (бисопролол). Пациентам с ХБП предпочтительно назначать липофильные препараты, которые метаболизируются в печени (такие как метопролол и карведилол) [2, 6].

Результаты когортного исследования по оценке риска применения дигоксина у пациентов с ХБП для лечения ФП и СН, в которое было включено в общей сложности 31 933 пациента с ХБП, показали, что смертность от всех причин в группе, принимавшей дигоксин, была выше по сравнению с группой, не принимавшей дигоксин [41]. В случаях, когда медикаментозная терапия не контролирует частоту сокращения желудочков, должны рассматриваться абляция АВ-соединения и имплантация электрокардиостимулятора. Однако высокая частота осложнений при трансвенозном доступе электрокардиостимулятора у пациентов на гемодиализе ограничивает применение этого метода [6].

Контроль ритма. Кардиоверсия постоянным током более эффективна в восстановлении синусового ритма, чем антиаритмические препараты, и, в отличие от большинства этих препаратов, применение метода не зависит от функции почек (рис. 2). Однако риск рецидива ФП выше по мере утяжеления стадии ХБП; с другой стороны, у пациентов с ХБП, у которых сохраняется синусовый ритм, наблюдается улучшение функции почек. Применение препаратов для контроля ритма классов IA (дизопирамид, хинидин), IC (флекаинид, пропафенон) и класса III (дофетилид, дронедарон, соталол) у пациентов с ХБП ограничено у лиц со снижением почечного клиренса и структурного поражения сердца из-за проаритмических рисков. Остается неизвестным, имеется или нет более выраженная органная токсичность амиодарона у пациентов с ХБП. Катетерная абляция для удержания синусового ритма более эффективна, чем только антиаритмические препараты, у пациентов с ХБП, как и в общей популяции [2, 6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ожидается увеличение числа пациентов, имеющих одновременно ФП и ХБП, в том числе пациентов с ФП на ХГД. Сосуществование обоих состояний приводит к увеличению риска как тромбоэмболий, так и геморрагий, и который особенно высок среди пациентов с ТПН, получающих ХГД. Субстратом ФП является предсердная кардиомиопатия, со структурным, электрофизиологическим, молекулярным ремоделированием предсердий; изучение патогенеза ФП на молекулярном уровне началось недавно. Понимание биологических путей патогенеза ФП может помочь в будущем разработать новые подходы к терапии как пациентов с ФП и ХБП, так и с ФП в общей популяции.

В настоящее время среди пациентов с ТПН внедряются уже известные в общей популяции больных ФП методы профилактики ТЭО и стратегии лечения ФП, собирается доказательная база для возможности их применения среди больных ХБП С4/С5, в том числе пациентов на ХГД, для чего требуется проведение масштабных РКИ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Об авторах

Наталья Валерьевна Бакулина

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: natalya.bakulina@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096
SPIN-код: 9503-8950

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Романович Щербаков

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: misha.sherbakov000@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-5838-0336

клинический ординатор

Россия, Санкт-Петербург

Людмила Ивановна Аниконова

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: anikonovaspb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4492-5841
SPIN-код: 8431-6103

доцент

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы