Клиническая и генетическая характеристика пациентов с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией (серия случаев)

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ) — наследственное аритмическое заболевание, характеризующееся двунаправленной и/или полиморфной желудочковой тахикардией, вызванной физической или эмоциональной нагрузкой [1]. Смертность от КПЖТ чрезвычайно высока и достигает 30–50 % к 30 годам при отсутствии оптимальной терапии [2]. Сообщается, что частота КПЖТ достигает 1:10 000, но ее фактическая распространенность неясна [3].

Молекулярно-генетической причиной КПЖТ является дефект гена RYR2, расположенного на участке в 1q42 и кодирующего рианодиновый рецептор 2 кардиомиоцитов, который является основным каналом высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума (СР) [4]. Мутации RYR2 с усилением функции вызывают аномальный выход кальция из саркоплазматического ретикулума, что приводит к задержке деполяризации и желудочковым аритмиям, наблюдаемым при КПЖТ [5, 6]. Мутации в гене, кодирующем рианодиновый рецептор 2, выявляются у 65 % пациентов с данной патологией и приводят к развитию КПЖТ 1-го типа. Совсем недавно в 2 исследованиях сообщалось о кровнородственных семьях с КПЖТ, члены которых имели гомозиготные миссенс- и нонсенс-мутации в гене CASQ2, кодирующем Са²⁺-связывающий белок кальсеквестрине 2, расположенном в СР. КПЖТ, вызванная мутациями в гене CASQ2, относится к КПЖТ второго типа, характеризуется аутосомно-рецессивным наследованием и встречается гораздо реже, чем КПЖТ первого типа [7, 8].

Основными клиническими проявлениями КПЖТ являются синкопальные состояния, провоцируемые физической нагрузкой, эмоциональным стрессом или введением бета-адренергических препаратов. Интересно отметить, что примерно 30 % пациентам с КПЖТ был ошибочно диагностирован синдром удлиненного интервала QT (LQTS) в связи с наличием у них преходящего удлинения интервала QT более 460 мс [9].

Симптомы КПЖТ с удлинением интервала QT и LQTS, особенно при LQTS типа 1, сходны в том, что физическая нагрузка вызывает желудочковую аритмию, которая может привести к внезапной сердечной смерти (ВСС). Точный диагноз имеет важное значение, поскольку частота аритмических событий при лечении бета-адреноблокаторами остается значительно выше у пациентов с КПЖТ, чем у пациентов с LQTS [10]. У пациентов с КПЖТ развивается аритмия из-за задержки деполяризации, вызванной большим количеством высвобождаемого из саркоплазматического ретикулума кальция, в то время как у пациентов с LQТS развивается torsades de pointes (пируэтная тахикардия) из-за повышенной ранней постдеполяризации и более высокой гетерогенности продолжительности монофазного потенциала действия среди различных участков миокарда в результате нарушения функционирования преимущественно калиевых каналов.

Следует также отметить, что синусовая брадикардия, которая иногда наблюдается у пациентов с КПЖТ, может быть еще одним первичным нарушением, вызванным мутациями, которые обнаруживаются при КПЖТ [11]. Кроме того, дисфункция синусового узла способна парадоксальным образом способствовать инициации желудочковых ритмов и может быть терапевтически направлена на предотвращение вызванной физической нагрузкой или стрессом желудочковой аритмии при КПЖТ [12].

Пациенты с КПЖТ обычно имеют нормальную электрокардиограмму (ЭКГ) в состоянии покоя. Однако наличие синусовой брадикардии в дополнение к имеющимся в анамнезе сердечным симптомам, вызванным физической нагрузкой или эмоциями, может стать ключевым моментом в диагностике КПЖТ до проведения теста с физической нагрузкой [13]. В группе пациентов — носителей патогенной мутации RYR2, которые были идентифицированы с помощью каскадного скрининга (тестирования родственников на наличие мутации, выявленной у пробанда), синусовая брадикардия регистрировалась у 5–20 % индивидуумов [14]. Кроме того, наджелудочковые нарушения ритма, отличные от синусовой брадикардии (интермиттирующий эктопический предсердный ритм, неуточненная наджелудочковая тахикардия и синдром слабости синусового узла), обнаруживались у 16 % от общей популяции (брадиаритмии у 11,3 % и тахиаритмии у 4,7 %) и у 38 % лиц, которым проводилось холтеровское мониторирование. Электрофизиологические исследования сердца пациентов подтвердили, что дисфункция синусового узла присутствует по крайней мере в субпопуляции пациентов с КПЖТ [15].

Ряд авторов отмечает полиморфизм нарушений ритма, характерных для пациентов с КПЖТ, в том числе суправентрикулярные и желудочковые аритмии, что обусловлено значимой нестабильностью и высоким проаритмогенным потенциалом миокарда на всех уровнях (как предсердий, так и желудочков). В настоящее время КПЖТ вследствие высокой частоты развития жизнеугрожающих аритмий признается одной из значимых причин ВСС у лиц молодого возраста.

Цель исследования — дать генетическую и фенотипическую характеристику пробандов и членов их семей для последующей оценки клинических особенностей, включая развитие неблагоприятных событий и исходов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

За период с 2019 по 2023 год на базе РНПЦ «Кардиология» наблюдались 8 пациентов с диагнозом КПЖТ (4 мужчины и 4 женщин, медиана возраста 34 [31; 41] лет) из 6 неродственных семей.

Пациенты проходили регулярное обследование в условиях стационара с периодичностью не менее 1 раза в год (ЭКГ, суточное мониторирование (СМ) ЭКГ, мониторинг имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД)), было выполнено эндокардиальное электрофизиологическое исследование (ЭЭФИ) по показаниям, сбор генеалогического анамнеза с оценкой ЭКГ всех членов семьи с выявлением случаев ВСС в семье или наличие семейной формы заболевания. Для исключения структурных нарушений миокарда выполняли эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование на аппарате IE-33 фирмы Philips (США) согласно действующим рекомендациям [16].

Под аритмическими событиями было принято понимать возникновение синкопе, внезапная остановка кровообращения, обоснованные срабатывания ИКД, ВСС. Оценка контроля за аритмическими событиями проводилась на основании динамики ЭКГ, СМ ЭКГ, ИКД-мониторинга за весь период наблюдения. ЭКГ выполняли на отечественном аппаратно-программном комплексе «Интекард-3» (Республика Беларусь) с использованием компьютерной обработки. СМ ЭКГ проводили на регистраторе «Oxford Medilog AR12» (Великобритания). Оценка ЭКГ и СМ ЭКГ производилась по классическим стандартам ЭКГ диагностики. Обоснованными считались срабатывания ИКД в ответ на развитие жизнеугрожающих желудочковых аритмий — устойчивые желудочковые тахикардии (ЖТ) типа «пируэт» или фибрилляции желудочков (ФЖ). В случае срабатывания ИКД при фибрилляции предсердий (ФП) или других наджелудочковых аритмий срабатывание определялось как необоснованное. Под суправентрикулярными нарушениями ритма было принято понимать наличие одной и/или нескольких аритмий: атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии, эктопической предсердной тахикардии, фибрилляции предсердий и трепетания предсердий.

Одновременно с постановкой диагноза всем пациентам были назначены бета-адреноблокаторы: препаратом выбора был пропранолол в дозе 40–80 мг в 2–3 приема. Максимальная доза составляла 320 мг/сут. В случае регистрации желудочковых нарушений ритма на фоне приема пропранолола в максимально переносимых дозах и при наличии в анамнезе аритмических событий медикаментозная терапия была продолжена надололом в дозе не менее 120–160 мг/сут. При регистрации эпизодов суправентрикулярной тахикардии пациентам на фоне приема пропранолола или надолола к базовому антиаритмическому препарату подключали антиаритмический препарат IC или III класса.

Для верификации диагноза и определения риска ВСС всем пробандам было проведено молекулярно-генетическое исследование. Пoиск мутaций в кoдирующих пoследoвaтельнoстях 174 генoв, aссoциируемых с сердечнo-сoсудистoй пaтoлoгией, включая КПЖТ, проведен метoдoм высoкoпрoизвoдительнoгo секвенирoвaния нa генетическoм aнaлизaтoре «NextSeq 550» (Illumina, США) с испoльзoвaнием панели «TruSight™ Cardio» (США). Интерпретация патогенности новых и ранее описанных генетических вариантов осуществлялась согласно рекомендациям Американского общества медицинской генетики 2015 года [17]. Клинически значимыми считали патогенные (V класс) и вероятно патогенные (IV класс) генетические варианты. В анализ данных отдельно включены варианты с неопределенной клинической значимостью (VUS, III класс патогенности) в генах, ассоциированных с наследственными нарушениями ритма.

При выявлении у пробанда мутаций IV и V классов патогенности выполнялись подтверждение обнаруженного варианта методом секвенирования по Сэнгеру и каскадный скрининг его ближайшим родственникам.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Под наблюдением находились 8 пациентов (4 мужского и 4 женского пола) с диагнозом КПЖТ, 2 пациентов являлись родственниками пробандов. Медиана периода наблюдения (Me [LQ; UQ]) составила 16 [9; 42] мес.

В ходе генотипирования пациентов были выявлены варианты нуклеотидной последовательности III–V классов патогенности согласно критериям ACMG (2015) в гене RYR2: 6 мутаций IV и V классов и 2 варианта с неопределенной клинической значимостью (VUS, III класс) (табл. 1).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с мутациями в гене RYR2

Table 1. Clinical characterization of patients with mutations in the RYR2 gene

Код пациента	Пол	Год рождения	Замена АК, ID (dbSNP)	Класс патогененности	Первоначальные симптомы	Желудочковые тахиаритмии	Предсердные тахиаритмии	Интервал QTc, мс	ЭЭФИ с адренергической стимуляцией. РЧА	Терапия	Клинический исход
642с	муж	1996	p.Arg4959Gln, rs794728811	V	–	ФЖ	–	500	–	Пропранолол, ИКД	Успешная СЛР, продолжает наблюдение
мать 642с	жен	1978	p.Arg4959Gln, rs794728811	V	без симптомов	–	–	340	–	–	Бессимптомна, продолжает наблюдение
13м	муж	2012	p.Ser3938Arg, rs794728704	IV	частые синкопе	Полиморфная ЖТ/ФЖ	–	600	–	–	Летальный
мать 13м	жен	1989	p.Ser3938Arg, rs794728704	IV	частые синкопе	Частая ЖЭС, полиморфная ЖТ	–	500	–	Пропранолол, ИКД	Продолжает наблюдение
763с	жен	1987	p.Gly155Arg, –	V	частые синкопе, брадикардия (ЧСС 45-48)	Частая ЖЭС	–	500	ЭЭФИ (спровоцирован неустойчивый пароксизм ЖТ)	Пропранолол, ЭКС, ИКД	Инфекционный эндокардит, ассоциированный с электродами ЭКС, тромб в ПП. ТЭЛА. Удаление системы ЭКС, тромбэндартерэктомия из легочных артерий
766с	жен	1989	p.Arg1086Ter, rs371303783	IV	–	мономорфная ЖТ	Реципрокная ортодромная АВ узловая тахикардия с ЧСС 170 уд/мин	350	ЭЭФИ. РЧА медленных путей при АВУРТ.	Пропранолол, пропафенон, имплантация событийного монитора	Продолжает наблюдение
833с	муж	1983	p.Thr1425Ala, rs776046135	VUS	–	мономорфная устойчивая ЖТ, полиморфная ЖТ, ФЖ	–	340	–	Пропранолол	Продолжает наблюдение
765с	муж	1877	p.Gly4315Glu, rs766109950	VUS	–	устойчивая ЖТ, полиморфная ЖТ	ТП, ФП	360	ЭЭФИ. РЧА каватрикуспидального истмуса. Криоаблация УЛВ. РЧА ЖТ	Пропранолол, амиодарон, имплантация событийного монитора	Продолжает наблюдение

Примечание: АК — аминокислота; ЭЭФИ — эндокардиальное электрофизиологическое исследование; РЧА — радиочастотная аблация; ФЖ — фибрилляция желудочков; ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; СЛР — сердечно-легочная реанимация; ЖЭС — желудочковая экстрасистолия; ЖТ — желудочковая тахикардия; ЭКС — электрокардиостимулятор; ПП — правое предсердие; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ЧСС — частота сердечных сокращений; АВУРТ — атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия; ТП — трепетание предсердий; ФП — фибрилляция предсердий; УЛВ — устья легочных вен.

Note: AC — amino acid; AF — atrial fibrillation; AVNRT — atrioventricular nodal reentrant tachycardia; CPR — cardiopulmonary resuscitation; EEPS — endocardial electrophysiologic study; ICD — implantable cardioverter defibrillator; PE — pulmonary artery thrombo embolism; PV-cryo — cryoballoon pulmonary vein isolation; RA — right atrium; RFA — radiofrequency ablation; PVCs — premature ventricular contractions; VF — ventricular fibrillation; VT — ventricular tachycardia.

 

В большинстве случаев (у 5 из 8 пациентов) от манифестации до постановки диагноза проходило более 1 года. Семейная форма заболевания имелась у 2 из 6 пробандов (33,3 %). Рецидивирующие синкопальные состояния зарегистрированы у 3 пациентов (37,5 %). На момент постановки диагноза брадикардия менее 54 уд/мин была выявлена у 2 пациентов (25 %), транзиторное удлинение интервала QT более 480 мс — у 4 пациентов (50 %) (см. табл. 1).

Так, у 32-летней пациентки (мать пробанда 13м) и ее 8-летнего сына (13м) имелись идентичные клинические проявления в виде синкопальных состояний, коротких эпизодов неустойчивой ЖТ на фоне брадикардии и эпизодов транзиторного удлинения интервала QTс без связи с физической нагрузкой. У 8-летнего мальчика после эмоционального стресса внезапно развилась остановка сердечной деятельности на фоне фибрилляции желудочков. После длительной реанимации и повторных кардиоверсий была констатирована клиническая смерть.

При анализе серии ЭКГ, которые имелись в амбулаторной карточке пробанда, на одной из ЭКГ в 12 отведениях на фоне синусовой брадикардии с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 54 уд/мин было зарегистрировано удлинение интервала QT > 600 мс, нарушения реполяризации в нижнелатеральных отведениях и изменения зубца Т в отведениях V1–V2 (рис. 1).

 

Рис. 1. Электрокрадиограмма в 12 отведениях пробанда 13м

Fig. 1. Proband’s ECG-12 13m

 

При СМ ЭКГ были зарегистрированы желудочковые экстрасистолы, эпизоды неустойчивой полиморфной ЖТ (рис. 2). Через 6 мес после эмоционального стресса у ребенка развился синкопе, остановка сердечной деятельности (фибрилляция желудочков), и он был доставлен в реанимационное отделение.

 

Рис. 2. Суточное мониторирование ЭКГ пробанда 13м. Отведения V5, II и aVF. Фрагменты ЭКГ с эпизодами удлинения QTc до 580 мс и неустойчивым пароксизмом двунаправленной ЖТ

Fig. 2. 24-hour holter monitoring of proband ECG13m. Leads V5, II and aVF. ECG fragments with episodes of QTc prolongation up to 580 ms and nonsustained paroxysm of bidirectional VT

 

В результате генетического анализа у пробанда выявлен вероятно патогенный вариант IV класса c.11814C > A (p.Ser3938Arg, rs794728704) в гетерозиготном состоянии в гене RYR2 (см. табл. 1).

У матери пробанда 13м после смерти сына участились синкопальные состояния. При СМ ЭКГ была зарегистрирована полиморфная желудочковая экстрасистолия (306 ЖЭС/сут), парная ЖЭС и желудочковая аллоритмия по типу бигеминии, зарегистрировано 11 эпизодов неустойчивой полиморфной ЖТ со средней ЧСС 170–179 уд/мин (рис. 3). В период бодрствования и сна зарегистрировано 69 эпизодов патологического удлинения интервала QTc (500 мс и более) общей продолжительностью 11 ч 10 мин: 38 эпизодов в период бодрствования и 31 эпизод в период ночного сна. Пациентке назначен бета-адреноблокатор пропранолол 40 мг по ½ таб. 3 р/день, однако экстрасистолы и эпизоды неустойчивой полиморфной ЖТ сохранялись. Предварительный диагноз преходящего LQTS пациентке был установлен на основании клинических данных (ВСС ее 8-летнего сына, синкопальные состояния в анамнезе), удлинения QTc при мануальной оценке эпизодов СМ ЭКГ до 600 мс и частые эпизоды неустойчивой полиморфной ЖТ. Оценка вероятности LQTS по шкале Шварца составила 5,0 баллов. Пациентке был имплантирован ИКД из-за высокой вероятности рецидивирующих аритмий с целью первичной профилактики ВСС. Во время регулярных контрольных посещений было зафиксировано мотивированное срабатывание ИКД в период бодрствования.

 

Рис. 3. Суточное мониторирование ЭКГ матери пробанда 13м. Отведения V5, II и aVF. Фрагменты ЭКГ с полиморфной ЖЭС и неустойчивым пароксизмом ЖТ

Fig. 3. 24-hour holter monitoring of proband’s mother 13m. Leads V5, II and aVF. ECG fragments with polymorphic VPBs and nonsustained VT paroxysm

 

При генетическом тестировании у матери обнаружена та же мутация c.11814C > A (p.Ser3938Arg, rs794728704) в гетерозиготном состоянии в гене RYR2, что и у сына. Диагноз был изменен с учетом данных генотипирования и установлена КПЖТ с транзиторным удлинением интервала QT, синкопальными состояниями, имплантация ИКД.

У 28-летнего пробанда (код 763с) с рецидивирующими синкопальными состояниями на ЭКГ-12 регистрировали выраженную синусовую брадикардию с ЧСС 45–50 уд/мин и удлинение интервала QT до 500 мс. При СМ ЭКГ регистрировали частую ЖЭС (индекс экстрасистолии 4,6 %). В возрасте 28 лет пациентке был имплантирован ЭКС. На фоне имплантируемого кардиостимулятора пациентке был назначен пропранолол в дозе 40 мг 3 р/сут. Через 8 лет у пациентки развился инфекционный эндокардит (ИЭ), ассоциированный с электродами электрокардиостимулятора (ЭКС), тромб в правом предсердии. Течение заболевания осложнилось развитием тромбоэмболии легочной артерии. Впоследствии были выполнены удаление системы ЭКС, 3D-моделированная тромбэндартерэктомия из легочных артерий.

В результате генетического анализа у пациентки обнаружен патогенный вариант V класса c.463G > A (p.Gly155Arg) в гетерозиготном состоянии в гене RYR2, и диагноз был изменен на КПЖТ. Несмотря на медикаментозное лечение (пропранолол в дозе 160 мг), у пациентки регистрировали частые ЖЭС и эпизоды неустойчивой полиморфной ЖТ. При проведении ЭЭФИ с был спровоцирован пароксизм полиморфной ЖТ. Принято решение имплантировать ИКД.

У пациента (код 642с) заболевание манифестировало в возрасте 15 лет развитием остановки сердечно-сосудистой деятельности на фоне полиморфной ЖТ/ФЖ (рис. 4), проведены успешные реанимационные мероприятия и имплантирован ИКД с целью вторичной профилактики ВСС. На серии ЭКГ, предшествующих аритмическому событию, зарегистрировано удлинение интервала QT до 500 мс. При генотипировании была выявлена патогенная мутация c.14876G > A (p.Arg4959Gln, rs794728811) в гене RYR2. С учетом результатов генотипирования был установлен диагноз КПЖТ. У матери пробанда была обнаружена такая же мутация, клинические проявления характеризовались пресинкопальными состояниями и сердцебиениями. При СМ ЭКГ регистрировали эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии. Назначено медикаментозное лечение — пропранолол в дозе 40 мг в 2–3 приема.

 

Рис. 4. ЭКГ пациента 642с. Фрагмент ЭКГ с пароксизмом крупноволновой ФЖ

Fig. 4. ECG of patient 642c. ECG fragment with paroxysm of ventricular fibrillation

 

Эпизоды суправентрикулярной тахикардии были зарегистрированы у 2 пациентов (25 %) (765с и 766с). У пациента 765с выявлена пароксизмальная форма ФП и ТП, по поводу чего были выполнены ЭЭФИ, криоаблация устьев легочных вен (УЛВ) и радиочастотная аблация (РЧА) кава-трикуспидального истмуса (КТИ). У пациента 766с была выявлена пароксизмальная атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия (АВУРТ), по поводу которой была выполнена ЭЭФИ и РЧА медленных путей АВ-соединения. В результате генотипирования пациентов установлены варианты III класса с неизвестной клинической значимостью в гене RYR2: c.12944G > A (p.Gly4315Glu, rs766109950) и c.3256C > T (p.Arg1086Ter, rs371303783) соответственно.

У пациентки 815с, имеющей новый вариант с вероятным патогенным эффектом c.556G > T (p.Val186Leu, rs201211033) в гене RYR2, в ходе проведения ЭЭФИ с изопротеренолом не удалось спровоцировать желудочковых нарушений ритма.

При наличии аритмических событий и/или зарегистрированных эпизодов устойчивой полиморфной и/или двунаправленной ЖТ на фоне медикаментозной терапии, с целью вторичной профилактики ВСС, был имплантирован ИКД. ATP-терапия (Ramp) и мотивированные срабатывания ИКД наблюдались у 2 пациентов (25 %): 642c и матери пробанда 13м. На рис. 5–7 представлен эпизод устойчивой ЖТ, после детекции которой дважды была инициирована ATP-терапия по алгоритму Ramp, на ее фоне было зарегистрировано успешное восстановление синусового ритма.

 

Рис. 5. Тренд ИКД матери пробанда 13м, представляющий эпизод устойчивой ЖТ с ATP-терапией

Fig. 5. The trend of ICD of proband’s 13m mother representing episodes of sustained VT with ATP therapy

 

Рис. 6. Фрагмент эндограммы матери пробанда 13м, на которой представлен эпизод устойчивой ЖТ с 1-й попыткой АТР-терапии Ramp (безуспешной)

Fig. 6. Endogram fragment of proband’s 13m mother representing the episode of sustained VT with the 1^st attempt of Ramp ATP therapy (inefficient)

 

Рис. 7. Фрагмент эндограммы матери пробанда 13м, на которой представлен эпизод устойчивой ЖТ с 2-й попыткой АТР-терапии Ramp (успешной) и восстановлением синусового ритма

Fig. 7. Endogram fragment of proband’s 13m mother representing the episode of sustained VT with the 2^nd attempt of Ramp ATP therapy (efficient) and restoration of sinus rhythm

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В описанной серии клинических наблюдений мы приводим клиническую и генетическую характеристику 8 пациентов с КПЖТ с мутациями RYR2. Фенотипы пробандов с КПЖТ имели общие клинические проявления: синкопальные эпизоды обычно были вызваны физической нагрузкой или эмоциями, у 1 пациента (642с) заболевание манифестировало остановкой сердечно-сосудистой деятельности вследствие развития ФЖ в возрасте 15 лет. Медиана возраста появления симптомов КПЖТ у наблюдаемых пробандов (32 [28; 41] года) сопоставима с ранее зарегистрированными пробандами с мутациями в гене RYR2 [18, 19]. Однако у некоторых пробандов с мутациями в гене RYR2 может наблюдаться гораздо более поздний возраст начала КПЖТ. В нашем исследовании 3 пациента (37,5 %) не имели симптомов до 40 лет. У наблюдаемых пациентов отмечались различные нарушения ритма, характерные для КПЖТ. Так, у 50 % пациентов исходная ЭКГ в состоянии покоя продемонстрировала преходяще удлиненный интервал QTc до 500 мс, у большинства наблюдалась синусовая брадикардия [20], как сообщалось ранее в негенотипированных популяциях [21, 22].

Тот факт, что у пациентов с КПЖТ с мутацией в гене RYR2 наблюдается значительная брадикардия, может помочь в проведении молекулярной диагностики у (молодых) пациентов без структурных заболеваний сердца, проявляющихся синкопальными явлениями и замедленным сердечным ритмом, но с нормальным QTc на ЭКГ в состоянии покоя. Так, исследование 29 негенотипированных японских пациентов одного возраста с КПЖТ также продемонстрировало синусовую брадикардию [22]. Возможной причиной этого является наличие RYR2-каналов в функциональном СР клеток СУ, которые служат основным пейсмейкером сердца [23]. Кроме того, вещества, которые нарушают функцию СР, такие как рианодин и циклопиазоновая кислота, обладают отрицательным хронотропным эффектом [23].

Таким образом, брадикардия, наблюдаемая у носителей мутаций в гене RYR2, может быть прямым следствием нарушения регуляции Ca²⁺ в их узловых клетках СУ. Однако это явление может представлять собой механизм обратной связи со стороны блуждающего нерва; низкая средняя частота сердечных сокращений снижает вероятность достижения критического порога, при котором индуцируется КПЖТ.

В нашем исследовании у 50 % пациентов с КПЖТ было зарегистрировано удлинение интервала QT. Предыдущие исследования продемонстрировали, что значительное число случаев КПЖТ было ошибочно диагностировано как LQTS. Примерно 30 % пациентов с КПЖТ были ошибочно диагностированы как LQTS при наличии преходящего умеренного удлинения интервала QT в этих случаях, составляющего более 460 мс [9]. D.J. Tester et al. показали, что почти 6 % из 269 пациентов с LQTS с отсутствием мутаций в генах, ассоциированных с этой патологией, имели мутации в гене RYR2, ассоциированном прежде всего с КПЖТ [3]. А. Medeiros-Domingo et al. показали, что почти треть пациентов с фенотипом «атипичного/возможного» LQTS и синкопальными состояниями при физической нагрузке и QT с 480 мс имели миссенс-мутацию в гене RYR2, что указывает на необходимость дифференциальной диагностики между LQTS и КПЖТ [10]. В японском исследовании J. Ozawa et al. [9] у 9 из 104 пациентов с первоначальным диагнозом LQTS были обнаружены мутации в гене RYR2. Они были неправильно диагностированы по 4 различным причинам:

1) транзиторное удлинение интервала QTс после сердечно-легочной реанимации;

2) удлинение интервала QTс после теста с эпинефрином;

3) при отсутствии желудочковых аритмий при тесте с физической нагрузкой;

4) предположения наличия LQTS без доказательств. Связанные с КПЖТ желудочковые аритмии могут быть воспроизведены во время теста с физической нагрузкой или инфузии изопротеренола. Индукция двунаправленной ЖТ устанавливает диагноз КПЖТ на фоне «пограничного интервала» интервала QTс. Однако относительно небольшого числа пациентов с мутациями в гене RYR2 сообщалось, что они демонстрируют фенотип LQTS или перекрывающийся фенотип типа LQTS и КПЖТ [24].

Описанные клинические случаи в нашей группе пациентов с КПЖТ отображали эпизоды неустойчивой полиморфной ЖТ, не связанной с физической нагрузкой на фоне брадикардии, с эпизодами транзиторного удлинение интервала QTс. У 8-летнего пробанда на фоне полиморфной ЖТ, которая трансформировалась в ФЖ, наступила ВСС. Матери пробанда (32 года) был имплантирован ИКД для первичной профилактики ВСС. Не представлялось возможным выполнить нагрузочный тест в этих ситуациях. Во время контрольных визитов интервал QTс оставался в диапазоне нормы, однако было зафиксировано оправданное срабатывание ИКД по поводу неустойчивой полиморфной ЖТ. Кроме того, в этом исследовании мы обращаем внимание на то, что эпизоды КПЖТ не были связаны с физической нагрузкой и появлялись в состоянии покоя или стрессовой ситуации.

Не существует международных диагностических критериев, позволяющих отличить КПЖТ от LQTS, и трудно окончательно диагностировать пациентов, у которых есть как удлинение интервала QT, так и полиморфная ЖТ. Возможно существование даже комбинированных каналопатий с фенотипом как КПЖТ, так и LQT. N. Makita et al. [25] сообщили, что в 2 из 5 случаев с мутациями в гене кальмодулина также наблюдались перекрывающиеся признаки КПЖТ и LQTS. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения причин удлинения интервала QT у пациентов с мутациями в генах, ассоциированных с КПЖТ.

Суправентрикулярные нарушения ритма, такие как реципрокная рецидивирующая тахикардия, фибрилляция предсердий, зарегистрированы у 2 пациентов (25 %) и сменялись желудочковыми нарушениями ритма. Своевременное активное выявление у данной категории пациентов суправентрикулярных нарушений ритма является дополнительным ресурсом повышения стрессоустойчивости миокарда желудочков и снижения риска развития желудочковых аритмий.

Лечение бета-адреноблокаторами в нашей группе пациентов в целом имело благоприятный исход, поскольку у 7 из 8 пробандов не было симптомов при среднем периоде наблюдения 6 лет. У 1 пробанда, к сожалению, наступила ВСС из-за несоблюдения врачебных требований после соответствующей диагностики и лечения. Дозы бета-адреноблокаторов при КПЖТ, необходимые для того, чтобы у пациентов не появлялись симптомы, выше, чем те, которые используются при синдроме удлиненного интервала QT [26].

Четырем (50 %) пациентам, у которых стресс-тесты (ЭЭФИ с адреналином/изопротеренолом) или записи СМ ЭКГ показывали полиморфные желудочковые тахиаритмии, были имплантированы ИКД.

В рекомендациях Еврoпейскoгo oбществa кaрдиoлoгoв пo ведению пaциентoв с желудoчкoвыми aритмиями и предoтврaщению внезaпнoй сердечнoй смерти (ESC-2022) рекомендована имплантация ИКД в сочетании с бета-адреноблокаторами и флекаинидом пациентам с КПЖТ после прерванной остановки сердца (класс I, уровень доказательности С). Следует также рaссмотривать возможность имплантации ИКД пациентам с КПЖТ, у которых наблюдаются аритмогенные обмороки и/или документально подтвержденная двунаправленная/полиморфная ЖТ при приеме максимально переносимой дозы бета-адреноблокатора и флекаинида (класс IIa, уровень доказательности С) [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, клиническая и генетическая характеристика группы пациентов с КПЖТ позволила нам оценить клинические особенности, реакцию на терапию и генотип-фенотип корреляцию. Транзиторное удлинение интервала QTc, выраженная синусовая брадикардия и суправентрикулярная тахиаритмия, сменяющиеся жизнеугрожающей желудочковой тахиаритмией, с высокой частотой представлены у пациентов с КПЖТ, что необходимо учитывать при ранней диагностике и выборе профилактических стратегий.

Ограничения исследования

К ограничениям исследования относится относительно небольшое количество пациентов, что обусловлено низкой встречаемостью заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Об авторах

Светлана Михайловна Комиссарова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: kom_svet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9917-5932
SPIN-код: 8023-5308

д-р мед. наук, доцент, главный научный сотрудник лаборатории хронической сердечной недостаточности ГУ «РНПЦ «Кардиология»

Белоруссия, Минск

Надежда Михайловна Ринейская

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Автор, ответственный за переписку.
Email: nadya.rin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1986-1367
SPIN-код: 2782-2270

канд. мед. наук, младший научный сотрудник лаборатории хронической сердечной недостаточности ГУ «РНПЦ „Кардиология”»

Белоруссия, Минск

Наталья Николаевна Чакова

Институт генетики и цитологии НАН Беларуси

Email: chaknat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4721-9109
SPIN-код: 5682-1497

канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики животных ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»

Белоруссия, Минск

Светлана Сергеевна Ниязова

Институт генетики и цитологии НАН Беларуси

Email: kruglenko_sveta@tut.by
ORCID iD: 0000-0002-3566-7644
SPIN-код: 1093-1793

младший научный сотрудник лаборатории генетики животных ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»

Белоруссия, Минск

Лариса Иосифовна Плащинская

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: lario2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8815-3543
SPIN-код: 2666-1270

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нарушений сердечного ритма ГУ «РНПЦ «Кардиология»

Белоруссия, Минск

Вероника Чеславовна Барсукевич

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: barsukevich.v@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5180-7950
SPIN-код: 9413-7121

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нарушений сердечного ритма ГУ «РНПЦ «Кардиология»

Белоруссия, Минск

Ольга Владиславовна Подпалова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: olgapodpalova22@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7162-3737
SPIN-код: 1617-8500

канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории нарушений сердечного ритма ГУ «РНПЦ «Кардиология»

Белоруссия, Минск

Список литературы

Дополнительные файлы