Необъяснимая остановка сердца (идиопатическая фибрилляция желудочков): клиническая и генетическая характеристика

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Внезапная сердечная смерть (ВСС) является наиболее распространенной в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ежегодно внезапно умирают 1–3 человека на 100 000 человек в возрасте до 35 лет [1, 2]. В основе необъяснимой остановки сердца, по мнению экспертов, чаще всего лежит наследственная сердечная каналопатия [3, 4]. У некоторого числа умерших при вскрытии обнаруживаются признаки кардиомиопатии, которые могут быть подтверждены в ходе посмертного генетического тестирования [5]. Однако 30–40 % случаев ВСС у молодых людей остаются необъяснимыми [4, 6, 7]. Пациенты, выжившие после остановки сердца (ВСС с успешной реанимацией), могут иметь генетически обусловленные заболевания, для выявления которых генетическое тестирование обязательно. Таким пациентам необходим подробный клинический скрининг с акцентом на выявление причинных заболеваний. Если причина не обнаруживается, то пациенту устанавливается диагноз «необъяснимая остановка сердца» (НОС) или «идиопатическая фибрилляция желудочков» (ИФЖ). ИФЖ определяется как необъяснимая остановка сердца у реанимированного пациента без нарушений на электрокардиограмме (ЭКГ), у которого были исключены известные сердечные, респираторные, метаболические и токсикологические причины при клиническом анализе [3, 4]. По оценкам исследователей, ИФЖ составляет 5–7 % всех внебольничных остановок сердца [8].

Согласно действующему консенсусу экспертов по генетическому тестированию при каналопатиях и кардиомиопатиях (EHRA/HRS/APHRS/LAHRS-2022) [9], пациентам, пережившим НОС, наряду со всесторонним клиническим обследованием, рекомендовано генетическое тестирование на наличие диагностически значимых вариантов, при обнаружении которых назначается проведение каскадного скрининга родственников [10].

В ранее проведенных исследованиях, касающихся диагностической целесообразности посмертного генетического тестирования, в серии необъяснимых сердечных смертей в 26 % случаев выявлены предположительно патогенные варианты в генах, ассоциированных с основными каналопатиями: катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ) (ген RYR2), cиндром удлиненного интервала QT (LQTS) 1–3 типов (гены KCNQ1, KCNH2, SCN5A), синдром Бругада 1-го типа (BrS1) (ген SCN5A) [7]. Недавно была проведено генетическое обследование аутопсийного материала, полученного от 302 человек с синдромом внезапной аритмической смерти. В 11 % случаев, согласно критериям Американского общества медицинской генетики и геномики 2015 г. (American College of Medical Genetics and Genomics — ACMG), выявлены патогенные и вероятно патогенные варианты в генах, связанных с развитием каналопатий [11]. В 2 % случаев патогенные варианты обнаружены в генах, ассоциированных с кардиомиопатиями, что указывает на скрытую структурную причину НОС. Диагностический эффект увеличивался в среднем на 30 % при проведении молекулярно-генетического скрининга и клинического обследования членов семьи [10, 11]. Генетическое тестирование пациентов, выживших после НОС, с использованием расширенных панелей определило количество эпизодов, связанных с каналопатиями и кардиомиопатиями, с предполагаемым патогенным вариантом в диапазоне от 3 до 27 % [8, 12, 13].

В данном исследовании проанализирована группа пациентов с НОС, обусловленной идиопатической фибрилляцией желудочков, с последующей успешной реанимацией и имплантацией кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), которым проведено тестирование для выявления генетических изменений.

Цель исследования — оценить клиническую и генетическую характеристики наследственных аритмий у пациентов, переживших необъяснимую остановку сердца.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были последовательно включены 20 пациентов (10 мужского и 10 женского пола) в возрасте от 15 до 55 лет с документированной желудочковой тахикардией (ЖТ) / фибрилляцией желудочков (ФЖ) на электрокардиограмме (ЭКГ). Медиана периода наблюдения составила 3 года.

Пациенты включались в исследование, если у них произошла необъяснимая остановка сердца с документально подтвержденной ЖТ или ФЖ, требующей кардиоверсии или дефибрилляции, при отсутствии дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≥ 50 %) и при интактных коронарных артериях (отсутствие коронарного стеноза > 50 %). Пациенты с известными причинами остановки сердца (n = 5), включая ЭКГ-диагностику LQTS (QTc в состоянии покоя > 460 мс у мужчин и 480 мс у женщин) или синдрома Бругада, с гипертрофической кардиомиопатией, выраженной гипокалиемией, передозировкой лекарственными средствами, были исключены. В итоге в группу исследуемых вошли 20 пациентов. Всем включенным в исследование лицам проведено генетическое тестирование, одобренное локальным этическим комитетом (протокол № 2 заседания Комитета по биоэтике Института генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси от 08.06.2021). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Клинико-инструментальное исследование включало регистрацию ЭКГ в 12 отведениях в состоянии покоя на аппаратно-программном комплексе «Интекард-3» (Республика Беларусь), эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппарате IE-33 (Philips, США), рентгенконтрастную селективную коронароангиографию с использованием ангиографических аппаратов «Innova 3100» (General Electric, США) и «Siemens Artis Zee» (Siemens, США) или компьютерную томографию (Siemens Somatom Force, Германия). Пациентам, которые соответствовали критериям включения, проводилось дополнительно суточное мониторирование электрокардиограммы (СМ ЭКГ) на регистраторах «Philips Zimed» (Австрия) и «Oxford Medilog AR12» (Великобритания), 2D Speckle Tracking ЭхоКГ на ультразвуковой системе экспертного класса «Vivid 7 Dimension» (General Electric, США) и магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца на томографе «Magnetom Aera» 1,5 Т (Siemens, Германия) согласно действующим рекомендациям.

Поиск мутаций в кодирующих последовательностях генов, ассоциированных с развитием каналопатий и других наследственных нарушений сердечного ритма, проводили методом высокопроизводительного секвенирования (Next-generation sequencing, NGS) на генетическом анализаторе «MiSeq» (Illumina, США). Пробоподготовку образцов осуществляли с использованием набора «TruSight Cardio Sequencing Kit» (Illumina, США), включающего 174 гена, связанных с развитием наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Аннотирование результатов секвенирования проводилось с помощью программного обеспечения ANNOVAR [14]. Оценка клинической значимости новых и ранее описанных генетических вариантов осуществлялась согласно рекомендациям ACMG 2015 г. [15]. Рассматриваемые факторы включали анализ распространенности выявленного генетического варианта в больших популяционных выборках Genome Aggregation Database (GnomaD); локализацию в гене и тип варианта; прогноз патогенности in silico; оценку статуса патогенности в генетических базах данных (ClinVar, HGMD) и в рецензируемых литературных источниках; наличие функциональных исследований; анализ данных каскадного скрининга для выяснения сегрегации варианта с заболеванием внутри семьи. Диагностически значимыми считали патогенные (V класс) и вероятно патогенные (IV класс) генетические варианты. В анализ включены также варианты с неопределенной клинической значимостью (variant of uncertain significance — VUS, III класс), патогенные по предикторам in silico, частота встречаемости которых в популяционных базах (GnomaD) не превышала 0,01 %.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statsoft Statistica версия 12.0 и Microsoft Exсel 2021. Количественные показатели представлены медианой и квартилями в виде Me [LQ; UQ]. Качественные показатели описаны абсолютными значениями и долями в процентах (n (%)).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Обследовано 20 пациентов (10 женщин, 10 мужчин, медиана возраста 36 [28; 44] лет) с НОС, обусловленной ИФЖ, с последующей успешной реанимацией и имплантацией ИКД. Предшествующие синкопе в анамнезе были у 16 из 20 (80 %) пациентов. У 4 (20 %) пациентов в семейном анамнезе зарегистрированы случаи ВСС у близких родственников (табл. 1). Клинико-инструментальная характеристика пациентов представлена в таблице 2.

 

Таблица 1. Клиническая и генетическая характеристика пациентов с идиопатической фибрилляцией желудочков

Код пациента	Возраст	Пол	Внезапная сердечная смерть в семейном анамнезе	Синкопе в анамнезе	QTc max	Ген (класс варианта)	Уточненный диагноз	События/исходы
873с	48	ж	–	+	530	KCNH2 (III–IV)	LQTS2	ФЖ, СЛР, ИКД
829	44	ж	–	+	380	AKAP9 (III)	LQTS11	ФЖ, СРЛ, ИКД
586	33	м	–	+	445	ANK2 (III)	LQTS4	ФЖ, СЛР, ИКД
543	45	м	–	+	375	ANK2 (III)	LQTS4	Рецидивирующая ЖТ/ФЖ, ИКД, электрические штормы
15м	29	м	–	–	323	KCNQ1 (III)	SQTS	ФЖ, СЛР, ИКД
732	55	ж	–	+	430	SCN10A (III)	BrS	ФЖ, ИКД
799	41	м	+	+	420	SCN5A (V) JUP (III)	BrS	ФЖ, ИКД
642с	15	м	–	+	450	RYR2 (IV–V)	КПЖТ	ЖТ/ФЖ, СЛР, ИКД
590	21	м	–	–	374	CACNA1C (III)	ИФЖ	ФЖ, СЛР, ИКД
816	19	м	+	–	380	RBM20 (IV) MYH7 (III)	неДКЛЖ	ФЖ/ЭИТ
868с	36	ж	–	+	410	KCNH5 (III) JPH2 (III)	ИФЖ	ФЖ, ЭИТ, ИКД
644	46	ж	–	+	460	не выявлено	ИФЖ	ЖТ/ФЖ, ИКД
647	46	м	–	+	477	не выявлено	ИФЖ	ЖТ/ФЖ, ИКД
629	40	ж	–	+	478	не выявлено	ИФЖ	ФЖ, СЛР, ИКД
612	16	м	–	+	380	не выявлено	ИФЖ	ФЖ, СЛР, ИКД
729	44	ж	–	+	405	не выявлено	ИФЖ	ФЖ, СЛР, ИКД
805	23	ж	–	+	340	не выявлено	ИФЖ	ФЖ, СЛР, ИКД
574	30	ж	+	+	450	не выявлено	ИФЖ	ФЖ, СЛР, ИКД
648с	36	ж	+	+	448	не выявлено	ИФЖ	ФЖ, СЛР, ИКД
782	30	м	–	–	420	не выявлено	ИФЖ	ФЖ, СЛР, ИКД

Примечание: ФЖ — фибрилляция желудочков; СЛР — сердечно-легочная реанимация; ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; ЖТ — желудочковая тахикардия; ЭИТ — электроимпульсная терапия; LQTS — синдром удлиненного интервала QT; SQTS — синдром укороченного интервала QT; КПЖТ — катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия; ИФЖ — идиопатическая фибрилляция желудочков; неДКЛЖ — недилатационная кардиомиопатия левого желудочка; BrS — синдром Бругада.

 

Таблица 2. Клинико-инструментальная характеристика пациентов с необъяснимой остановкой сердца

Параметры	Группа пациентов с НОС (n = 20)
Клинические параметры
Возраст постановки диагноза, лет, Ме [LQ; UQ]	36 [28; 44]
Возраст манифестации заболевания, лет, Ме [LQ; UQ]	35 [27; 41]
Пол, n (%) женский мужской	10 (50) 10 (50)
Внезапная сердечная смерть в семейном анамнезе, n (%)	4 (20)
Синкопе, n (%)	16 (80)
Клинический фенотип, n (%) LQTS SQTS Синдром Бругада КПЖТ неДКЛЖ ИФЖ	4 (20) 1 (5) 2 (10) 1 (5) 1 (5) 11 (55)
QTc max, Ме [LQ; UQ]	420 [380; 450]
Параметры ТТЭ
ФВ ЛЖ, %, Ме [LQ; UQ]	58 [56; 63]
иОЛП, мл/м2, Ме [LQ; UQ]	34 [30; 38]
КДР ЛЖ, мм, Ме [LQ; UQ]	50 [48; 53]
КСР ЛЖ, мм, Ме [LQ; UQ]	31 [30; 34]
КДО ЛЖ, мл, Ме [LQ; UQ]	112 [106; 135]
КСО ЛЖ, мл, Ме [LQ; UQ]	49 [36; 56]
СДЛА, мм рт. ст., Ме [LQ; UQ]	21 [20; 23]

Примечание: LQTS — синдром удлиненного интервала QT; SQTS — синдром укороченного интервала QT; КПЖТ — катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия; ИФЖ — идиопатическая фибрилляция желудочков; неДКЛЖ — недилатационная кардиомиопатия левого желудочка; QTc — корригированный интервал QT; ТТЭ — трансторакальная эхокардиография; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; иОЛП — индекс объема левого предсердия; КДР ЛЖ — конечно-диастолический размер левого желудочка; КСР ЛЖ — конечно-систолический размер левого желудочка; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка; КСО ЛЖ — конечно-систолический объем левого желудочка; СДЛА — систолическое давление легочной артерии; НОС — необъяснимая остановка сердца.

 

При генотипировании пациентов методом NGS у 4 (20 %) пациентов выявлены вероятно патогенные варианты (табл. 3), а у 7 (35 %) пробандов — замены с неизвестной клинической значимостью (III класс патогенности) в 10 генах, ассоциированных с каналопатиями (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, AKAP9, ANK2, SCN10А, RYR2) и кардиомиопатиями (MYH7, JPH2, RBM20). Сочетание нескольких генетических вариантов обнаружено в 3 случаях. У 9 (45 %) из 20 пробандов значимых генетических изменений не выявлено.

 

Таблица 3. Генетическая характеристика вариантов у пациентов с идиопатической фибрилляцией желудочков

Код пациента	Ген	Нуклеотидная замена Rs	Аминокислотная замена	Класс варианта	Частота минорного аллеля (GnomaD)
873с	KCNH2	c.2948C>T rs149955375	p.Thr983Ile	LP/VUS	0,00001983
829	AKAP9	c.8747C>Т rs146648044	p.Thr2916Ile	VUS*	–
586	ANK2	c.9161C>G rs139007578	p.Ala3054Gly	VUS	0,00001363
543	ANK2	c.1397C>T rs786205722	p.Thr466Met	VUS	0,00005373
15м	KCNQ1	c.1831G>A rs147445322	p.Asp611Asn	VUS	0,000072
799	SCN5A	c.142G>A, rs199473048	p.Glu48Lys	LР	0,000039
	JUP	c.427G>A, rs375788626	p.Ala143Thr	VUS	0,00009858
732	SCN10A	c.5216 A>T, rs760863009	p.Asp1739Val	VUS	0,000014
642с	RYR2	c.14876G>A rs794728811	p.Arg4959Gln	P/LP	–
590	CACNA1C	c.5432_5433insCAACGCCAACATCAA rs765818401	p.S1811delinsSNANIN	VUS	0,000012
816	MYH7	c.4984C>T rs773977507	p.Arg1662Cys	VUS	0,000007955
	RBM20	c.2656-1G>A	сплайсинг	LP*	–
868с	JPH2	c.1275C>A rs2145840509	p.Asp425Glu	VUS	–
	KCNA5	c.497A>C rs748629738	p.Asp166Ala	VUS	0,0001221

Примечание: * — новый вариант; Р — патогенный вариант; LP — вероятно патогенный вариант; VUS — вариант с неопределенной значимостью.

 

Клинический диагноз был установлен в период последующего наблюдения при комплексном обследовании и верифицирован в результате генетического обследования у 5 (25 %) пациентов (коды 873с, 15м, 732, 799, 642с). При анализе серии ЭКГ у 1 из них выявлено удлинение интервала QTс > 480 мс (код 873с); у 2 — паттерн Бругада (коды 732, 799); еще у 1 (код 15м) — укорочение интервала QTc до 323 мс. У 2 пациентов (коды 816, 868с) выявлены субклинические структурные изменения, ассоциированные с кардиомиопатиями. У 15 (75 %) пациентов не удалось установить явного клинического фенотипа (коды 829, 586, 543, 642с, 590, 868с, 644, 647, 629, 612, 729, 805, 574, 648с, 782). У 6 (30 %) из них (коды 829, 586, 543, 642с, 590, 868с) диагноз был уточнен благодаря обнаруженным генетическим вариантам.

Наиболее часто среди пациентов с НОС, обусловленной ФЖ, обнаруживали генетические изменения, связанные с LQTS (30 %), при этом удлинение QTc наблюдали только у пробанда 873с (женщина, 48 лет) с вариантом в гене KCNH2 (рис. 1). Заболевание манифестировало в возрасте 48 лет остановкой сердца с успешной сердечно-легочной реанимацией и последующей имплантацией ИКД. На серии ЭКГ за последний год не зарегистрированы изменения морфологии зубца Т и удлинение интервала QTc (420–440 мс). На одной из ЭКГ, сделанной год назад, выявлено удлинение QTc до 482 мс. При этом синкопальные и пресинкопальные состояния пациентка отмечала в течение 3 лет. С учетом данных генотипирования был установлен диагноз LQTS тип 2.

 

Рис. 1. Электрокардиограмма в 12 отведениях пробанда 873с. Удлиненный интервал QTc — 482 мс, желудочковая экстрасистолия (красный эллипс)

 

Варианты с неопределенной клинической значимостью в 15 и 38 экзонах гена ANK2, кодирующего адаптерный белок анкирин В, выявлены у 2 неродственных пробандов мужского пола (коды 543, 586). Оба пациента не имели отягощенного семейного анамнеза и удлинения интервала QTс на серии ЭКГ (медиана QTс 407,5 [375; 440] мс). У пациентов наблюдались рецидивирующие синкопальные состояния до развития ФЖ, требующие реанимационных мероприятий и имплантации ИКД. У пробанда 543 (мужчина, 43 года) с заменой p.Thr466Met в гене ANK2 за период дальнейшего 8-летнего наблюдения 3 раза развивались полиморфные ЖТ/ФЖ, купируемые ИКД, 3 раза выполнена замена ИКД. В течение последних 2 лет эпизоды синкопальных состояний и многократных штормов ИКД, приводящих к реанимационным мероприятиям, не повторялись. C учетом результатов генотипирования пациентам установлен диагноз: идиопатическая фибрилляция желудочков, вероятно обусловленная мутациями в гене анкирина.

У пробанда 829 (женщина, 44 года) с новым вариантом в гене AKAP9, семейный анамнез не отягощен ВСС и на серии ЭКГ нет удлинения интервала QT. Заболевание манифестировало в 44 года остановкой сердца, обусловленной ФЖ, с успешным проведением реанимационных мероприятий и имплантацией ИКД. При СМ ЭКГ зарегистрированы частая ЖЭС, устойчивые и неустойчивые пароксизмы ЖТ (рис. 2). Структурных нарушений миокарда при комплексном обследовании у пациентки не выявлено. С учетом данных генотипирования был установлен диагноз: фибрилляция желудочков, обусловленная вариантом в гене AKAP9. Однако последующее проведение каскадного скрининга сына (32 года) и дочери (25 лет) пробанда методом прямого секвенирования по Сэнгеру не позволило окончательно установить патогенную значимость нового варианта на данный момент, поскольку оба ребенка являются носителями той же замены c.8747C>Т в гене AKAP9, но не имели изменений на ЭКГ и других клинических проявлений. Рекомендовано периодическое наблюдение у кардиолога ввиду неполной пенетрантности заболевания и патогенности варианта согласно прогностическим предикторам in silico.

 

Рис. 2. Фрагмент суточного мониторирования электрокардиограммы пациентки 829. Желудочковая экстрасистолия и неустойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии

 

Остановка сердца, обусловленная развитием ИФЖ и последующей имплантацией ИКД, была зарегистрирована еще у 4 генотип-отрицательных пациентов (коды 644, 647, 629, 574) с пограничными значениями QTc (медиана 465 [460; 477]) на ЭКГ. Кроме того, у 2 из них в семейном анамнезе имелась ВСС, что указывало на явно наследственный характер заболевания (табл. 1).

У 2 пациентов (10 %) заболевание манифестировало развитием ИФЖ с успешным проведением реанимационных мероприятий и имплантацией ИКД, при последующем наблюдении выявлен паттерн Бругада на ЭКГ. У пробанда 799 (мужчина, 41 год) в семейном анамнезе была ВСС у отца в возрасте 28 лет (рис. 3). Синкопальные состояния пробанд испытывал в течение дня без связи с физической нагрузкой, ночью произошла остановка сердца. На ЭКГ зафиксирован спонтанный паттерн Бругада тип 1. При дальнейшем наблюдении на ЭКГ паттерна Бругада не наблюдали, регистрировали синусовый ритм с ЧСС 68 уд/мин, продолжительность интервала PQ 110 мс, интервала QTc 380 мс, QRS 120 мс. При генотипировании выявлен вероятно патогенный вариант p.Glu48Lys в гене SCN5A и дополнительная замена в гене JUP, ассоциированном с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка (АКПЖ).

 

Рис. 3. Родословная семьи пробанда 799 с мутациями p.Glu48Lys в гене SCN5A и p.Ala143Thr в гене JUP. Пробанд обозначен стрелкой. Лица с клиническими проявлениями заболевания обозначены заштрихованными символами

 

При МРТ сердца структурных изменений миокарда не выявлено и данных за АКПЖ нет. С учетом данных генотипирования был установлен диагноз: синдром Бругада. При каскадном скрининге у младшего брата (31 год) и дочери (10 лет) пробанда выявлен вариант в гене SCN5A. Замена в гене JUP у обоих отсутствовала, при этом у дочери наблюдаются синкопальные состояния, а у младшего брата на данный момент клиническое течение бессимптомное.

У пациентки 732 (женщина, 55 лет), без семейного анамнеза ВСС, поступившей в реанимационное отделение с остановкой сердца, была зарегистрирована ФЖ, впоследствии имплантирован ИКД. На сериях ЭКГ был обнаружен паттерн Бругада тип 1 (рис. 4). При генотипировании выявлена замена p.Asp1739Val в гене SCN10A, кодирующем нейрональный натриевый канал (Nav1.8) и связанным с синдромом Бругада, что было доказано в ходе недавних полногеномных ассоциативных исследований. В частности, продемонстрировано сходство в фенотипах между пациентами с вариантом в гене SCN10A с вариантами в гене SCN5A, включая семейный анамнез, наличие синкопе, спонтанный паттерн на ЭКГ [16].

 

Рис. 4. Электрокардиограмма в 12 отведениях пациента 732 с паттерном Бругада 1 типа («coved») со «сводчатой» элевацией сегмента ST более 2 мм в отведениях V1–V2, за которой следует отрицательный зубец Т

 

У пациента 642с (мужчина, 15 лет) заболевание манифестировало в возрасте 15 лет развитием остановки сердечно-сосудистой деятельности на фоне полиморфной ЖТ/ФЖ (рис. 5), проведены успешные реанимационные мероприятия и имплантирован ИКД с целью вторичной профилактики ВСС. При генотипировании была выявлена патогенная мутация c.14876G>A (p.Arg4959Gln, rs794728811) в гене RYR2. С учетом результатов генотипирования был установлен диагноз КПЖТ. У матери пробанда была обнаружена такая же мутация, клинически проявившаяся пресинкопальными состояниями и сердцебиениями.

 

Рис. 5. Фрагмент суточного мониторирования электрокардиограммы пациента 642с. Ранняя желудочковая экстрасистола по типу «R на T» (красная звездочка) инициировала пароксизм желудочковой тахикардии с трансформацией в фибрилляцию желудочков

 

У пациента 590 (мужчина, 21 год) после остановки сердца и успешной реанимации с последующей имплантацией ИКД при комплексном клиническом обследовании не было выявлено структурных нарушений и изменений на ЭКГ. При генотипировании обнаружен вариант в гене CACNA1C, кодирующем альфа-субъединицу кальциевого канала L-типа (CAV1.2) и ассоциированный с различными каналопатиями и синдромом Тимоти. Изменений на серии ЭКГ не выявлено. Также не отмечено синдактилии, когнитивных нарушений, лицевого дисморфизма или других некардиальных характеристик, указывающих на синдром Тимоти.

Следует отметить, что у 2 пациентов с ИФЖ обнаружены варианты в генах, связанных с развитием кардиомиопатий. Так, у пациента 816 (мужчина, 19 лет) при отсутствии на момент обследования структурных нарушений миокарда, по данным ЭхоКГ и МРТ сердца, обнаружены варианты в генах RBM20 и MYH7, ассоциированные с несколькими кардиомиопатиями, включая фенотип дилатационной кардиомиопатии или недилатационной кардиомиопатии левого желудочка (неДКЛЖ). На момент произошедшего события (ФЖ) пациент не имел явного клинического фенотипа. В семейном анамнезе ВСС у матери в возрасте 33 лет. При дальнейшем наблюдении (через 2 года) по данным 2D-Strain ЭхоКГ выявлено умеренное снижение глобальной продольной деформации (–13,6 %) (рис. 6), отсутствие дилатации ЛЖ, что подтверждает наличие кардиомиопатии. В результате диагноз ИФЖ изменен на неДКЛЖ. У пробанда 868с (женщина, 36 лет) при отсутствии структурных нарушений миокарда, по данным ЭхоКГ и МРТ сердца, обнаружены варианты в генах JPH2, ассоциированный с кардиомиопатиями, и в KCNA5, связанный с семейной формой фибрилляции предсердий. На серии ЭКГ изменения морфологии зубца Т, удлинения интервала QTc не зарегистрировано (QTc 420-440мс). В анамнезе и по данным СМ ЭКГ фибрилляции предсердий не обнаружено. У ее родственников данных о наличии кардиомиопатии и сердечной каналопатии не выявлено. На данный момент у пациентки можно заподозрить наличие субклинических структурных нарушений миокарда, для уточнения диагноза требуется динамическое наблюдение.

 

Рис. 6. 2D Speckle Tracking эхокардиограмма пациента 816. Глобальная продольная деформация левого желудочка –13,6 %

 

Таким образом, в обследованной группе пациентов с НОС, обусловленной развитием ФЖ, клинический фенотип ассоциирован с генетическими изменениями у 11 (коды 873с, 829, 586, 543, 15м, 732, 799, 642с, 816, 868с, 590) из 20 (55 %). Патогенные варианты обнаружены в генах, ассоциированых с LQTS, SQTS, синдромом Бругада, КПЖТ и субклиническими проявлениями различных кардиомиопатий.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании в группе из 20 пациентов с первоначальным диагнозом ИЖТ, перенесших необъяснимую остановку сердца, клинический диагноз ИФЖ был уточнен в ходе генетического исследования у 11 (55 %). При генетическом тестировании у 4 (20 %) пациентов были выявлены вероятно патогенные варианты в генах KCNH2, SCN5A, RYR2, RBM20, у 7 (35 %) пробандов — генетические изменения с неизвестной клинической значимостью в 10 генах, ассоциированных с различными каналопатиями и кардиомиопатиями. У 9 (45 %) из 20 пробандов значимых генетических изменений не выявлено, хотя у 4 на ЭКГ регистрировали пограничные значения QTc и у 2 из них в семейном анамнезе имелась ВСС. Возможно, отсутствие генетических нарушений у этих пациентов может быть связано с локализацией диагностически значимых мутаций в области интронов или в других генах, не вошедших в исследовательскую панель, либо это были обширные делеции, выявление которых методом NGS затруднено.

Наиболее часто среди пациентов с необъяснимой остановкой сердца при генотипировании обнаруживали генетические изменения, связанные с LQTS (30 %), при этом только у 1 пациента с мутацией в гене KCNH2 ЭКГ регистрировали удлинение QTc до 500 мс. У остальных пациентов с заменами в гене ANK2 и мутацией в гене AKAP9 интервал QTc не превышал 440 мс. Патогенная мутация в гене CACNA1C также не сопровождалась удлинением интервала QTc и другими некардиальными проявлениями, указывающих на синдром Тимоти. В связи с этим установление диагноза на ранней стадии до развития жизнеугрожающего аритмического события без генотипирования было затруднено.

Клинический фенотип КПЖТ у пробанда 642с до 15 лет не проявлялся развитием характерной для данной патологии полиморфной неустойчивой ЖТ, вызванной физической нагрузкой или эмоциями. Благодаря проведению генетического тестирования после развития события была обнаружена мутация в гене RYR2, что позволило изменить диагноз на КПЖТ.

У 2 пациентов, у которых заболевание манифестировало развитием ФЖ, при генотипировании выявлены вероятно патогенный вариант в гене SCN5A и замена в гене SCN10A. Спонтанный паттерн Бругада на ЭКГ был зарегистрирован в момент развития аритмического события и в дальнейшем на серии ЭКГ не регистрировался. Благодаря генетическому исследованию диагноз ИФЖ изменен на синдром Бругада.

Интересно отметить, что при генотипировании пациентов с ИФЖ были выявлены генетические варианты, ассоциированные с кардиомиопатиями, однако на момент произошедшего события (ФЖ) пациенты не имели явного клинического фенотипа.

В целом, генетическое тестирование в группе пациентов, перенесших НОС, выявило патогенный / вероятно патогенный вариант в 20 % случаев. Эти данные иллюстрируют феномен, согласно которому генетическое заболевание сердца может проявляться в виде угрожающей жизни аритмии даже при отсутствии явного клинического фенотипа. Поэтому важно проведение генетического тестирования у пациентов, перенесших НОС/ИФЖ. Следует подчеркнуть, что идентификация клинического фенотипа у генотипированных пробандов ведет к обнаружению большего количества патогенных вариантов, поскольку выявленные у пациента генетические изменения позволяют проводить каскадный скрининг членов семьи, в ходе которого методом сегрегационного анализа возможно подтверждение патогенности некоторых вариантов с неизвестной клинической значимостью, в то время как у пациентов без идентифицируемого клинического фенотипа результаты тестирования могут оставаться отрицательными [17].

В то же время варианты VUS остаются одной из сложных проблем в клинической практике, решение которой требует значительного времени, ресурсов и опыта [18]. При генотипировании пациентов VUS обнаружены в 7 (35 %) случаев. Опубликованные исследования молекулярной аутопсии с использованием больших панелей генов при исследовании синдрома внезапной аритмической смерти, который можно рассматривать как эквивалент НОС/ИФЖ, показали сопоставимые результаты. L.M. Nunn и соавт. сообщили о выявлении в 29 % случаев вероятно патогенных вариантов и в 34 % — вариантов неизвестной значимости при использовании панели из 135 генов в группе из 59 жертв синдрома внезапной аритмической смерти [19]. R.D. Bagnall и соавт. [20] сообщили о 27 % эффективности тестирования 59 генов среди 113 случаев необъяснимой ВСС.

Наши результаты показывают, что генетическое тестирование рекомендовано всем пациентам, перенесшим НОС, как с признаками сердечно-сосудистых заболеваний, так и без них. Для определения потенциальной роли генетических вариантов в стратификации риска необходимы долгосрочные прогностические исследования большой когорты генотипированных пациентов, перенесших НОС, и членов их семей. Лучшее понимание взаимосвязей генотипа и фенотипа позволит установить вклад вариантов с VUS и обеспечить более надежные критерии для оценки патогенности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные нашего исследования подтверждают идею о том, что у пациентов с ИФЖ, перенесших НОС, в основе заболевания довольно часто лежат сердечная каналопатия или субклинические проявления кардиомиопатии, что диктует необходимость проведения генетического тестирования у этой категории пациентов. При генотипировании пациентов, перенесших НОС, в 30 % случаев обнаруживали генетические изменения, ассоциированные с LQTS, при этом интервал QTc в большинстве случаев не превышал 440 мс, в связи с чем установление диагноза на ранней стадии до развития жизнеугрожающего аритмического события затруднено. Идентификация основного генетического варианта, ответственного за остановку сердца, может помочь уточнить клинические диагнозы, обеспечить индивидуальное лечение и облегчить каскадный скрининг других членов семьи из группы риска.

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование имеет ряд ограничений. Число включенных в настоящее исследование пациентов было относительно небольшим, что представляет собой неотъемлемую проблему для исследований редких заболеваний. В окончательную группу вошли только выжившие пациенты, перенесшие НОС, которые были направлены на генетическое тестирование. Наконец, неполнота клинических и генетических данных о семьях мешает более точно интерпретировать влияние выявленных вариантов, в том числе с неизвестной на данный момент клинической значимостью.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Заключение этического комитета. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Института генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси (протокол № 2 заседания Комитета по биоэтике от 08.06.2021). Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на публикацию медицинских данных и фотографий.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: С.М. Комиссарова — концепция и дизайн исследования, написание текста, динамическое наблюдение за пациентами; Н.Н. Чакова — проведение и интерпретация результатов генетического анализа пациентов, написание текста; Н.М. Ринейская — анализ полученных данных, диагностические исследования, написание текста, обзор литературы; С.С. Ниязова — проведение и интерпретация результатов генетического анализа пациентов; Т.В. Долматович — проведение и интерпретация результатов генетического анализа пациентов; В.Ч. Барсукевич — динамическое наблюдение за пациентами; Л.И. Плащинская — диагностические исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Ethics approval. The protocol of the study was approved by Institute of Genetics and Cytology of Belarus National Academy of Sciences Ethics Committee, protocol No. 2, 08.06.2021.

Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all accompanying images within the manuscript.

Author contribution. Thereby, all authors confirm that their authorship complies with the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research, and preparation of the article, as well as read and approved the final version before its publication). Personal contribution of the authors: S.M. Komissarova — concept and design of the study, writing — original draft, patient follow-up; N.N. Chakova — conducting and interpreting the results of genetic analysis, writing — original draft; N.M. Rineiska — data curation, diagnostic studies, writing — original draft, review and editing, literature review; S.S. Niyazova — conducting and interpreting the results of the genetic analysis; T.V. Dolmatovich — conducting and interpreting the results of the genetic analysis; V.Ch. Barsukevich — patient follow-up; L.I. Plaschinskaya — diagnostic studies.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Об авторах

Светлана Михайловна Комиссарова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: kom_svet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9917-5932
SPIN-код: 8023-5308

д-р мед. наук, профессор

Белоруссия, Минск

Наталья Николаевна Чакова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: chaknat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4721-9109
SPIN-код: 5682-1497

канд. биол. наук

Белоруссия, Минск

Надежда Михайловна Ринейская

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Автор, ответственный за переписку.
Email: nadya.rin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1986-1367
SPIN-код: 2782-2270

канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории хронической сердечной недостаточности 

Белоруссия, Минск

Светлана Сергеевна Ниязова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: kruglenko_sveta@tut.by
ORCID iD: 0000-0002-3566-7644
SPIN-код: 1093-1793

младший научный сотрудник

Белоруссия, Минск

Татьяна Владимировна Долматович

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: t.dolmatovich@igc.by
ORCID iD: 0000-0001-7562-131X

канд. биол. наук

Белоруссия, Минск

Вероника Чеславовна Барсукевич

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: barsukevich.v@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5180-7950
SPIN-код: 9413-7121

канд. мед. наук

Белоруссия, Минск

Лариса Иосифовна Плащинская

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: lario2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8815-3543
SPIN-код: 2666-1270

канд. мед. наук

Белоруссия, Минск

Список литературы

Дополнительные файлы