Methods of diagnosis in cardio-oncology

Full Text

Сократительная функция сердца

Влияние химиотерапии на сократительную функцию сердца изучено наиболее подробно. Частота возникновения дисфункции левого желудочка (ЛЖ) на фоне химиотерапии варьирует в широких пределах и зависит от препарата, его кумулятивной дозы (табл.1), длительности применения, а также исходного сердечно- сосудистого риска пациента (1).

Кардиотоксичность определяется как снижение сократительной функции сердца, характеризующееся уменьшением фракции выброса (ФВ) левого желудочка более чем на 10% до уровня менее 53% при исключении других причин, влияющих на сократимость, по согласи- тельному документу Европейского общества кардиологов [1]. Соответственно, точность определения ФВ приобретает решающее значение, и при выборе метода следует учитывать его преимущества и ограничения (табл.2), а также ряд принципов:

• выбранный метод диагностики должен быть использован и в последующем для оценки в динамике на протяжении всего курса лечения;

• следует использовать методики с наилучшей воспроизводимостью;

• предпочтение следует отдавать методам визуализации, которые позволяют оценивать дополнительные параметры, например, функцию правых отделов сердца, состояние клапанного аппарата, перикарда и др.;

• преимуществом должны пользоваться методы с получением высококачественного изображения без дополнительной лучевой нагрузки; Двухмерная эхокардиография (ЭхоКГ) и расчет ФВпо методике Симпсона достаточно информативны для оценки сократимости миокарда, но вариабельность полученных данных довольно высокая, а при плохой качественной визуализации и вовсе не приемлема. Точность двухмерной ЭхоКГ повышается при использовании УЗИ контрастных препаратов. Качество изображения и точность измерения сопоставима с контрастной ангиокардиографией. Но эта методика по разным причинам не нашла широкого распространения. Методики расчета ФВ по формуле Тейхольца, визуальная оценка сократимости, приемлемые в практической работе, для целей кардиоонкологии не подходят.

Точность расчета объемов камер сердца и ФВ значительно повышается при трехмерной ЭхоКГ. Современные ультразвуковые приборы экспертного класса позволяют получать трехмерное изображение камер сердца в режиме реального времени. Кроме того, современные приборы снабжены пакетом программ для улучшения обработки и расчета объемов левого и правого желудочков. По точности расчетов объемов полостей сердца трехмерная ЭхоКГ приближается к «эталонным» методам диагностики, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ) и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). Возможность динамического наблюдения, высокая точность и воспроизводимость трехмерной ЭхоКГ делают ее приоритетной в кардиоонкологии.

 

Таблица 1. Частота возникновения дисфункции левого желудочка, ассоциированная с химиотерапевтическими препаратами (1)

Химиотерапевтические препараты	Частота возникновения дисфункции, %
Антрациклины (дозозависимый эффект): Доксорубицин 400 мг/м2 550 мг/м2 700 мг/м2 Идарубицин ( >90 мг/м2 ) Эпирубицин (>900 мг/м2) Митоксантрон (>120 мг/м2)	3-5 7-26 18-48 5–18 0,9–11,4 2,6
Алкилирующие препараты: Циклофосфамид Ифосфамид (<10−16 г/м2)	7–28 0,5–17
Антиметаболиты: Клофарабин	27

 

Химиотерапевтические препараты	Частота возникновения дисфункции, %
Антимикротубулиновые препараты (таксаны): Доцетаксел Паклитаксел	2,3–13 <1
Моноклональные антитела: Трастузумаб Бевацизумаб Пертузумаб	1,7–20,1 1,6–4 0,7–1,2
Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы: Сунитиниб Пазопаниб Сорафениб	2,7–19 7-11 4-8
Ингибиторы протеазы Карфилзомиб	11–25

 

Таблица 2. Методы диагностики кардиотоксичности

Метод диагностики	Диагностические критерии	Преимущества	Ограничения
Эхокардиография:	- ФВ ЛЖ: снижение > 10 процентных единиц до значения ниже границы нормы (<53%); - GLS: снижение >15% относительно исходных значений.	-оценивает другие параметры гемодинамики и структуры сердца	вариабельность (для оценки продольной деформации)
Радионуклидная вентрикулография (MUGA)	- ФВ ЛЖ: снижение >10 процентных единиц при значении <50%	- высокая воспроизводимость
МРТ	- применяется в случае, если другие методы оценивают пограничное или значимое снижение функции ЛЖ
Кардиальные биомаркеры:	- роль рутинного определения требует дальнейших исследований	чувствительность

• 3D-оценка ФВ ЛЖ
• 2D оценка ФВ ЛЖ по Симпсону
• глобальная продольная деформация
• широкая доступность
• отсутствие радиационного облучения
• вариабельность между исследователями
• качество изображения зависит от множества условий
• техническое оснащение и межисследовательская
• радиационное облучение
• ограничение данных о структуре и функции сердца
• точность, высокая воспроизводимость
• позволяет определить диффузный миокардиальный фиброз
• ограниченная доступность
• адаптация пациента (клаустрофобия, задержка дыхания, длительное время обследования, металлические имлантаты)
• Тропонин I
• BNP
• NT-proBNP
• точность, высокая воспроизводимость
• широкая доступность
• высокая
• не установлена значимость небольшого повышения
• роль рутинного определения не известна

Источник [1]. Сокращения: ФВ – фракция выброса; ЛЖ – левый желудочек; MUGA – multiple-gated acquisition scanning (многокадровая синхронизированная изотопная вентрикулография); МРТ – магнитно-резонансная томография; ВЧ – высокочувствительный; BNP – brain natriuretic peptide (мозговой натрийуретический пептид).

 

Двухмерная эхокардиография

Роль 2D ЭхоКГ в диагностике кардиотоксичности определена в многочисленных исследованиях. Помимо оценки ФВ ЛЖ, ЭхоКГ позволяет выявлять нарушения локальной сократимости миокарда, наличие внутриполостных образований, выпота в перикарде, оценить состояние клапанного аппарата сердца, уровень систолического давления в легочной артерии. По данным 2D ЭхоКГ ряд авторов сообщают об увеличении объемов ЛЖ на фоне лечения антрациклинами и трастузумабом, что свидетельствует о начальных проявлениях ремоделирования миокарда [2, 3]. В то время как объем левого предсердия значимо не изменялся [4]. Lange SA и соавт. (2016 г.) показали увеличение степени митральной регургитации на фоне химиотерапии, особенно при лечении трастузумабом [5]. Было показано, что при лечении антрациклинами достоверно ухудшается диастолическая функция ЛЖ. Так, пиковая скорость раннего диастолического наполнения E, соотношение E/A, скорость диастолического антеградного кровотока в легочной вене, а также скорость E', оцененная с помощью тканевой мио- кардиальной допплер-ЭхоКГ, были значительно снижены после терапии антрациклинами уже в ранние сроки наблюдения (7 дней) [4]. Нарушение диастолической функции было отмечено и в долгосрочных наблюдениях. В частности, через 6 лет после терапии антрациклинами и трастузумабом наблюдалось снижение отношения E/A (0,9±0,3 против 1,1±0,3, p=0,003), скорости пика E' (10,2 ± 2 против 11,2 ± 2,3, p=0,036) по сравнению с группой контроля [6]. Следует отметить, что пациенты, имеющие нормальную диастолическую функцию после химиотерапии, в дальнейшем не имели снижение систолической функции ЛЖ (период наблюдения 9 месяцев после курса антрациклина и трастузумаба) [7]. Несмотря на то, что диастолическая функция, как правило, появляется раньше систолической на фоне лечения рака [8], ее ценность в прогнозе поздней кардиотоксичности зависит от множества факторов, включая возраст, наличие артериальной гипертонии и преднагрузки.

Главным ориентиром в оценке кардиотоксичности все же остается ФВ. Доказано, что ФВ ЛЖ снижается как на фоне химиотерапии [4, 5, 9], так и лучевой терапии [10]. Однако снижение ФВ ЛЖ наблюдается чаще на поздних сро- ках после химиотерапии. Тем не менее, даже при выявлении снижения ФВ ЛЖ на раннем этапе после лечения антрациклинами и своевременной кардиопротективной терапии, более чем у трети пациентов сократимость миокарда не восстанавливается [11]. Этот факт не является столь неожиданным, так как ФВ ЛЖ достоверно не связана с гистологически подтвержденным повреждением кардиомиоцитов [12]. При этом известно, что у большинства пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью ФВ ЛЖ имеет ограниченную прогностическую ценность при значении >45% [13]. Учитывая данные ограничения, в последние годы введется активный поиск новых методов оценки кардиотоксичности, более чувствительных и прогностически ценных.

Двухмерная speckle-tracking эхокардиография

Сердечная мышца, как известно, состоит из трех разнонаправлено ориентированных слоев – наружного косого, среднего циркулярного и внутреннего продольного. Благодаря скоординированному сокращению всех слоев в здоровом сердце обеспечивается максимально эффективный сердечный выброс. Специальная ультразвуковая методика, получившая название «speckle tracking» (в переводе от англ. – отслеживание точек) позволяет изучать амплитуду движения небольших участков – точек в миокарде. Процент изменения расстояния между точками называется деформацией. Для изучения трехмерной структуры сердце оценивается в 5 проекциях, а ЛЖ делится на 17 сегментов. Это позволяет получить информацию о сократительной функции миокарда (деформации) в продольном, радиальном и циркулярном пространственных направлениях. Деление на сегменты дает представление о локальной деформации по-сегментарно в разные периоды цикла, а также позволяет учитывать параметры ротации и скручивания ЛЖ (рис. 1).

 

Рис.1. Определение продольной деформации (А), радиальной деформации (В)и циркулярной (С)методом speckle-tracking ЭхоКГ [14]. В левой части рисунка стрелки указывают направление деформаций. В средней части – значения деформаций по сегментам (кроме циркулярной). В правой части – кривые деформаций. Нормальные значения для продольной деформации -19,7% (95% ДИ: от -20,4% до-18,9%), для радиальной 47,3% (95% ДИ: от 43,6% до 51,0%)и циркулярной -23,3% (95 % ДИ: от -24,6% до -22,1%)[20]. AVC – время закрытия аортального клапана.

 

В настоящее время появляется все больше данных о возможностях данного метода в диагностике раннего повреждения миокарда на фоне лечения рака и прогнозировании систолической дисфункции миокарда (кардиотоксичности). В основном это одноцентровые, реже многоцентровые исследования, проводившиеся у пациентов с раком молочной железы, лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами, лимфобластным или миелобластным лейкозом или остеосаркомой на фоне различных схем химиотерапии, включавших антрациклины [15-20]. Несмотря на неоднородность данных относительно возраста пациентов, типа рака, схем лечения и сроков наблюдения, все исследования продемонстрировали, что изменения деформаций миокарда происходят раньше, чем изменение ФВ ЛЖ и при более низких дозах антрациклинов, чем те, которые принято было считать кардиотоксичными [17]. Вопрос о том, являются ли изменения деформаций миокарда на фоне лечения рака результатом его повреждения, остается до конца не ясным, т.к. нет работ по оценке связи параметров с данными биопсии миокарда. Тем не менее, положительная связь между уровнем сывороточных маркеров повреждения (тропонин, активные формы кислорода) и показателями деформаций миокарда [16, 19, 21] позволяет предполагать, что повреждение миокарда является следствием его повреждения.

В ряде исследований было показано, что именно глобальная продольная систолическая деформация (GLS, global longitudinal strain) обладает высокой прогностической ценностью в отношении развития кардиотоксичности и наименьшей вариабельностью. Многочисленные исследования показали снижение GLS у пациентов на фоне химиотерапии. Регионально наблюдалось уменьшение продольной деформации в септальном, передне-септальном, передне-латеральном и верхнем сегментах ЛЖ [5]. Согласно рекомендациям, снижение глобальной продольной деформации >15% относительно исходных значений является маркером ранней субклинической дисфункции ЛЖ. В связи с различием норм у разного программного обеспечения, рекомендуется определение параметров деформаций в динамике на одном и том же приборе [22].

Исследования показали, что снижение GLS прогнозирует последующее снижение ФВ ЛЖ и является более ранним маркером кардиотоксичности (рис. 2). При снижении продольной деформации на 15% высока вероятность развития систолической дисфункции в будущем. Так, на фоне лечения рака молочной железы антрациклинами, а затем таксанами и трастузумабом GLS предсказывала последующее развитие кар- диотоксичности (снижение ФВ ≥ 10% до значения <55%) (p=0,0003). При значении GLS < 19% на момент окончания курса антрациклинами кардиотоксичность развивалась у 74% пациентов в отдаленном периоде (через 12 месяцев) и у 53% – за время наблюдения. Снижение GLS на 10-15% от исходного значения также было достоверным прогностическим маркером развития кардиотоксичности (p=0,011) [19].

Кроме того, показатель GLS оказался более чувствительным маркером развития кардиотоксичности, чем ФВ ЛЖ. ФВ ЛЖ, определяемая по завершению лечения, не предсказывала кардиотоксичность в отдаленном периоде (p=0,075), в отличие от глобальной продольной деформации (p=0,0003). Так, снижение ФВ ЛЖ > 8-10% было обнаружено только у 15% пациентов, у которых в последующем развилась кардиотоксичность. В то время как уменьшение продольной деформации было выявлено в 78% случаев развития поздней кардиотоксичности [19].

В отношении прогностической значимости показателей деформации миокарда в развитии неблагоприятных клинических событий, Mousavi N. и соавт. на большой выборке (n=2234) показали, что значения GLS достоверно ниже в группе пациентов, у которых после лечения антрациклинами развились серьезные сердечно- сосудистые события (застойная сердечная недостаточность, сердечно-сосудистая смерть), чем в группе без таковых (-16,0 ± 2,5% против -17,7 ± 2,6%, p = 0,015). GLS ≤ -16% было связано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий в 4,7 раза (ДИ: 1,50-15,96). При этом не было выявлено различий в значениях ФВ ЛЖ между группами с наличием и отсутствием неблагоприятных событий, а также у пациентов с GLS ≤ -16% и GLS более чем -16% (54 ± 3 против 54 ± 4%, p=0,11) (3). Интересно то, что ФВ ЛЖ и GLS оказались предикторами общей смертности в этой популяции, преимущественно от рака. Были выдвинуты гипотезы, что продольная деформация и, в меньшей степени, ФВ ЛЖ отражают прогрессирование опухоли, поскольку в некоторых исследованиях было показано, что рак сам по себе способен вызывать дисфункцию миокарда [23].

Подобные результаты были получены в ряде других исследований. Negishi K. и соавт. (2013 г) также показали, что глобальная продольная деформация является сильным ранним и независимым предиктором кардиотоксичности. Снижение данного параметра на 11% предсказывало развитие кардиотоксичности (снижение ФВ ЛЖ>10% единиц ниже нормы) с чувствительностью до 65% и специфичностью в 94%. У 30% пациентов, у которых через 12 месяцев развилась кар- диотоксичность, GLS снижалась уже на 6 месяц после начала химиотерапии (доксорубицин, транстузумаб), в то время как ФВ ЛЖ и параметры тканевой допплерографии не изменились [18]. Позже (2014 г) эти же авторы сообщили, что GLS является не только эффективным параметром для выявления субклинической систолической дисфункции миокарда (в частности, на фоне терапии доксорубицином и трастузумабом), но и позволяет оценивать более точно эффективность проводимой кардиопротективной терапии (например, бета-блокаторами) [24].

Более того, недавнее исследование показало, что измерение GLS у пациентов с подтвержденной кардиотоксичностью по данным ФВ ЛЖ, позволяет идентифицировать обратимость изменений. Среднее значение GLS в группе обратимой кардиотоксичности (определенной согласно критериям консенсуса ASE/EACVI) составляло -17% и -11,7% в группе необратимой (p<0,0001). Была показана независимая взаимосвязь глобальной продольной деформации, измеренной при подтвержденной кардиотоксичности, с ее обратимостью [2].

В отношении радиальной и циркулярной деформаций накоплены противоречивые данные. В некоторых работах достоверных изменений радиальной [6, 4] и циркулярной деформаций [25] на фоне терапии антрациклинами не было выявлено. В то же время есть исследования, показавшие ухудшение и циркулярной [4, 19, 26, 27] и радиальной [19, 25, 27] сократимости миокарда после курса лечения антрациклинами. Важным ограничением использования этих параметров деформации является их низкая воспроизводимость. Аналогичные ограничения имеет также скорость деформации. Важно отметить, что как радиальная, так и циркулярная деформации, оцененные методом speckle-tracking ЭхоКГ, не показали прогностическую ценность в определении кардиотоксичности [18, 19].

Показатели кручения миокарда ЛЖ также анализировались в рамках кардиотоксичности и в настоящее время являются потенциальными маркерами ранних изменений миокарда, но пока мало исследованными [27, 28]. Mornoş C. и соав. (2013 г) показали, что через 6 недель после химиотерапии, включая антрациклины, наблюдалось ухудшение ротации верхушки, скручивания ЛЖ (LV twist) и GLS. Однако, индекс GLS х LV twist, оказался наиболее ранним предиктором поздней кардиотоксичности (площадь под кривой = 0,93), затем ухудшение GLS (0,84) и апикальной ротации (0,81) [27]. Этот параметр обеспечивает комбинированную оценку субэндокардиальной функции ЛЖ (GLS) и субэпикардиальной (LV twist), потенциально представляя более чувствительную меру ранних изменений миокарда, хотя для этого требуется подтверждение в других исследованиях.

Влияние лучевой терапии на параметры деформации миокарда

Накоплены ограниченные данные в отношении влияния лучевой терапии на параметры деформации миокарда. В большинстве случаев лучевая терапия сочетается с химиотерапией, что не позволяет оценить реальное воздействие облучения и, по-видимому, имеет аддитивный эффект. Тем не менее, на фоне проведения лучевой терапии было отмечено снижение продольной сократимости миокарда, циркулярной деформации и ФВ ЛЖ [22, 29, 30]. Так, у женщин с раком молочной железы (n=75), сразу после лучевой терапии (ср. доза 9 ± 4 Гр) GLS составил -17,5±1,9%, через 8 месяцев-16,6±1,4% ив 14 месяцев -17,7%±1,9% против -19,4% ± 2,4% до лучевой терапии (p<0,01). Снижения ФВ ЛЖ при этом не наблюдалось. Чаще изменения наблюдались у женщин с раком левой молочной железы, и ограничивались изменениями передних сегментов миокарда ЛЖ. Именно при левостороннем раке было отмечено повышение уровня тропонина в крови [29].

В другом исследовании у пациентов с лимфомой Ходжкина через 22 ± 2 года после лечения оценивалась функция миокарда. Сравнивались группы только с лучевой терапией в области средостения (n=20, ср. доза 41 Гр) и лучевой терапией в сочетании с антрациклинами (n=27). GLS была значимо снижена в группе комбинированного лечения по сравнению с группой, получавшей только лучевую терапию (-16,1 ± 1,9% против -17,5 ±1,7% соответственно, р<0,05). При этом, обе группы пациентов имели достоверное снижение GLS по сравнению с группой контроля (-20,4 ± 1,7%, p <0,001). Циркулярная деформация также уменьшилась в группах (-18,3 ± 3,2% и -17,8 ± 3,6% соответственно против -22,5 ± 2,1% в группе контроля, р<0,001). Фракция выброса ЛЖ не различалась между группами (55 ± 8% против 56 ± 6%, p=1,0), но была меньше по сравнению с контрольной группой (62 ± 5%, как p<0,05) (10).

В идеале определение параметров деформации ЛЖ должно проводиться до и после каждого сеанса потенциально кардиотоксичной терапии. В таком случае появляется возможность своевременно поменять схему лечения, начинать профилактику сердечной недостаточности. Важно все исследования проводить на одном и том же приборе определенного производителя, т.к. единых стандартов для разных производителей медицинской техники нет. Это принципиальный недостаток данной методики. Второй недостаток – ограничения, связанные с неоптимальной визуализацией. Конституциональные особенности больного, наличие рубцов в области УЗИ «окна» могут в значительной степени повлиять на анализ. Третий фактор (несмотря на то, что методика автоматизирована) – субъективный, влияет на окончательный результат, а обучение методике требует времени. Немаловажно и то, что не все эксперты признают высокую прогностическую ценность speckle-tracking ЭхоКГ. Все эти факторы ограничивают применение speckle-tracking ЭхоКГ в рутинной клинической практике. Тем не менее, возможность предсказать развитие сердечной недостаточности на доклинической стадии – очень привлекательная перспектива, и методика представляет несомненный интерес.

Трехмерная эхокардиография

3D ЭхоКГ в реальном времени позволяет получить объемное изображение ЛЖ, точно рассчитать объемы ЛЖ без геометрических допущений, присущих 2D алгоритмам, таким как метод Симпсона. ФВ ЛЖ, измеренная методом 3D ЭхоКГ, имеет высокую точность и воспроизводи- мость, сходные с таковыми при МРТ.

Трехмерная speckle-tracking эхокардиография

Наилучшей альтернативой двухмерной speckle-tracking ЭхоКГ (STE) является трехмерная (3D). Использование объемной модели позволяет избежать ограничений двухмерных методов (например, потери «точек» при отслеживании) и повысить воспроизводимость результатов. Данный метод также позволяет лучше оценивать региональную сократимость. Исследования показали, что как 2D, так и 3D STE позволяют определять раннюю субклиническую дисфункцию миокарда ЛЖ на фоне химиотерапии. Однако при использовании 3D STE изменения сократительной функции миокарда диагностируются раньше. Так, после лечения антрациклинами (n=89) было отмечено достоверное снижение глобальной продольной деформации и циркулярной деформации ЛЖ непосредственно после 4-х циклов химиотерапии (p<0,01). В то время как снижение этих параметров, измеренных при 2D STE, наблюдалось только по окончанию всего курса (p<0,05). Более того, с помощью 3D STE выявлено снижение продольной деформации правого желудочка, что не было показано для 2D STE [26].

В другом исследовании при оценке параметров деформаций с помощью 3D STE (n=92) уже в раннем периоде (через 12 недель) после начала лечения антрациклинами было отмечено значимое дозозависимое снижение продольной, радиальной и циркулярной деформаций. Следует отметить, что в этот период наблюдалось также повышение уровня тропонина Т. При этом ФВ ЛЖ, размеры ЛЖ, диастолические индексы и уровень NT-proBNP не изменились. В результате дополнительного анализа было отмечено, что только снижение GLS является независимым предиктором развития поздней кардиотоксичности (на 36 неделе после начала терапии) (отношение шансов 1,09, р=0,04). Авторы полагают, что ухудшение радиальной и циркулярной деформаций следует после снижения продольной сократимости, поэтому в прогнозе поздней кардиотоксичности не показали статистической достоверности. Хотя именно 3D STE позволяет избежать низкой воспроизводимости для этих деформаций [31].

Интересные данные получены Song F. и соавт. (2017 г), которые с помощью 3D STE показали, что после лечения антрациклинами наблюдается ухудшение функции скручивания ЛЖ: уменьшение ротации верхушки (12,5 ± 4,5° против 6,0± 3,2°) и основания ЛЖ (-7,7 ± 3,0° против -4,4± 2,5°), кручения (20,0 ± 6,4° против 9,8 ± 4,5°). Эти параметры также могут претендовать на роль ранних субклинических изменений [9].

Несмотря на то, что 3D STE представляется перспективным методом в оценке кардиотоксичности, он пока недоступен в большинстве лабораторий, исследования не многочисленны и включают небольшое количество пациентов, поэтому его использование остается экспериментальным.

Радиоизотопные методы диагностики

Ранее равновесная радионуклидная вентрикулография (или MUGA – multiple-gated acquisition scanning) была наиболее распространенной альтернативой эхокардиографии при оценке пациентов, получавших химиотерапию [32]. При проведении исследования эритроциты из взятой у пациента порции крови «помечают» радиоактивной меткой (Тс) и вводят обратно в кровоток. После реинфузии меченых эритроцитов проводят регистрацию, суммацию и компьютерную обработку изображений сердца, полученных на протяжении нескольких сотен сердечных циклов. Значения ФВ ЛЖ, полученные при MUGA, продемонстрировали воспроизводимость и чувствительность, сравнимые с 3D-ЭхоКГ и МРТ. Однако сегодня MUGA относительно редко используется в онкологической практике из-за дополнительного радиационного облучения пациентов. Этому также способствует появление новых неинвазивных альтернативных методик, таких как МРТ и 3D-ЭхоКГ [32].

Тем не менее, некоторые ядерные технологии позволяют оценивать патофизиологические и нейрофизиологические процессы на тканевом уровне. Так, радионуклидные методики, например, сцинтиграфия с применением 123I метайод- бензилгуанидина (123I-МИБГ) позволяет оценивать состояние симпатической иннервации сердца, изменения которой могут быть ранними маркерами повреждения. Нарушения нейрональной функции сердца, отражением которых является изменение захвата 123 I -МИБГ, могут быть следствием различных патологических процессов, но важно то, что снижение захвата радиофармпрепарата является достоверным предиктором сердечно-сосудистой смертности [33].

У пациентов, получавших антрациклины, было показано быстрое и дозозависимое снижение поглощения 123I -МИБГ, что оказалось про- гностически ценным в развитии поздней кар- диотоксичности. При этом, данные изменения наблюдались раньше снижения ФВ ЛЖ [34, 35]. Снижение поглощения 123I -МИБГ при воздействии доксорубицина было подтверждено гистологически повреждением нейронов сердца [36], а также отражает дисфункцию митохондрий миокарда [37].

Магнитно-резонансная томография

МРТ сердца – высокоточный метод изучения структуры и функции сердца, определения жизнеспособности миокарда. Возможность истинной трехмерной реконструкции структуры сердца позволяет рассчитывать объемы полостей сердца при МРТ с точностью, превосходящей по качеству ЭхоКГ и радионуклидные способы. Четкая визуализация миокарда, эндокардиальной поверхности позволяет также рассчитать массу миокарда. Преимущество МРТ заключается в высокой воспроизводимости результатов, отсутствии ионизирующего излучения [38]. Показано, что уменьшение массы миокарда ЛЖ на фоне лечения антрациклинами имеет дозoзависимый эффект и может быть первым признаком необратимой кардиотоксичности. Точное измерение ФВ ЛЖ в динамике также позволяет на ранних стадиях выявить потенциальный токсический эффект химиотерапии. Компьютерная реконструкция коротких срезов сердца позволяет получить трехмерное изображение от основания до верхушки, измерить полость правого желудочка (ПЖ) с максимальной точностью. Соответственно, расчетные показатели, такие как ФВ ЛЖ и особенно ПЖ, масса миокарда, превосходят по точности расчеты, произведенные при двухмерной ЭхоКГ, более воспроизводимы и менее зависимы от исследователя. В целом, данные двухмерной ЭхоКГ и МРТ сердца хорошо коррелируют, однако абсолютные значения по объемам различаются. По данным Armstrong и др. [39], ФВ ЛЖ по данным МРТ и трехмерной ЭхоКГ совпадали, в то время как объемные показатели были на 5% больше по данным двухмерной ЭхоКГ. По данным этого же исследования, ФВ ЛЖ 50%, как порогового для определения кардиотоксичности, может быть применена на основании МРТ, но не ЭхоКГ. Если решается вопрос о прекращении химиотерапии при достижении порогового уровня ФВ, то правильнее опираться на данные МРТ, а не двухмерной ЭхоКГ. При химиотерапии рака в динамике следует опираться на один метод оценки ФВ, идеально – МРТ, либо трехмерной ЭхоКГ (выполненной на одном аппарате одним исследователем). МРТ сердца – уникальная методика, совмещающая в себе возможность точной оценки сократимости и характера локального поражения миокарда. МРТ дает настолько ценную информацию, что часто позволяет не проводить биопсию миокарда для верификации диагноза. Данная методика может быть использована для определения ранней и поздней дисфункции миокарда у пациентов, получавших химиотерапию. Предварительные исследования показали, что при использовании Т2-взвешенных последовательностей уже через 3 дня терапии антрациклинами наблюдается значимое повышение интенсивности сигнала, что отражает интерстициальный отек и прогнозирует снижение ФВ ЛЖ в течение ближайшего года [40]. При этом, увеличение интенсивности сигнала более чем в 5 раз на 3-й день лечения предсказывало значимое снижение ФВ ЛЖ к 28 дню [41]. Феномен отсроченного усиления позволяет идентифицировать ткань с медленным выведением контраста, чаще всего это участки фиброза. Fallah-Rad и соавт. обнаружили субэпикардиальное линейное отсроченное усиление у всех 10 пациентов с кардиомиопатией, индуцированной трастузумабом [42]. Однако есть работы, которые не выявили отсроченного усиления на фоне терапии антрациклинами даже при снижении ФВ ЛЖ [43].

Маркером поздней кардиотоксичности считают снижение массы миокарда ЛЖ. При проведении МРТ пациентам, перенесшим рак молочной железы, в отдаленном периоде среднее значение массы ЛЖ оказалось менее 2-х стандартных отклонений от среднего значения в популяции в половине случаев [44].

Недостаток МРТ – его высокая стоимость, относительно малая доступность, невозможность выполнения исследования у кровати больного (45). Дополнительные трудности создают имплантаты и устройства из ферромагнитных сплавов. Больные, страдающие клаустрофобией, обычно не могут проходить обследование.

Мультиспиральная компьютерная томография сердца дает хорошо воспроизводимые и высокоточные данные о сократимости ЛЖ. МСКТ позволяет одновременно оценить состояние коронарного русла и сократимости миокарда, но ее недостаток в дополнительной лучевой нагрузке для пациента.

Биохимические маркеры повреждения миокарда

Тропонины I и T, определяемые в плазме крови – высокочувствительные маркеры повреждения миокарда и также, как и в случае инфаркта миокарда, могут быть ранними показателями кардиотоксичности. Определение уровня тропонина в динамике до и после лечения и на фоне терапии является следствием повреждения миокардиальных клеток, что позволяет вовремя скорректировать лечение. Уровень предсердного натрийуретического гормона коррелирует с нарушениями сократимости миокарда и позволяет не только диагностировать сердечную недостаточность, но и следить за эффективностью ее лечения [16, 19, 46, 47].

В исследовании, описанном ранее [16] была изучена роль биомаркеров в определении кар- диотоксичности. В частности, концентрация NT-proBNP не изменялась и не предсказывала кардиотоксичность. В то время как повышение высокочувствительного тропонина (≥30 пг/мл) показало высокую прогностическую способность в отношении кардиотоксичности (p=0,04).

Диагностика ИБС, заболевания перикарда и миокарда

Диагностика ИБС неинвазивными и инвазивными методами, функциональная оценка ишемии миокарда, консервативное лечение больных с проявлениями ИБС – важная задача кардиолога при наблюдении онкологических больных. При показаниях (острый коронарный синдром, тяжелая ишемия миокарда) чрескожные эндо- васкулярные вмешательства могут быть спасительными для больного. Больные, получающие лучевую терапию при лечении опухолей средостения, легкого или молочной железы – особенная группа, у которых коронарный атеросклероз и кальциноз коронарных артерий развивается быстро. Эта категория больных часто нуждается в инвазивной коронарной ангиографии для уточнения состояния коронарного русла [48-54].

Перикардиальный выпот – как осложнение лучевого воздействия и химиотерапии должен быть вовремя распознан. Своевременное лечение перикардита и перикардиального выпота не только улучшает качество жизни, но и прогноз, т.к. тампонада может привести к преждевременной смерти [55, 56-58].

Биопсия миокарда иногда необходима для постановки точного диагноза, а также для дифференциальной диагностики в сложных случаях. Биопсия миокарда по-прежнему является наиболее достоверным и точным методом диагностики повреждения миокарда [31, 59]. Интервенционный кардиолог может оказать существенную помощь и в данном случае.

В ряде случаев кардиотоксические препараты могут вызывать нарушения проводимости и блокады сердца. Имплантация временных или постоянных электрокардиостимуляторов – одна из задач кардиолога, который работает в команде кардиоонкологии.

Коронарография и катетеризация сердца

Инвазивная диагностика ИБС и катетеризация сердца (например, для биопсии миокарда) необходимы некоторым больным. Но, учитывая общее состояние онкологических пациентов, осложнения, связанные с сосудистым доступом, могут быть для них особенно опасными [60]. Анатомические особенности пациента могут стать причиной осложнений в месте доступа, они могут появиться в результате влиянии рака и раковой терапии на систему кроветворения [61, 62, 63-67], состояния гиперкоагуляции, характерных для рака [20, 68-71], и возникать при возможном взаимодействии между раком и кардиальной терапией [72-74]. Даже небольшие сосудистые осложнения могут привести к более продолжительной госпитализации и неблагоприятному исходу [75, 76]. Перед началом катетеризации все пациенты должны пройти анализы на свертываемость, с целью выявления гипо- или гиперкоагуляции и на наличие инфекции, в связи с возможным угнетением иммунитета [73]. Необходимо тщательно выбирать доступ и принять необходимы меры для уменьшения осложнений, связанных с каждым из них [77-79]. Пункция артерий и вен под УЗИ и флюороскопическим контролем, применение игл небольшого диаметра – необходимые условия успешного вмешательства [79-82].

Бедренный доступ

Бедренный доступ, по сравнению с радиальным, связан с повышенным риском кровотечения даже при использовании устройства для закрытия места пункции сосуда [83]. Бедренный доступ дает оператору более широкие возможности для сложных коронарных вмешательств, ротационной атерэктомии, а также использования механических вспомогательных инструментов. Пункция общей бедренной артерии (ОБА) в среднем сегменте является оптимальной. Доступ вне этой зоны может привести к забрюшинному кровоизлиянию (ЗБК), формированию псевдо- аневризмы, артериовенозного свища, тромбозу или обильному кровотечению [84-86], что может быть смертельно опасным для раковых пациентов. Поэтому необходимо тщательно идентифицировать паховую связку и «низший», из возможных, уровень пункции, чтобы предотвратить кровотечение. Устройства для закрытия места пункции сосуда снижают частоту кровотечений по сравнению с ручной компрессией, но их следует избегать при ослабленном иммунитете в связи с повышенным риском инфекционных осложнений или замедленной эндотелизации [87].

Радиальный доступ

Доступ через лучевую артерию предпочтительнее в связи более низким риском кровотечения и меньшим дискомфортом для пациента, чем при бедренном доступе [88]. Сокращение количества геморрагических осложнений может быть достигнуто даже у пациентов с ТП, получающих антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию [89–91]. Ранняя активизация после катетеризации через лучевую артерию ведет к меньшим тромботическим осложнениям. При этом, радиальный доступ предполагает введение ангикоагулянтов (гепарина), что остается проблемным для онкологических пациентов и является определенным ограничением. В зависимости от навыков оператора, пре- имущества лучевого доступа могут быть сведены на нет, если катетеризация связана с техническими сложностями, увеличением времени флюороскопии, повышением уровня рентгеновского облучения [92, 93]. При радиальном доступе использование гидрофильных интродьюсеров и катетеров малого диаметра принципиально важно для уменьшения риска кровотечений [82]. Гемостаз должен быть оптимальным, чтобы сократить риск окклюзии лучевой артерии, частота которого при радиальном доступе достигает 1-3% в общей популяции. Проходимость лучевой артерии важна на случай, если эта артерия будет необходима для проведения инвазивного мониторинга давления, аорто- коронарного шунтирования или в качестве артериального доступа при гемодиализе [94].

Заключение

Лечение онкологического больного – сложный процесс, требующий взаимодействия врачей различных специальностей. Лечение рака сегодня эффективно как никогда, но порой оно пагубно влияет на сердечно-сосудистую систему. Для своевременного выявления, профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений, связанных с химиотерапией и лучевой терапией, используется весь арсенал диагностических методов. Для оценки сократимости сердца, в первую очередь – это двух- и трехмерная эхокардиография, анализ деформации сердца – speckle tracking, МРТ сердца, радиоизотопная вентрикулография. Некоторые биохимические маркеры позволяют на раннем этапе диагностировать поражение миокарда, мониторировать течение сердечной недостаточности. Неинвазивная и инвазивная диагностика ИБС имеет свои возможности и ограничения. При проведении коронарографии предпочтительнее использовать радиальный доступ, как менее опасный в плане развития кровотечения, которое у онкологического больного может быть особенно опасным. Диагностические возможности в кардиоонкологии стремительно развиваются. Их грамотное применение важно, т.к. улучшает результаты лечения онкологического больного. Есть все основания предполагать, что в будущем комплексное лечение онкологического пациента станет еще более эффективным.

About the authors

E. V. Plokhova

Federal research Clinical center for specialized types of health care and medical technologies of Federal Medical and Biology Agency

Author for correspondence.
Email: evplokhova@gmail.com

к.м.н, врач-кардиолог кардиологического отделения ФНКЦ ФМБА России

Russian Federation, 28, Orekhovy boulevard, Moscow, 115682

A. V. Sorokin

Federal research Clinical center for specialized types of health care and medical technologies of Federal Medical and Biology Agency

Email: drav40in@gmail.com

врач отделения рентгенхирургических методов диагностики и лечения ФНКЦ ФМБА России

Russian Federation, 28, Orekhovy boulevard, Moscow, 115682

A. V. Staferov

Federal research Clinical center for specialized types of health care and medical technologies of Federal Medical and Biology Agency

Email: avstaferov@mail.ru

к.м.н., заведующий отделением рентгенхирургических методов диагностики и лечения ФНКЦ ФМБА России

Russian Federation, 28, Orekhovy boulevard, Moscow, 115682

D. P. Dundua

Federal research Clinical center for specialized types of health care and medical technologies of Federal Medical and Biology Agency

Email: david.doundoua@gmail.com

д.м.н., руководитель кардиологического центра ФНКЦ ФМБА России

Russian Federation, 28, Orekhovy boulevard, Moscow, 115682

References

Supplementary files