Microbiological features of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease during remission

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Хронические заболевания органов дыхания, в число которых входят бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), занимают в современном мире пятую позицию среди причин смерти [1]. В середине 2014 г. международными организациями Глобальная инициатива по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA) и Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) был введен в клиническую практику новый термин — синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (asthma-COPD overlap syndromе, ACOS). Согласно GINA 2018 г., в настоящее время рассматривается не синдром, а перекрест БА и ХОБЛ (Asthma-COPD overlap, ACO) [2].

Синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Распространенность

Оценка распространенности сочетанных проявлений бронхиальной астмы и ХОБЛ в общей популяции в настоящее время колеблется от 1,8 [3] до 2,7% [4]. Однако распространенность синдрома БА-ХОБЛ может варьировать в зависимости от диагностических критериев от 15 до 55% у пациентов с хроническими заболеваниями дыхательных путей или конкурирующими диагнозами; сочетание БА-ХОБЛ может присутствовать у 15–20% пациентов с хроническими заболеваниями дыхательных путей [2].

Клиническая картина

«Портрет» пациента с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ выглядит следующим образом [2]:

• астма в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких характеризуется стойким ограничением скорости воздушного потока с неко- торыми особенностями;
• общие факторы риска для ХОБЛ и астмы (курение и атопия);
• раннее прогрессирование заболевания (симптомы атопии чаще беспокоят с детства);
• клинические симптомы бронхиальной астмы и ХОБЛ;
• частые и более тяжелые обострения, чем у пациентов с изолированной ХОБЛ;
• более быстрое снижение бронхиальной проходимости (в анамнезе — вариабельность бронхиальной обструкции);
• необходимость в комбинации ингаляционных препаратов.

Практически у большинства исследуемых пациентов с сочетанием БА-ХОБЛ диагноз бронхиальной астмы был подтвержден ранее либо в анамнезе жизни отмечалась семейная история астмы и аллергии. Пациенты с БА-ХОБЛ используют большую часть медицинских ресурсов, что обусловлено более частыми неблагоприятными исходами по сравнению с пациентами, у которых имеется только астма или только ХОБЛ. Прогноз для пациентов с БА-ХОБЛ хуже, чем при наличии только одного из диагнозов, поскольку сопровождается частыми обострениями, худшим качеством жизни, быстрым снижением функции легких, большими затратами на лечение. В настоящее время сочетание бронхиальной астмы и ХОБЛ является диагностической проблемой для врачей [5–7].

Синдром БА-ХОБЛ представляется уникальным заболеванием, возникающим в результате взаимодействия генетических, патологических и функциональных факторов. Патологически структурные изменения в малых дыхательных путях способствуют фенотипическому сочетанию астмы и ХОБЛ [8]. Бронхиальная астма и ХОБЛ имеют общие особенности в эпителиальном слое с метаплазией кубических клеток и плоскоклеточную метаплазию.

Этиология и патогенез

В патогенезе ХОБЛ решающим фактором признан сигаретный дым [9, 10], длительное воздействие которого приводит к повышенной уязвимости дыхательных путей перед многими инфекционными агентами [10, 11]. Известно по крайней мере пять вариантов потенциальных путей, когда бактерии ответственны за развитие ХОБЛ [12, 13].

1. Частые инфекции нижних дыхательных путей в детском возрасте ухудшают рост легких, и во взрослом возрасте отмечается их меньший объем.
2. Бактерии играют значительную роль в обострениях хронического бронхита.
3. Хроническая колонизация нижних дыхательных путей бактериальными патогенами у пациентов с ХОБЛ усиливает хронический воспалительный ответ и приводит к прогрессирующей обструкции дыхательных путей (гипотеза порочного круга).
4. Бактериальные патогены у пациентов с ХОБЛ сохраняются в тканях дыхательных путей и изменяют ответ хозяина на сигаретный дым, вызывая хронический воспалительный процесс.
5. Бактериальные антигены в нижних дыхательных путях вызывают повышенную чувствительность, которая усиливает гиперреактивность дыхательных путей и вызывает эозинофильное воспаление.

Вышеперечисленные факторы могут приводить к обострениям бронхолегочных заболеваний.

Роль бактериальных инфекций у пациентов с БА-ХОБЛ бронхитического и небронхитического типа еще предстоит изучить, но, несмотря на существенные различия в протоколах ведения, можно подобрать соответствующее лечение, в том числе с использованием ингаляционных препаратов для снижения обострений заболевания и прогрессирования симптомов, способствующих утяжелению патологического процесса и смертности пациентов.

Целью нашей работы было изучение клинико-функциональных показателей бактериального пейзажа у пациентов с ссочетанием (перекрестом) бронхиальной астмы и ХОБЛ бронхитического и небронхитического типов.

МЕТОДЫ

Участники исследования

В исследование было включено 69 пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей, из них 20 наблюдались в группах сравнения (11 больных ХОБЛ, 9 больных БА), 49 имели сочетанный синдром БА-ХОБЛ. Среди 49 пациентов группы БА-ХОБЛ у 36 установлен бронхитический тип хронической обструктивной болезни легких, у 13 — небронхитический тип. Диагноз установлен согласно критериям GINA, COLD (2014, 2018).

Критерии соответствия

Критерии включения: пациенты в возрасте от 21 до 70 лет, в стадии ремиссии, как минимум в течение одного месяца не принимавшие антибиотиков; подписавшие информированное согласие на участие в исследовании; находившиеся на диспансерном учете аллерголога-иммунолога, пульмонолога в консультативно-диагностическом отделении на базе ГБУ ДЗ г. Москвы «Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнёва № 57».

Критерии исключения: возраст моложе 18 и стар- ше 70 лет; вакцинация против пневмококковой и гемофильной, тип b, инфекций в предшествующие 3 года; острые инфекционные заболевания, в том числе туберкулез; активная фаза хронического вирусного гепатита; психические расстройства; почечная или печеночная недостаточность; злокачественные новообразования; хронические заболевания в стадии обострения; беременность; аутоиммунные заболевания; сахарный диабет.

У всех пациентов с БА-ХОБЛ имела место аллергическая или смешанная форма бронхиальной астмы, дебютировавшая в начале болезни, либо присоединившаяся на определенном этапе течения ХОБЛ. Большинство пациентов в исследуемой группе являлись курильщиками со стажем в среднем 30 лет, у них отмечалось прогрессивное течение заболевания с частыми обострениями.

Методы исследования

Всем пациентам было проведено клинико-функциональное обследование (табл.). Исследование функции внешнего дыхания выполняли в ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России. Спирографию проводили на спироанализаторе MasterScreen Pneumo (Jager, Германия). Сбор и обработка индуцированной мокроты выполнялись в соответствии с клиническими рекомендациями для обследования пульмонологических больных*.

Обследование пульмонологических больных включало сбор общих клинических параметров (жалобы, анамнез, физикальные данные, в том числе расчет индекса курения и индекса массы тела); анкетирование с использованием оценочного теста САТ (COPD Assessment Test) и опросника «Анализ семейной тревоги» (АСТ); сбор функциональных показателей (спирометрия, бронходилатационный тест c сальбутамолом 400 мкг, бодиплетизмография, электро- и эхокардиография); имидж-диагностику (мультиспиральная компьютерная томография легких).

Материалом для микробиологического исследования служила индуцированная мокрота рото- и носоглотки (бактериологические посевы). Бактериологическое исследование осуществляли общепринятыми методами с использованием микробиологических и биохимических тестов [14].

Статистический анализ

Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0 путем вычисления частоты встречаемости (в процентах), медианы (Ме) с интерквартильным размахом (25; 75%).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинико-функциональная характеристика больных представлена в табл.

 

Таблица. Клинико-функциональная характеристика пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с ХОБЛ бронхитического и небронхитического типа

Показатели	БА-ХОБЛ
Общее число пациентов, n	49
Пол: • муж., n (%) • жен., n (%)	24 (48,9) 25 (51,1)
Cредний возраст, лет (Ме)	55,8 (32; 70)
Курение (стаж 3−60 лет): • курящие, n (%) • некурящие, n (%)	39 (79,6) 10 (20,4)
Индекс курения (средний), пачка-лет	34,4 (p<0,001)
ОФВ1 (% долж.), Ме (25; 75%): • легкая ст., n=8 • средняя ст., n=36 • тяжелая ст., n=5 • суммарно, n=49	98 (84; 129) 64 (52; 77) 38 (27; 47) 61 (27; 129)
ОФВ1 / ФЖЕЛ (% долж.)	<70 — 100%
Прирост ОФВ1 (% долж.): • среднее значение (Ме) • вариабельность	20,23 (5; 86) >12% (в 16% случаев — вариабельность 10−11%)
Синдром гиперинфляции и «воздушных ловушек»	Показатели выше нормы: ОЕЛ (у 29; 59,1%); ООЛ (у 34; 69,3%); ООЛ/ОЕЛ (у 34; 9,3%)
Имидж-диагностика макроскопическая (МСКТ легких и органов средостения)	Эмфизема легких (центриацинарная, центрилобулярная, панлобулярная, парасептальная) — у 25 (51,02%); диффузный пневмосклероз — у 30 (61,2%); утолщение стенок бронхов — у 34 (69,3%)
Частота обострений заболевания, %: • 3−6 раз/год • 1−2 раз/год	83,4 16,6
Частота случаев ОРЗ, средн.	5,27 раз/год (p<0,001)
Герпесвирусная хроническая инфекция 1−2-го типа (HSV) Герпесвирусная инфекция 3-го типа (VZV)	у 30 (61,2%) с рецидивами 1−6 раз/год у 3 (6%)
Риносинусопатии (полипы, хр. риниты, деформация носовой перегородки)	39 (79,6%)
Фaкторы риска: 1−2-кратные пневмонии, частые отиты, бронхиты, трахеиты, тонзиллиты, атопия, риноcинусопатии	у 10/49 (20,4%) некурящих с детства до 1 года или в дошкольном, школьном возрасте
Tерапия	в 95% случаев требуется прием ИГКС (средних или высоких доз) в комбинации с ДДБА, а также ДДМХ с эпизодическим использованием КДБА, КДМХ

Примечание. БА-ХОБЛ — сочетание бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (синдром перекреста), ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1 сек, ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких, ОЕЛ — общая емкость легких, ООЛ — остаточный объем легких, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, ОРЗ — острые респираторные заболевания, ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды, ДДБА — длительно действующие β2-агонисты, ДДМХ — длительно действующие M-холинолитики, КДБА — короткодействующие β2-агонисты, КДМХ — короткодействующие M-холинолитики.

 

Ретроспективный анализ течения заболевания больных БА-ХОБЛ бронхитического/небронхитического типа выявил следующие особенности: у 26 больных ХОБЛ была диагностирована через 13,3±2,0 года после дебюта бронхиальной астмы, а в 23 случаях к предшествующей ХОБЛ через 4,5±2,6 года присоединялась бронхиальная астма. Можно отметить, что у исследованных групп пациентов по продолжительности в 3 раза чаще преобладает изолированно протекавшая БА по сравнению с изолированно протекавшей ХОБЛ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что бактериальная и вирусная колонизация, связанная с воспалением в дыхательных путях, может вносить свой вклад в патогенез и прогрессирование обструктивных воспалительных заболеваний, являясь индуктором воспалительного процесса и способствуя переключению иммунитета с Th1- на Th2-хелперный ответ [12, 13, 15, 16]. К тому же следует отметить наличие персистирующей герпесвирусной инфекции в анамнезе у 61% больных.

В результате изучения микробиологических особенностей в группах пациентов были выделены следующие микроорганизмы: Staphylococcus (S. aureus, S. epidermidis), Neisseria subflava, Streptococcus (α-haemolyticus, β-haemolyticus), Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aerugi-nosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Branha- mella catarrhalis, Enterococcus, Haemophilus influenzaе, Candida albicans, Aspergillus spp., Actinomyces spp., Cladosporium, Penicillium и др.

В носовой полости выявлено 15 видов микроорганизмов, из которых наиболее значимыми были S. aureus, S. epidermidis, N. subflava, K. pneumoniae, Enterococcus spp. Из ротоглотки высеяно 18 видов: E. coli, K. pneumoniae, C. albicans, Aspergillus spp., Streptococcus spp. (α-haemolyticus, β-haemolyticus), Streptococcus mutans, N. subflava и др. Из мокроты высеяно 19 видов: S. aureus, S. epidermidis, Streptococcus spp. (α-haemolyticus, β-haemolyticus), S. mutans, N. subflava, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, H. influenzae, Candida spp. и др.

Каждый вид микроорганизмов имеет свои нормативные значения в условиях гомеостатического равновесия в организме человека. При развитии патологического состояния, как, например, бронхообструкция, происходит нарушение состояния гомеостаза в виде преобладания бактериальной или грибковой микрофлоры от значений нормы, либо выявляется их присутствие при отсутствии в норме.

У группы пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с небронхитическим типом ХОБЛ наблюдается преобладание S. α-haemolyticus, N. subflava как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. Отмечено присутствие S. aureus в повышенных значениях также в верхних и нижних дыхательных путях с преобладанием в мокроте. Из грибов преобладает Candida spp. и только в мокроте. У группы пациентов при сочетании бронхиальной астмы и ХОБЛ бронхитического типа нами была выявлена также колонизация бактерий и грибов, но в количественном отношении их было больше. К тому же у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с бронхитическим типом ХОБЛ выявлено преобладание S. aureus в верхних дыхательных путях, в верхних и нижних дыхательных путях (в ротоглотке, мокроте) — преобладание K. pneumoniae, в мокроте — E. coli, S. α-haemolyticus, S. epidermidis. Из грибов преобладают C. albicans в ротоглотке, Candida spp. — в мокроте, Aspergillus spp. — в ротоглотке и в мокроте.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данное исследование позволяет предположить, почему у группы пациентов БА-ХОБЛ бронхитического типа заболевание протекает более тяжело и с более частыми обострениями, учитывая особенности количественного соотношения микробиологического спектра.

* Методические рекомендации. Микробиологические методы обследования пульмонологических больных (утв. зам. начальника Главного управления лечебно-профилактической помощи Министерства здравоохранения СССР В.А. Кошечкин 12 мая 1981 г. 10-11/62).

About the authors

M. Yu. Smirnova-Saprytskaya

Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical-Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: smirnovamju@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4411-8129

науч. сотр. отдела клинических исследований

Russian Federation, 28, Orekchovy Boulevard, Moscow, 115682

G. L. Osipova

Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: osipovagl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0284-7438
SPIN-code: 9023-0095

докт. мед. наук, заведующая отделом клинических исследований

Russian Federation, 28, Orekchovy Boulevard, Moscow, 115682

T. P. Ospelnikova

I.I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera; N.F. Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology

Email: ospelnikovat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1580-6096
SPIN-code: 3375-8393

кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией интерферонов; старший научный сотрудник лаборатории цитокинов

Russian Federation, 5a, Malyi Kazennyi lane, Moscow, 105064; 18, Gamalei street, Moscow, 123098

G. A. Danilina

N.F. Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology

Email: gala-dan@mail.ru

ст. науч. сотр. лаборатории индикации и ультраструктурного анализа

Russian Federation, 18, Gamalei street, Moscow, 123098

K. A. Zykov

Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: kirillaz@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3385-2632
SPIN-code: 6269-7990

докт. мед. наук, профессор РАН, врио директора

Russian Federation, 28, Orekchovy Boulevard, Moscow, 115682 

References

Supplementary files