Inhalation beta-2-agonists in cardiorespiratory pathology: pro-or anti-inflammatory effects?

Cover Page

Abstract


Currently, the increase in comorbid pathology, including patients with bronchoobstructive and cardiovascular diseases remains an urgent problem. Therefore, there is a need not only for new approaches in the tactics of management and treatment of patients with combined cardiorespiratory pathology, but also a more complete understanding of the impact of existing bronchodilator therapy on comorbid pathology and the pathophysiological changes taking place in order to create a new approach to the diagnosis and selection of effective and optimal treatment. The article provides a review of the literature on the impact of beta-2-agonists on pro- and anti-inflammatory mechanisms in patients with bronchial obstruction, including cardiovascular disease.


ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время бронхообструктивные и сердечно-сосудистые заболевания вносят основной вклад в эпидемиологию неинфекционных болезней [1]. Как результат сохраняющегося влияния факторов риска и старения популяции прогнозируется увеличение распространенности кардиореспираторной патологии. Так, наличие бронхообструктивного и сердечно-сосудистого заболевания наиболее часто обусловливает развитие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и артериальной гипертензии (АГ) [2]. По данным ряда авторов, при АГ это сочетание отмечается в 13–62,2% случаев [3]. У пациентов с бронхиальной астмой АГ выявляется в 34% случаев [4], причем распространенность АГ на 36% выше у пациентов с бронхиальной астмой, чем у пациентов без бронхообструктивной патологии [5]. Было продемонстрировано, что частота развития АГ в сочетании с бронхиальной обструкцией увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. У большинства больных (87,5%) АГ развилась на фоне легочных заболеваний в среднем через 11 лет, и лишь в 12,5% случаев артериальная гипертензия предшествовала развитию заболеваний легких.

КАРДИОРЕСПИРАТОРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Сочетание бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологии рассматривают с двух точек зрения. Одной из них является оценка данных патологий как состояний, существующих одновременно, но независимо друг от друга, у одного пациента [6]. С другой стороны, сочетанная патология ассоциируется с заболеваниями, имеющими в основе развития общие факторы риска и патогенетические механизмы, появление или прогрессирование которых находится в тесной взаимосвязи [7].

Этиология и патогенез

К общим этиологическим факторам развития бронхообструктивных и сердечно-сосудистых заболеваний относят такие факторы, как курение, снижающее эффективность бронхолитической и антигипертензивной терапии; ожирение [8], приводящее к плохому контролю бронхиальной астмы [9]; профессиональные вредности, загрязнение воздуха, а также повышенная восприимчивость к вирусной и бактериальной инфекции, провоцирующая развитие обострений бронхиальной астмы [10] и ХОБЛ [11].

Важную роль в патогенезе как бронхообструктивных, так и сердечно-сосудистых заболеваний играет воспаление. Влияние этиологических факторов приводит к активации системного воспалительного процесса, нарушению эндотелиальной функции; усилению оксидативного стресса, обладающего мощным повреждающим действием на все структурные компоненты легких; дисбалансу системы тканевых протеаз-антипротеаз, активации симпатической нервной системы и повышению коагуляционного потенциала плазмы крови [12, 13].

Доказано, что у пациентов с ХОБЛ рост уровня сывороточного С-реактивного белка связан с риском развития кардиоваскулярных событий [14], причем во многих исследованиях показано активное участие С-реактивного белка в развитии атеросклероза [15]. Нарастание концентрации фибриногена в сыворотке крови при обострении ХОБЛ так стремительно (в 5 раз в течение 24 ч), что риск развития тромботических осложнений весьма высок как при коморбидной патологии, так и у больных ХОБЛ. В связи с этим повышение уровня фибриногена в плазме крови рассматривается в качестве независимого предиктора декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний [16] и одного из ключевых признаков, учитываемых при определении тяжести прогноза у больных ХОБЛ [17].

Точные механизмы, лежащие в основе системного воспаления при кардиореспираторной патологии, изучены пока недостаточно. Предполагается, что во взаимосвязи системного и локального воспалительного процесса важное место занимают повышение концентраций циркулирующих цитокинов, а также активация лейкоцитов периферической крови и воспалительных медиаторов. При том что воспалительный процесс является одним из ведущих механизмов в развитии бронхообструктивных заболеваний и АГ, профиль воспалительного ответа различается (табл. 1: данные суммированы из разных источников).

 

Таблица 1. Профиль основных компонентов воспалительного ответа при хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме и артериальной гипертензии [18–20]

Признак

ХОБЛ

Бронхиальная астма

АГ

Воспалительные клетки

Нейтрофилы

Эозинофилы

-

Макрофаги,

CD8+ T-лимфоциты

Тучные клетки,

CD4+ T-лимфоциты

-

Медиаторы

воспаления

IL8

TNFα

Лейкотриен В4

IL4

IL5

IL13

Лейкотриен С4

Гистамин

IL1β

IL6

IL8

TNFα

 

Ранее считалось, что бронхиальная астма характеризуется преимущественно эозинофильным воспалением, при котором в большинстве случаев определяется увеличение в просвете бронхов количества эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и CD4+ Т-клеток (Th2-типа клеток), способных продуцировать интерлейкины (interleukin, IL) 4, 5, 13, приводить к активации В-клеток, увеличению IgE, эозинофилов и гиперсекреции слизи. Однако при бронхообстуктивной патологии существует и другой механизм развития эозинофильного воспаления дыхательных путей, управляемый врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2) и не зависящий от аллергенов. Активируются ILC2 эпителиальными медиаторами (IL33, IL25) под воздействием поллютантов, вирусов и микробов, что приводит к увеличению продукции IL5 и IL13, тем самым усиливая эозинофильное проявление воспалительной реакции в дыхательных путях. Несколько исследований показали, что при обострениях бронхиальной астмы количество эозинофилов в мокроте увеличивается, а повышение числа эозинофилов в периферической крови и в дыхательных путях пациентов коррелирует с тяжестью заболевания, увеличивая риск последующих обострений [21].

Основная картина у пациентов с ХОБЛ характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением, чаще всего преобладают нейтрофилы, макрофаги, цитотоксические CD8+ Т-клетки как в проксимальных, так и в дистальных дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах [19]. Макрофаги играют ключевую роль в воспалительном ответе у больных ХОБЛ за счет продукции таких медиаторов, как фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFα), IL8 и лейкотриена (leukotriene, LT) B4. Увеличение числа активированных нейтрофилов в мокроте и бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ХОБЛ коррелирует с тяжестью заболевания. При этом увеличивается уровень различных нейтрофильных хемотаксических факторов (LTB4, СХСL1, СХСL5, СХСL8), продуцируемых альвеолярными макрофагами, Т-клетками и эпителиальными клетками, под воздействием которых нейтрофилы мигрируют в дыхательные пути, усиливая воспаление. Тем не менее у существенной части больных ХОБЛ (20–40%) отмечается повышение числа эозинофилов в дыхательных путях, т.е. имеются признаки эозинофильного воспаления [22]. В то же время имеются данные о роли нейтрофилов в воспалительном процессе при бронхиальной астме [23].

Повышение концентрации провоспалительных медиаторов также характерно и для сердечно-сосудистых заболеваний. В работах, изучающих иммунологические механизмы у больных АГ, также наблюдается увеличение уровня провоспалительных маркеров IL1β, IL6, TNFα по мере повышения артериального давления [18]. Следовательно, наличие воспалительного процесса у больных ХОБЛ с повышенным артериальным давлением может вызывать нарушение регуляции сосудистого тонуса, формировать дисфункцию эндотелия и служить патогенетическим механизмом развития АГ. У пациентов с коморбидной патологией АГ и ХОБЛ в сравнении с больными ХОБЛ без АГ установлено снижение количества CD4+ Т-клеток, функциональной активности нейтрофилов и увеличение уровня TNFα [24]. Подобная динамика дает возможность предположить, что АГ, возникающая на фоне ХОБЛ, вносит характерное изменение в течение воспалительного процесса, усугубляя нарушения межклеточного взаимодействия.

Учитывая, что ХОБЛ и бронхиальная астма являются гетерогенными заболеваниями, существует необходимость в выделении эндотипов воспалительных процессов, определяемых функциональными и патофизиологическими механизмами [25] и характеризуемых наличием клеточных и молекулярных маркеров; в этой связи эндотипическая характеристика данных воспалительных заболеваний, вероятно, сможет обусловить выбор правильной патогенетической терапии.

Лечение

Одними из основных препаратов, используемых при бронхообструктивных заболеваниях, являются бета-2-агонисты. При этом длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА) при бронхиальной астме, в отличие от ХОБЛ, назначаются только в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, так как при монотерапии они могут повышать количество тяжелых обострений и смертность [26]. Основное действие бета-2-агонистов заключается в расслаблении гладких мышц, улучшении мукоцилиарного клиренса, уменьшении сосудистой проницаемости. Однако эти препараты могут оказывать нежелательные воздействия на сердечно-сосудистую систему, особенно при наличии АГ у пациентов с бронхообструктивной патологией. Использование бета-2-агонистов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями может не только провоцировать увеличение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, снижение уровня калия, но и быть связано с повышением риска развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца и внезапной сердечной смерти.

В зависимости от длительности бронходилатационного эффекта выделяют β2-агонисты короткого действия (КДБА) — сальбутамол, фенотерол; β2- агонисты длительного действия (ДДБА) — салметерол, формотерол; β2-агонисты сверхдлительного действия (СДДБА) — индакатерол, олодатерол, вилантерол. Продолжительность действия КДБА — от 4 до 6 ч, ДДБА имеют 12-часовое действие, препараты сверхдлительного действия — 24 ч [27]. Применение КДБА пациентами с бронхообструктивными заболеваниями осуществляется в основном в режиме необходимости. Как уже сообщалось, препараты длительного и сверхдлительного действия применяются при бронхиальной астме, в отличие от ХОБЛ, только в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами [10].

На сегодняшний день существует алгоритм в подборе терапии, основанный на различии в характере воспалительного процесса в бронхиальном дереве у пациентов с ХОБЛ, который отражен в практических рекомендациях для клинической практики [28].

В настоящее время имеются противоречивые данные о влиянии бета-2-агонистов на показатели воспаления. Обсуждается вопрос как про-, так и противовоспалительного действия ДДБА.

С одной стороны, в проведенных исследованиях было установлено подавляющее действие ДДБА (формотерола и салметерола) на показатели эозинофильного воспаления: исследовалась экспрессия эотаксина-1 (CCL11) и молекул сигнального пути трансдукции (pSTAT6) в бронхиальных эпителиальных клетках [29]; было также установлено подавляющее действие на показатели нейтрофильного воспаления: экспрессию IP-10 (CXCL10) [30], секрецию IL8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [31], экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и (VCAM-1) в фибробластах легких [32]. Изучение противовоспалительного эффекта будесонида и формотерола на циркулирующих лимфоцитах при бронхиальной астме показало, что будесонид значительно уменьшает секрецию IL1, IL6, IL8 и TNFα, тогда как формотерол не оказывает никакого влияния на провоспалительные цитокины. Тем не менее при сочетании двух препаратов ингибирующее действие будесонида было усилено добавлением формотерола [33].

С другой стороны, результаты в экспериментальной работе на мышиных тучных клетках показали, что (S,S) форма формотерола усиливает выработку IL4, гистамина и простагландина D (PGD), т.е. увеличивает уровень эозинофильного воспаления, и может оказывать неблагоприятное воздействие на контроль бронхиальной астмы [34]. Интересные данные были получены в ходе исследования действия бета-агонистов и глюкокортикостероидов на выживаемость эозинофилов в работе С. Nielson и N. Hadjokas, где было установлено, что бета-агонисты могут снижать уровень апоптоза эозинофилов, индуцированного глюкокортикостероидами (дексаметазон), т.е. блокировать их важное противовоспалительное действие [35]. В работе по исследованию влияния терапии бета-2-агонистов на противовоспалительный цитокин IL10 в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой также показано отсутствие влияния формотерола на IL10 и количество эозинофилов в крови, но уровень эозинофильного катионного протеина (ЭКП) при этом после лечения значительно уменьшился [36]. В двойном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, в которое было включено 34 ребенка с бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 18 лет, авторы также указывают на противовоспалительный эффект формотерола (снижение количества эозинофилов в крови, ЭКП и IL4) [37]. В другом двойном рандомизированном исследовании формотерол снижал уровень IL8 и количество нейтрофилов в мокроте у больных бронхиальной астмой по сравнению с плацебо, что указывает на уменьшение нейтрофильного воспаления в дыхательных путях [38].

Таким образом, в представленных исследованиях имеется разноречивое мнение о про- и противовоспалительном действии бронхолитиков. При этом в настоящее время были оценены параметры воспаления на фоне терапии бета-2-агонистами различной продолжительности действия у пациентов с сочетанной патологией. В группе пациентов с АГ и ХОБЛ наблюдалась тенденция к снижению TNFα, интерферона-γ (interferon, IFN), IL10, ЭКП, а у пациентов группы АГ и бронхиальной астмы — тенденция к нарастанию IFNγ, IL10 и достоверное увеличение ЭКП (р<0,05) на фоне применения бета-2-агонистов, что, возможно, обусловлено отличиями в характере воспалительного ответа у пациентов данных групп [39]. Представленные отличия могут быть связаны как с типом бронхообструктивной патологии, так и с эндотипическим признаком сочетания АГ и бронхообструктивного заболевания. При этом многие авторы показывают, что важным является не различие между ХОБЛ и бронхиальной астмой как таковыми, а наличие или отсутствие эозинофильного воспаления [40]. Имеющиеся данные по влиянию бета-2-агонистов на воспалительные параметры обобщены в табл. 2.

 

Таблица 2. Влияние бета-2-агонистов на основные компоненты воспаления

Препарат

Условия

Действие

(S,S)-формотерол [34]

Мышиные и человеческие тучные клетки были стимулированы IgE-рецептором (FcRI). Клетки предварительно обрабатывали либо (R,R)-, либо (S,S)-формотеролом

↑ продукцию IL4, гистамина, PGD в тучных клетках

Будесонид

Будесонид +

формотерол

Формотерол [33]

Исследовали противовоспалительное действие будесонида и формотерола на активность циркулирующих лимфоцитов у здоровых лиц и больных бронхиальной астмой. Лимфоциты стимулировали липополисахаридом (ЛПС 10 мкг/мл) в течение 24 ч и определяли уровни IL1β, IL6, IL8, TNF

↓ секрецию IL1, IL6, IL8, TNFα.

При сочетании препаратов — ↑ ингибирующее действие.

Эффектов не продемонстрировал

Формотерол [32]

Будесонид

Исследовали ингибирующее действие ICAM-1 и VCAM-1 на человеческих фибробластах легких, стимулированных в присутствии IL1b, TNFα, IFNγ или IL4 в течение 8 ч методом ИФА

Ингибирует экспрессию ICAM-1 и/или VCAM-1 на человеческих фибробластах легких, стимулированных IL1b, TNFα, IFNγ

Формотерол +

салметерол [30]

Бронхиальные клетки были предварительно обработаны формотеролом и салметеролом в течение 2 ч, прежде чем были стимулированы полирибоинозиновой и полирибоцитидиловой кислотами (поли I:С)

↓ экспрессию IP-10 (CXCL10) в бронхиальных эпителиальных клетках

Формотерол

и салметерол [29]

Бронхиальные эпителиальные клетки были стимулированы IL4 и обработаны формотеролом и салметеролом

↓ экспрессию эотаксина-1 (CCL11) в бронхиальных эпителиальных клетках, формотерол ↓ рSTAT6

Формотерол и салметерол [31]

In vitro сравнивались эффекты салметерола и формотерола на синтез IL8, GM-CSF и VEGF) в эпителиальных клетках дыхательных путей А549. Клетки культивировали в течение 8 ч в присутствии бета-2-агонистов, стимулированных TNFα

↓ IL8, GM-CSF, VEGF, стимулированные TNFα

Формотерол [36]

В 8-недельном плацебоконтролируемом и рандомизированном двойном слепом исследовании был обследован 91 ребенок с атопической бронхиальной астмой. Пациенты были случайным образом распределены на получение 400 мкг триамцинолона (n=19), 5 или 10 мг (в зависимости от возраста), монтелукаста (n=18), 24 мкг; формотерола (n=18) или плацебо (n=36)

Нет эффекта на IL10, кол-во эозинофилов в крови и бронхиальную гиперреактивность.

↓ ЕСР

Формотерол

Исследовали эффекты будесонида 64 мкг, а также в сочетании с формотеролом 9 мкг и формотерола 9 мкг в монотерапии на симптомы и признаки аллергического ринита в плацебоконтролируемом исследовании

Нет эффекта на триптазу, ECP и альфа-2-макроглобулин

Формотерол [37]

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом 4-недельном испытании 34 ребенка в возрасте от 6 до 18 лет с атопической бронхиальной астмой были случайным образом распределены на получение формотерола или плацебо. Измеряли эозинофилы в периферической крови, сывороточные уровни эозинофильного катионного белка (ЕСР), растворимый рецептор интерлейкина-2 (SIL-2R), уровень IL4, уровни растворимой межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и иммуноглобулина Е (IgE) до и после лечения

↓ эозинофилов в крови, ЕСР и IL4; нет эффекта на Sil-2R, SICAM-1 и IgE

Формотерол [38]

В двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали влияние 4-недельного лечения с формотеролом 24 мкг по сравнению с плацебо, число нейтрофилов и уровень IL8 в мокроте у больных бронхиальной астмой

↓ IL8 и количество нейтрофилов в мокроте

Салметерол,

изопротеренол [35]

Апоптоз в культивируемых эозинофилах оценивали двумя методами — путем изучения ядерной морфологии на цитоспиновых слайдах флуоресцентной микроскопией после окрашивания Syto 16 и анализа содержания клеточной ДНК методом проточной цитометрии после извлечения фрагментов

↓ апоптоз эозинофилов, индуцированный дексаметазоном

 

Таким образом, изучение воздействия бета-2- агонистов на параметры воспалительного процесса при бронхообструктивных и сердечно-сосудистых заболеваниях может дать дополнительную информацию, благодаря которой появится возможность оптимизировать подходы по применению данных препаратов у пациентов с кардиореспираторной патологией [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Действие бета-2-агонистов, назначаемых в клинической практике, на показатели воспалительного ответа у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями разноречивы. В основном проводились экспериментальные работы на клетках и животных или исследования у пациентов с бронхиальной астмой. В ряде исследований было отмечено как подавляющее действие ДДБА на параметры эозинофильного и нейтрофильного воспаления, так и провоспалительное действие или отсутствие эффекта. Однако клиническое значение данного влияния на сегодняшний день не получило объяснения.

Таким образом, целесообразно провести дополнительные исследования с целью получения данных, которые помогут изучить взаимосвязь между клинико-функциональными и лабораторными изменениями, дать эндотипическую характеристику воспалительных процессов и создать новый подход к выбору оптимального лечения, основанного не только на клинических симптомах, но и на биомаркерах воспаления.

S. Yu. Nistor

Moscow State University of Medicine and Dentistry a.n. A.I. Evdokimov

Author for correspondence.
Email: nistor.lana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8983-230X

Russian Federation, 20/1, Delegatskaya street, Moscow, 127473

науч. сотр. лаборатории пульмонологии отдела клинической медицины

E. V. Smolyakova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: smolyakovak@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1904-5319
SPIN-code: 1751-0230

Russian Federation, 15a, 3rd Cherepkovskaya street, Moscow, 121552

аспирант отдела гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова

A. A. Klimova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: ruanna89@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8320-3054
SPIN-code: 8251-6964

Russian Federation, 15a, 3rd Cherepkovskaya street, Moscow, 121552

соискатель отдела гипертонии, врач-кардиолог приемного отделения ИКК им. А.Л. Мясникова

A. V. Rvacheva

Moscow State University of Medicine and Dentistry a.n. A.I. Evdokimov

Email: arvatcheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9277-2291
SPIN-code: 5267-9598

Russian Federation, 20/1, Delegatskaya street, Moscow, 127473

ведущий науч. сотр. лаборатории пульмонологии отдела клинической медицины

K. A. Zykov

Moscow State University of Medicine and Dentistry a.n. A.I. Evdokimov; Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: kirillaz@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3385-2632
SPIN-code: 6269-7990

Russian Federation, 20/1, Delegatskaya street, Moscow, 127473; 28, Orekchovy Boulevard, Moscow, 127473

докт. мед. наук, профессор РАН, врио директора;  исполняющий обязанности заведующего кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней, заведующий лабораторией пульмонологии отдела клинической медицины 

  1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the global burden of disease study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095–2128. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61728-0.
  2. Кароли Н.А., Ребров А.П. Коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких: место кардиоваскулярной патологии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2009. — Т.5. — №4. — С. 9–16. [Karoli NA, Rebrov AP. Comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a role of cardiovascular disorders. Rational pharmacotherapy in cardiology. 2009;5(4):9–16. (In Russ).]
  3. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the lung health study. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(3):333—339. doi: 10.1164/rccm.2110093.
  4. Sin DD, Wu L, Man SF. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systematic review of the literature. Chest. 2005;127(6):1952–1959. doi: 10.1378/chest.127.6.1952.
  5. Dogra S, Ardern CI, Baker J. The relationship between age of asthma onset and cardiovascular disease in Canadians. J Asthma. 2007;44(10):849–854. doi: 10.1080/02770900701752391.
  6. Feinstein AR. The pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease. J Chronic Dis. 1970;23(7):455–468. doi: 10.1016/0021-9681(70)90054-8.
  7. Valderas JM, Starfield B, Sibbald B, et al. Defining comorbidity: implications for understanding health and health services. Ann Fam Med. 2009;7(4):357–363. doi: 10.1370/afm.983.
  8. Parameswaran K, Todd DC, Soth M. Altered respiratory physiology in obesity. Can Respir J. 2006;13(4):203–210. doi: 10.1155/2006/834786.
  9. Fida NG, Enquobahrie DA, Gelaye B, et al. Associations of asthma with body mass index and adult weight change among reproductive age women. J Asthma. 2011;48(7):701–706. doi: 10.3109/02770903.2011.604885.
  10. Global Initiative for Asthma (GINA). What’s new in GINA 2016? Global strategy for asthma management and prevention. Update 2016. Available from: http://chicagoasthma.org/wp-content/uploads/2016/07/Whats-new-in-GINA-2016.pdf
  11. Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):469–473. doi: 10.1164/ajrccm.164.3.2007149.
  12. Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(2 Pt 1):341–357. doi: 10.1164/ajrccm.156.2.9611013.
  13. Vaziri ND, Rodriguez-Iturbe B. Mechanisms of Disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2(10):582–593. doi: 10.1038/ncpneph0283.
  14. Gan WQ, Paul Man SF, Sin DD. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest. 2005;127(2):558–564. doi: 10.1378/chest.127.2.558.
  15. Kinlay S, Selwyn AP. Effects of statins on inflammation in patients with acute and chronic coronary syndromes. Am J Cardiol. 2003;91(4A):9B–13B. doi: 10.1016/s0002-9149(02)03268-x.
  16. Gong HJr, Sioutas C, Linn WS. Controlled exposures of healthy and asthmatic volunteers to concentrated ambient particles in metropolitan Los Angeles. Res Rep Health Eff Inst. 2003;(118):1–36; discussion 37–47. doi: 10.1080/08958370304455.
  17. Valvi D, Mannino DM, Müllerova H, Tal-Singer R. Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and outcomes in two United States cohorts. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:173–182. doi: 10.2147/COPD.S29892.
  18. Дронова Т.А., Поляков Д.В. Клиническая эффективность и влияние на цитокиновый статус комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией // Медицинская иммунология. — 2009. — Т.11. — №1. — С. 49–56. [Dronova TA, Polyakov DV. Clinical efficiency and influence of combined antihypertensive therapy upon cytokine profile in the patients with arterial hypertension. Meditsinskaia immunologiia. 2009;11(1):49–56. (In Russ).]
  19. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Revised 2014). Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2014 г. Пер. с англ. М.: Российское респираторное общество; 2015. Доступно по: https://studfiles.net/preview/6200140/. Ссылка активна на 16.11.2018.
  20. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2008;8(3):183–192. doi: 10.1038/nri2254.
  21. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):64–72. doi: 10.1164/ajrccm.161.1.9809100.
  22. Saha S, Brightling CE. Brightling eosinophilic airway inflammation in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(1):39–47. doi: 10.2147/copd.2006.1.1.39.
  23. Li T, Ke Y, Cheng H, et al. [Reasearch progress on the role of neutrophils in asthma. (Article in Chinese).] Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2016;45(5):544–549.
  24. Хмелева Е.В., Антонюк М.В., Калинина Е.П. Цитокиновый профиль и состояние иммунной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей артериальной гипертензией // Иммунология. — 2011. — Т.32. — №2. — С. 99–100. [Khmeleva EV, Antonyuk MV, Kalinina EP.The cytokine profile and immune status in patients presenting with chronic obstructive pulmonary disease and concomitant arterial hypertension. Immunologija. 2011;32(2):99–100. (In Russ).]
  25. Anderson G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous dis ease. Lancet. 2008;372(9643):1107–1119. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61452-X.
  26. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Long-action beta2-agonist therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285(20):2583–2593. doi: 10.1001/jama.285.20.2583.
  27. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev. 2012;64(3):450–504. doi: 10.1124/pr.111.004580.
  28. Зыков К.А., Овчаренко С.И. Подходы к лекарственной терапии больных ХОБЛ стабильного течения: предлагаемый алгоритм лечения // Медицинский совет. — 2015. — №17. — С. 24—31. [Zykov KA, Ovcharenko SI. Approaches to drug therapy in patients with stable COPD: suggested treatment algorithm. Meditsinskij sovet. 2015;(17):24–31. (In Russ).]
  29. Chu YT, Chang TT, Jong YJ, et al. Suppressive effects of formoterol and salmeterol on eotaxin-1 in bronchial epithelial cells. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(2 Pt 1):345–352. doi: 10.1111/j.1399-3038.2009.00906.x.
  30. Chien JW, Chu YT, Yang SN, et al. Long-acting beta 2 agonists suppress IP-10 expression in human bronchial epithelial cells. J Investig Med. 2012;60(7):1048–1053. doi: 10.2310/JIM.0b013e3182673ff9.
  31. Chiu JC, Hsu JY, Fu LS, et al. Comparison of the effects of two long-acting beta2-agonists on cytokine secretion by human airway epithelial cells. J Microbiol Immunol Infect. 2007;40(5):388–394.
  32. Spoelstra FM, Postma DS, Hovenga H, et al. Budesonide and formoterol inhibit ICAM-1 and VCAM-1 expression of human lung fibroblasts. Eur Respir J. 2000;15(1):68–74. doi: 10.1034/j.1399-3003.2000.15a13.x.
  33. Rüdiger JJ, Gencay M, Yang JQ, et al. Fast beneficial systemic anti-inflammatory effects of inhaled budesonide and formoterol on circulating lymphocytes in asthma. Respirology. 2013;18(5):840–847. doi: 10.1111/resp.12104.
  34. Abraha D, Cho SH, Agrawal DK, et al. (S,S)-formoterol increases the production of IL-4 in mast cells and the airways of a murine asthma model. Int Arch Allergy Immunol. 2004;133(4):380–388. doi: 10.1159/000077358.
  35. Nielson CP, Hadjokas NE. Beta-adrenoceptor agonists block corticosteroid inhibition in eosinophils. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(1):184–191. doi: 10.1164/ajrccm.157.1.9704070.
  36. Stelmach I, Jerzynska J, Kuna P. A randomized, double-blind trial of the effect of glucocorticoid, antileukotriene and beta-agonist treatment on IL-10 serum levels in children with asthma. Clin Exp Allergy. 2002;32(2):264–269. doi: 10.1046/j.1365-2222.2002.01286.x.
  37. Stelmach I, Gorski P, Jerzynska J, et al. A randomized, double-blind trial of the effect of treatment with formoterol on clinical and inflammatory parameters of asthma in children. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89(1):67–73. doi: 10.1016/S1081-1206(10)61913-8.
  38. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S, Meah S, et al. Formoterol attenuates neutrophilic airway inflammation in asthma. Chest. 2005;128(4):1936–1942. doi: 10.1378/chest.128.4.1936.
  39. Долгушева Ю.А. Применение селективных бета-адреномиметиков с разной продолжительностью действия у пациентов с арте- риальной гипертонией в сочетании с бронхообструктивной патологией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М.; 2015. [Dolgusheva YuA. Primenenie selektivnykh beta-adrenomimetikov s raz- noj prodolzhitel’nost’yu dejstviya u patsientov s arte- rial’noj gipertoniej v sochetanii s bronkho- obstruktivnoj patologiej. [dissertation abstract] Moscow; 2015. (In Russ).] Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/primenenie-selektivnyh-beta-adrenomimetikov-s-raznoy-prodolzhitelnostyu-deystviya-u-patsientov-s-arterialnoy-gipertoniey-. Ссылка активна на 14.12.2018.
  40. Cao Y, Gong W, Zhang H, et al. A comparison of serum and sputum inflammatory mediator profiles in patients with asthma and COPD. J Int Med Res. 2012;40(6):2231–2242. doi: 10.1177/030006051204000621.
  41. Singh D, Roche N, Halpin D, et al. Current controversies in the pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(5):541–549. doi: 10.1164/rccm.201606-1179PP.

Views

Abstract - 129

PDF (Russian) - 87

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2019 Nistor S.Y., Smolyakova E.V., Klimova A.A., Rvacheva A.V., Zykov K.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.