THE MAIN SIDE EFFECTS OF STATINS IN CLINICAL PRACTICE. PART 1.


Cite item

Abstract

Statins have long occupied a central place in cardiovascular medicine, being an integral component of the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases (coronary heart disease and its main clinical forms (angina pectoris, myocardial infarction), transient ischemic attacks, ischemic strokes, etc.). By blocking the key enzyme of cholesterol biosynthesis (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A-reductase (HMG-CoA-reductase), statins normalize the parameters of the lipid spectrum, and primarily serum levels of atherogenic low-density lipoprotein cholesterol (LDL). However, in addition to the beneficial effects of statins, side effects are also characteristic, which are a significant problem in modern clinical practice due to the fact that they can cause dangerous disorders, forcing doctors to reduce dosages or completely cancel these drugs. Understanding side effects and the mechanisms underlying their formation is important for improving measures for early detection, prevention and treatment of disorders.

This (first) part of the article discusses such side effects of statins as myotoxicity, hepatotoxicity, nephrotoxicity. The pathogenetic mechanisms underlying these toxic effects of statins are discussed. Particular attention is paid to the effect of statins on oxidative stress, mechanisms of oxidative damage to cellular macromolecules (lipids, proteins and DNA) and their potential role in the development of myotoxicity, hepatotoxicity and nephrotoxicity.

Keywords. cardiovascular diseases, cholesterol, low-density lipoproteins, statins, side effects, myotoxicity, hepatotoxicity, nephrotoxicity, oxidative stress, clinical practice.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Статины, также известные как ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), являются наиболее важным классом гиполипидемических препаратов, которые снижают синтез холестерина у пациентов с гиперхолестеринемией путем регулирования выработки липопротеинов плазмы [1]. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез холестерина в печени, тем самым вызывая компенсаторные реакции, которые приводят к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме. Наше понимание этого механизма снижения ЛПНП в первую очередь исходит из исследований на клеточных культурах и экспериментальных исследований на животных [2]. Статины хорошо зарекомендовали себя при лечении гиперхолестеринемии и заняли центральное место в сердечно-сосудистой медицине из-за их доказанной пользы как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий. Статины включают липофильные и гидрофильные типы: симвастатин, ловастатин, церивастатин, флувастатин, питавастатин и аторвастатин являются липофильными статинами, тогда как правастатин представляет собой гидрофильные статины [3-5]. По сравнению с большинством других статинов розувастатин является относительно гидрофильным, сходным в этом отношении с правастатином [6]. Структурные различия статинов могут определять их различия в функциях и побочных эффектах.

Статины широко используются для снижения заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, для профилактики нестабильной стенокардии и инфарктов миокарда, а также для уменьшения необходимости хирургической коронарной реваскуляризации [7]; симвастатин также потенциально эффективен в снижении риска развития болезни Альцгеймера у пациентов [8-10]. Недавние исследования показали взаимосвязь между приемом статинов и снижением риска развития рака [11, 12]. Статины обычно имеют приемлемый профиль безопасности в терапевтических дозах, за исключением церивастатина (липобай), который был снят с рынка в 2001 году из-за его серьезных побочных эффектов [7], а применение аторвастатина в настоящее время ограничено из-за ряда острых и хронических побочных эффектов, включая печеночную токсичность, почечную токсичность и нейротоксичность, однако, аторвастатин является высокоэффективным препаратом, используемым для лечения гиперхолестеринемии [13, 14]. Одним из побочных эффектов лечения статинами является миотоксичность [15-17], с частотой возникновения миотоксических реакций у 1-7% пациентов, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы [18]. Миотоксичность рассматривается как дозозависимая побочная реакция, приводящая к широкому спектру состояний, которые варьируются от легкой миалгии до потенциально летального рабдомиолиза или молниеносного рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии [19, 20]. Риск развития миозита и рабдомиолиза, которые могут привести к почечной недостаточности, возрастает при сочетании статинов с циклоспорином, гемфиброзилом, клофибратом или ниацином, при этом в этих ситуациях требуется соблюдать осторожность. Прием статинов также может приводить гепатотоксичности, которая проявляется повышением активности сывороточных ферментов (щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) [13, 21-23] и нефротоксичности (острое повреждение почек), которая весьма характерна для аторвастатина [23, 24]. В целом, статины, по-видимому, обладают сходными профилями побочных эффектов, отличаясь только их максимальной эффективностью.

Было показано, что помимо своего основного эффекта (снижения концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности), статины также снижают окислительный стресс путем модуляции окислительно-восстановительных систем, что может играть дополнительную вспомогательную роль в лечении пациентов с некоторыми заболеваниями. Например, было обнаружено, что статины играют антиоксидантную роль при некоторых сердечно-сосудистых патологиях [25], в том числе атеросклеротических заболеваниях (ишемической болезни сердца и ее основных клинических формах (стенокардии, инфаркте миокарда), транзиторных ишемических атаках, инсультах и др.) [26]. В исследовании показано, что антиатерогенные эффекты статинов связаны с их плейотропной активностью, особенно с антиоксидантными эффектами [27]. За последнее десятилетие был описан ряд плейотропных эффектов статинов [28], и их способность подавлять системный окислительный стресс, вероятно, является одним из наиболее важных механизмов, с помощью которых они оказывают свое благотворное воздействие на сердечно-сосудистую систему [29]. Исследования, проведенные как in vitro, так и in vivo, подтверждают роль окислительного стресса в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Статины снижают окислительный стресс, блокируя образование активных форм кислорода (АФК) и снижая соотношение никотинамиддинуклеотид/нуклеотидаминдинуклеотидфосфат (NAD+/NADH) [30]. Эти препараты также оказывают влияние на синтазу оксида азота, перекисное окисление липидов и уровни адипонектина. Возможно, что антиоксидантные свойства статинов способствуют их защитному сердечно-сосудистому эффекту, независимо от гиполипидемического действия этих агентов [30].

Однако, влияние на окислительный стресс также может быть причиной возможных побочных эффектов, вызванных статинами, таких как различные диабетические осложнения [31], миопатия [32] и развитие жировой дистрофии печени [33]. Например, возможное неблагоприятное воздействие статинов на гомеостаз глюкозы может быть связано с окислительно-восстановительной системой [31]. В тканях, пораженных атеросклерозом, статины играют антиоксидантную роль, однако в клетках печени, почек и мышц статины вызывают гепатотоксичность, нефротоксичность и миотоксичности в результате окислительного стресса. Следовательно, влияние статинов на окислительный стресс различно в разных органах или тканях [34].

Появляется все больше свидетельств того, что токсичность статинов тесно связана с окислительным стрессом. Хорошо известно, что недостаточная антиоксидантная защита или перепроизводство свободных радикалов обычно приводит к окислительному стрессу, который может быть инициирован АФК, такими как супероксидный анион (O2•-), гидроксильный радикал (HO) и пергидроксильный радикал (HOO) [35].

Было обнаружено, что АФК образуются во время метаболизма статинов, что приводит к окислительному стрессу и различным токсическим проявлениям, включая токсичность для скелетных мышц и повреждение печени и почек [13, 23, 36]. Учитывая широкое применение статинов во всем мире, всесторонний анализ их побочных эффектов заслуживает большего внимания. В ряде недавних клинических исследованиях изучались побочные эффекты, связанные с влиянием статин-индуцированного окислительного стресса и АФК на миотоксичность, гепатотоксичность и нефротоксичность [13, 22, 23]. Различные исследования in vitro на кдеточных культурах, а также исследования in vivo, такие как экспериментальные работы на морских свинках, крысах и мышах, выявили, что окислительный стресс играет решающую роль в токсических эффектах, вызванных статинами. На сегодняшний день опубликовано несколько обзоров статинов, включая систематический обзор и мета-анализ статинов и первичной профилактики венозной тромбоэмболии [37], современные данные и проблемы терапии статинами [38], эффективность и безопасность статинов и комбинации физических упражнений терапии [39], механизмы миотоксичности, индуцируемой статинами [32], побочные эффекты статинов из наблюдательных исследований в общей популяции [40], сообщения статин-индуцированных повреждениях печени [41], безопасности статинов, а также патофизиологических и клинических перспективах статинов [42, 43]. Токсичность, токсические механизмы. и антагонистические эффекты статинов на миотоксичность, гепатотоксичность, почечную токсичность и нейротоксичность в последнее время привлекают все большее внимание. Это подтверждается публикацией новых статей о важной роли окислительного стресса и антиоксидантов, используемых в качестве антагонистов в токсичности статинов.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ ИЛИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИЕМЕ СТАТИНОВ: МИОТОКСИЧНОСТЬ, ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ

Наиболее неблагоприятными побочными эффектами, связанными со статинами, являются миопатия и гепатотоксичность, которые диагностируются при помощи исследования сыворотки крови для оценки уровней мышечных и печеночных ферментов. В широко освещаемом случае было зарегистрировано 31 летальных исходов пациентов от тяжелой миопатии из-за распада поперечно-полосатых мышц, обусловленных приемом Липобая (церивастатина), что с тех пор привлекло широкое внимание к рискам применения статинов [44]. О мышечных симптомах, связанных со статинами, сообщают 10-29% пациентов в клинической практике, что является основной причиной отказа от приема статинов, прекращения приема и замены данных препаратов на другие менее эффективные классы гиполипидемических средств [45]. Из числа респондентов, использующих статины, примерно 60% людей сообщили, что испытывали новые или усилившиеся мышечные боли во время приема статинов. При снижении дозировки статинов происходило некоторое облегчение симптомов, связанных с мышцами, которые тем не менее были зафиксированы у 25% пациентов [45].

Недавнее перекрестное исследование, проведенное среди 300 взрослых пациентов с ИБС, посещавших амбулаторное отделение больницы третичного звена в северной Индии и принимающих статины, показало, что такие признаки миопатии, как мышечная боль, судороги и мышечная слабость, были наиболее распространенными побочными эффектами (32%, 34% и 47% соответственно), за которыми следовали онемение, покалывание и жжение в конечностях (31%) [46]. Кроме того, почти у 20% пациентов наблюдались боли в суставах и когнитивные нарушения [46].

Еще одним важным доказательством является недавнее международное исследование статин-ассоциированных мышечных симптомов (англ. statin-associated muscle symptoms (SAMS)), показало, что 72% общих побочных эффектов были связаны со скелетными мышцами [47]. Хотя частота мышечных симптомов, связанных со статинами, в рандомизированных контролируемых исследованиях относительно низка и аналогична плацебо, распространенность в клинической практике заметно выше, при этом данные наблюдений оценивают показатели от 11% до 29% [47]. Примечательные результаты включают несоответствие воспроизводимости жалоб на мышечные симптомы. Так, по данными некоторых наблюдений примерно 40% испытуемых сообщают о мышечных симптомах, связанных с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, но не при приеме плацебо. Однако, в одном из когортных исследований сообщается о выраженных мышечных симптомах при приеме плацебо, но не при приеме статинов. Подобные результаты, по мнению авторов, обусловлены различием в дизайнах исследований, в частности отсутствием контроля других факторов, вызывающих повреждение скелетных мышц и субъективностью при оценке мышечных симптомов во время исследований [47].

Следовательно, для оптимальной диагностики и лечения непереносимости статинов необходимо принять во внимание комплекс мер: помимо опроса пациента оценивать клинический индекс статиновой миалгии, прерывистость терапии, снижение дозировки статиновых препаратов, а при тяжелых проявлениях полностью отменять данные препараты. Стоит отметить, что только одного прекращения приема статинов не всегда достаточно для восстановления мышц до состояния, предшествовавшего статин-индуцированному повреждению. В последствии неполное восстановление мышц можете перейти в хроническое аутоиммунное воспаление скелетных мышц. Подобные случаи были выявлены у пожилых пациентов, ранее получавших высокие дозы статинов [48]. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для разработки ориентированных на пациента и основанных на фактических данных подходов к лечению мышечных симптомов, связанных со статинами, что особенно важно в свете недавних данных, которые сообщают о повышенном сердечно-сосудистом риске среди тех пациентов, которые прекращают терапию статинами [47, 48].

В ряде исследований показано, что статины могут вызывать гепатотоксичность [49-51]. Гепатотоксичность статинов, в отличие от миотоксичности практически не зависит от дозы. Так, статины повышают уровень аланинаминотрансферазы с небольшой зависимостью от дозы, и при значительном повышении дозировки препарата уровень аланинаминотрансферазы может повышаться непропорционально дозе или останется прежним. поскольку аланинаминтрансферазы повышается при более высоких дозах статинов [49]. Однако, печень играет важную роль в метаболизме статинов, поэтому у пациентов с уже существующими заболеваниями печени метаболизм статинов снижается. Поэтому лицам, страдающим заболеваниями печени, назначать статины следует с осторожностью.

В дополнение к миопатии и гепатотоксичности, обычно используемые статиновые препараты также повышают риск гиперкалиемии [52], а при приеме аторвастатина возможны случаи нефротоксичности [23, 24].

Варианты лечения гиперхолестеринемии у пациентов с непереносимостью статинов и миотонической дистрофией в настоящее время ограничены, при этом у некоторых пациентов вскоре после лечения симвастатином развиваются тяжелые миалгии в проксимальных отделах нижних и верхних конечностей наряду с повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови до 317 Ед/л [53]. У пациентов, получавших различные другие статины, включая розувастатин, впоследствии регистрировались аналогичные результаты [53]. Поскольку статины назначаются на долгосрочной основе, их возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами заслуживает особого внимания, поскольку многие пациенты обычно получают фармакологическую терапию сопутствующих состояний во время курса лечения статинами [54]. В последнее время внимание исследований привлекли факторы, которые могут способствовать развитию токсичности статинов. Одними из них являются полиморфизмы, определяющие генетическую предрасположенность к риску развития статин-индуцированной токсичности. Так, по данным метаанализа полиморфизм гена SLCO1B1, кодирующего белок, транспортный белок, который регулирует захват статинов печенью (SLCO1B1-521T>C) может быть фактором риска побочных реакций, вызванных статинами, особенно при терапии симвастатином [55].

Хотя статины, как правило, безопасны, иногда возникают как незначительные, так и серьезные побочные реакции, а токсичность (побочные реакции), вызванная передозировкой или длительным приемом статинов, по-прежнему требует большего внимания, особенно у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, которые ингибируют клиренс статинов и приводят к повышению концентрации статинов в плазме. Кроме того, недавние исследования показали, что окислительный стресс может быть важным механизмом индуцированной статинами токсичности (побочных реакций) [13, 25, 56], предполагая, что сопутствующая терапия антиоксидантными препаратами может оказаться полезной.

 

ГЕНЕРАЦИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА, АФК

Индуцируемая статинами генерация АФК играет решающую роль в миотоксичности, гепатотоксичности и нефротоксичности [13, 22-24]. В исследовании по изучению функции митохондрий и продукции АФК в скелетных мышцах после изнурительных физических нагрузок у крыс, получавших аторвастатин (10 мг/кг массы тела) в течение двух недель, было выявлено, что подобные физические нагрузки усиливают метаболические нарушения и продукцию АФК [57]. Это позволяет предположить, что физические нагрузки у пациентов, принимающих статины могут усиливать выработку АФК и статин-ассоциированные мышечные симптомы.

Другое исследование показало, что АФК запускают индуцированную аторвастатином активацию пути митохондриального биогенеза с улучшением антиоксидантных возможностей сердца, в то время как воздействие АФК на мышцы было противоположным, что указывает на то, что генерация АФК играет разные роли в защите от сердечно-сосудистой смертности и скелетной миотоксичности [56]. Исследование индуцированного статином (доза 150 мкмоль/л (µM)) нарушения митохондриальной функций в клетках печени крыс показало, что ловастатин, симвастатин и церивастатин в наибольшей степени нарушают митохондриальное дыхание путем ингибирования окислительного фосфорилирования. Степень (сила) ингибирования окислительного фосфорилирования в митохондриях различными статиновыми препаратами имела следующую картину: симвастатин > ловастатин > флувастатин = церивастатин > аторвастатин = правастатин [58]. Однако взаимосвязь между индуцированной статинами генерацией АФК и последующим изменением митохондриального дыхания до сих пор неизвестна, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований в мышечных и печеночных клетках.

Имеются данные о роли статин-индуцированного стресса в развитии фототоксичности препаратов. Так, фототоксичность аторвастатина может быть объяснена образованием синглетного кислорода с фенантреноподобным фотопродуктом в качестве фотосенсибилизатора [59]. Однако, в отличие от миотоксичности и гепатотоксичности, фототоксичность статинов в клинической практике встречается намного реже и не является основанием для снижения дозировки или отмены этих препаратов.

Индуцированное статинами образование АФК в настоящее время рассматривается как мощный механизм повреждения печени и почек при приеме данных антигиперлипидемических средств. Недавнее исследование показало, что статины (200 µM симвастатина, 200 µM ловастатина и 450 µM аторвастатина) приводили к очень значительному увеличению образования АФК через 1, 2 и 3 часа после обработки свежеизолированные гепатоцитов крыс данными препаратами по сравнению с контролем [60]. Другое исследование показало, что аторвастатин приводил к увеличению образования АФК в митохондриях клеток печени после того, как крыс лечили диетой с высоким содержанием жиров, содержащей аторвастатин (0,3% рациона) в течение восьми недель [61]. Недавнее исследование показало, что аторвастатин увеличивал выработку АФК в тканях печени и почек, наряду со значительным повреждением почечных канальцев и повреждением печени, после введения аторвастатина в суточной дозе 30 мг/кг массы тела в течение 8 недель [23]. Pal и др. [13] сообщили, что высокие дозы аторвастатина (10, 30 и 50 мг/кг массы тела) увеличивали выработку АФК наряду с повышением уровней щелочной фосфатазы и аланинаминотрансферазы и вызывали повреждение ткани печени после введения мышам высоких доз аторвастатина. В исследовании по оценке цитотоксических эффектов наиболее часто используемых статинов (аторвастатина (250, 450 и 500 µM), ловастатина (150, 200 и 250 µM) и симвастатина (150, 200 и 250 µM)) воздействие на изолированные гепатоциты крыс в течение 1, 2 и 3 часов, соответственно, показали, что значительное повышение образования АФК сопровождалось значительным уровнем перекисного окисления липидов и деполяризации мембран митохондрий. Это свидетельствует о том, что неблагоприятное воздействие статинов на гепатоциты опосредовано окислительным стрессом, и митохондрии гепатоцитов играют важную роль в токсичности, вызванной статинами [62]. После того, как гепатоциты человека линии HepG2 обрабатывали низкими дозами статиновых препаратов (аторвастатина и церивастатина в дозе 10, 100 и 1000 nM) было выявлено увеличение выработки АФК. Это указывает на то, что даже низкие доза статинов также могут привести к выработке АФК [63]. В исследовании, направленном на выявление механизма гепатотоксичности, вызванной статинами, наблюдалось образование АФК наряду с нарушением функции митохондрий во время обработки гепатоцитов крыс аторвастатином (450 µM), или симвастатином (200 µM), или ловастатином (200 µM) в течение 1, 2 и 3 ч соответственно [64, 65].

Кроме того, индуцированная статином продукция АФК также приводила к гибели клеток других клеточных линий. Когда клетки рака молочной железы (MCF-7) обрабатывали флувастатином (1,25 µM), симвастатином (2,5 µM) и аторвастатином (40 µM) в течение 2 ч, было выявлено, что индуцированное статинами увеличение продукции АФК ассоциировано с гибелью клеток, ингибировало пролиферацию клеток, что приводило к снижению синтеза ДНК и остановка клеточного цикла в фазах G1 и G2 митоза [66]. Это позволяет предположить, что индуцированный статинами цитотоксический эффект опосредован выработкой АФК.

Взятые вместе, результаты рассмотренных выше исследований показали, что образование АФК играет решающую роль в индуцированном статинами окислительном стрессе и связанной с ним токсичности. Генерация АФК может способствовать повреждению многих клеток, но наиболее существенное влияние, по-видимому оказывает на мышцы, печень и почки. Однако причина дифференциальной генерации АФК в сердечных или других клетках, таких как клетки мышц, печени и почек, и соответственно токсического действия на данные клетки, пока не установлена и заслуживает дальнейшего изучения.

 

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ, ОПОСРЕДОВАННОЕ СТАТИНАМИ

Индуцируемая статинами генерация АФК может привести к окислительному стрессу и изменению системы антиоксидантной защиты, что может привести к повреждению клеточных макромолекул, таких как липиды, ДНК и белки [62, 64, 65, 67, 68]. После окислительного стресса гибель клеток может происходить путем апоптотических или некротических механизмов [68]. Во время окислительного процесса может происходить усиленное перекисное окисление липидов, повреждение ДНК и окислительное повреждение белков, что приводит к мышечно-, гепато- и нефротоксическим эффектам статинов. Увеличение продукции АФК и дисбаланс антиоксидантного статуса могут индуцировать окисление липидов, белков и ДНК, что приводит к токсичности и апоптозу через различные сигнальные и внутренние митохондриальные пути.

Основные токсические эффекты статин-индуцированного окислительного стресса проявляются на уровне таких макромолекул как липиды, ДНК и белки.

Перекисное окисление липидов является одним из основных результатов химически индуцированного окислительного повреждения липидов клеточных мембран. Малоновый диальдегид (МДА) и реактивные соединения тиобарбитуровой кислоты (англ. thiobarbituric acid reacting substances, TRABS) являются основными параметрами, отражающими изменения в перекисном окислении липидов. МДА, как одна из составляющих TBARS, является наиболее распространенным индивидуальным альдегидом, образующимся в результате перекисного окисления липидов, причем его уровень служит маркером окисления липидов [35].

Аторвастатин вызывал значительное увеличение уровней МДА как в тканях печени, так и в тканях почек у мышей после 8 недель лечения в дозе 30 мг/кг массы тела [23]. Другое исследование подтвердило индуцированное аторвастатином повышение уровня МДА в печени мышей, а также показало, что гораздо более низкая доза аторвастатина (1 мг/кг массы тела) в течение восьми недель все еще может привести к значительному повышению уровня МДА в печени мышей, наряду со значительным повышением уровня щелочной фосфатазы и аланинаминтрансферазы в сыворотке крови экспериментальных мышей. Это свидетельствует о том, что маркеры перекисного окисления липидов и уровни печеночных ферментов могут быть чувствительным индикаторами для диагностики статин-индуцированного повреждения печени [13].

Сообщалось, что когда крыс лечили симвастатином в дозах 20 и 40 мг/кг массы тела в течение 30 дней, наблюдалось заметное повышение уровней МДА в печени в сочетании с повышением уровней ряда ферментов сыворотки крови (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и креатинкиназы) [67]. Аналогичным образом, высокие дозы аторвастатина (10 мг/кг массы тела) приводили к повышению уровня МДА в печени, тогда как низкие дозы аторвастатина (2 и 5 мг/кг массы тела) снижали уровни МДА в печени после 21 дня лечения у крыс, что указывает на то, что действие аторвастатина на печень зависит от дозы, и что перекисное окисление липидов в печени, а также окислительный стресс играют определенную роль в гепатотоксичности, вызванной аторвастатином [21, 65]. Abdoli et al показали, что три представителя статинов (аторвастатин (450 µM), симвастатин (200 µM) и ловастатин (200 µM)), приводят к значительной цитотоксичности, характеризующейся увеличением гибели клеток, увеличением образования АФК и, следовательно, перекисного окисления липидов и нарушением функции митохондрий [65]. Аналогичным образом, было обнаружено, что клеточный TBARS значительно повышался, когда свежеизолированные гепатоциты крыс обрабатывали теми же тремя статинами в течение 1-3 ч, что позволяет предположить, что перекисное окисление липидов может быть важным маркером для мониторинга связанного с окислительным стрессом неблагоприятного воздействия статинов на гепатоциты [60, 62, 64].

Таким образом, было продемонстрировано, что перекисное окисление липидов, как правило, является универсальным и значительным явлением в связанной с окислительным стрессом токсичности статинов in vivo и in vitro. Кроме того, различные исследования показали, что индуцированное статинами перекисное окисление липидов, по-видимому, зависит от дозы или времени.

ДНК чувствительна к окислительному стрессу, при котором образуется основной продукт окислительного повреждения ДНК – 8-гидроксидезоксигуанозин. Поэтому 8-гидроксидезоксигуанозин является обычно используемым индикатором окислительного повреждения ДНК [69, 70]. Было установлено, что более высокие дозы симвастатина (5 и 10 мкм) могут привести к значительному увеличению степени окислительного стресса ядерной ДНК в клеточной линии гепатоцитов HepG2, а также к повышению уровня 8-гидроксидезоксигуанозина, что позволяет предположить, что высокие дозы статинов могут вызывать повреждение ДНК в результате окислительного стресса [71]. По сравнению с перекисным окислением липидов существует мало сообщений о повреждении ДНК, связанном с окислительным стрессом и роли этого механизма в токсичности, вызванной статинами. Однако, по-видимому, высокие дозы статинов могут привести к окислительному повреждению ДНК, в связи с чем этот токсический эффект, вызванный статинами, заслуживает дальнейшего изучения.

Белок также является основной мишенью окислительного стресса, который может быть преобразован в карбонилы белка при окислении [23]. Карбонилы белка рассматриваются в качестве маркеров системного окисления белка, и они могут генерироваться множеством различных АФК в крови, тканях и клетках [72-74]. Несмотря на то, что было проведено большое количество исследований окислительного стресса, вызванного статинами, о перекисном окислении белков и их связи с токсичностью сообщалось редко. Было обнаружено, что аторвастатин может значительно повышать уровни карбонила белка в тканях печени и почек мышей после 8 недель лечения в дозе 30 мг/кг массы, наряду со значительной продукцией АФК в митохондриях, что может привести к повреждению печени и почек. Это указывает на то, что карбонилы белка образуются в результате повышенного образования АФК митохондриями клеток при приеме статинов и могут служить маркером окислительных нарушений при токсичности, вызванной статинами [23].

Pal и соавт. [23] предположили, что перекисное окисление белка является дополнительным показателем вызванного статинами окислительного повреждения печени и почек. Тем не менее, в немногих исследованиях изучались другие статины, такие как симвастатин, ловастатин и флувастатин, хотя было также задокументировано, что эти статины генерируют избыточное количество АФК, являющихся высокотоксичными для мышц, печени и почек.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Статины широко используются в качестве антигиперлипидемических средств во всем мире для профилактики и лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, данные препараты не лишены токсических (побочных эффектов). Основными и клинически значимыми побочными эффектами статинов являются мышечная токсичность, гепатотоксичность и нефротоксичность. Данные побочные эффекты могут приводить к жизненно-опасным осложнениям и нередко вызывают необходимость снижения дозы статинов или их полной отмены, что чревато повышением сердечно-сосудистого риска. Основным механизмом формирования данных побочных эффектов является окислительный стресс, сопровождающийся окислительным повреждением клеток-мишеней. Так, статины могут индуцировать выработку АФК, которые вызывают повреждение макромолекул (липидов, ДНК и белков), являющихся эссенциальными компонентами клеток. Повреждение данных клеточных структур запускает некротические и апоптотические механизмы, вызываюшие гибель клеток. Изучение механизмов окислительного стресса при действии имеет важное значение для ранней диагностики (поиск новых ранних маркеров), ранней терапии (поиск мишеней для терапевтических агентов) и профилактики развития побочных эффектов и осложнений от статиновой терапии.

×

About the authors

Aleksey M Chaulin

Samara State Medical University;
Samara Regional Cardiology Dispensary

Author for correspondence.
Email: alekseymichailovich22976@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2712-0227
SPIN-code: 1107-0875
Scopus Author ID: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6506421183
ResearcherId: https://www.researchgate.net/profile/Aleksey-Chaulin
https://www.researchgate.net/profile/Aleksey-Chaulin

MD, Assistant of the Department

Russian Federation

References

  1. Zhang Z, Li Z, Cao K, Fang D, Wang F, Bi G, Yang J, He Y, Wu J, Wei Y, Song X. Adjunctive therapy with statins reduces residual albuminuria/proteinuria and provides further renoprotection by downregulating the angiotensin II-AT1 pathway in hypertensive nephropathy. J Hypertens. 2017 Jul;35(7):1442-1456. doi: 10.1097/HJH.0000000000001325.
  2. Pirillo A, Catapano AL, Norata GD. Recent insights into low-density lipoprotein metabolism and therapy. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2021 Mar 1;24(2):120-126. doi: 10.1097/MCO.0000000000000727.
  3. Davignon J. Pleiotropic effects of pitavastatin. Br J Clin Pharmacol. 2012 Apr;73(4):518-35. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04139.x.
  4. Kubota T, Fujisaki K, Itoh Y, Yano T, Sendo T, Oishi R. Apoptotic injury in cultured human hepatocytes induced by HMG-CoA reductase inhibitors. Biochem Pharmacol. 2004 Jun 15;67(12):2175-86. doi: 10.1016/j.bcp.2004.02.037.
  5. Viola G, Grobelny P, Linardi MA, Salvador A, Dall'Acqua S, Sobotta Ł, Mielcarek J, Dall'Acqua F, Vedaldi D, Basso G. Pitavastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor, induces phototoxicity in human keratinocytes NCTC-2544 through the formation of benzophenanthridine-like photoproducts. Arch Toxicol. 2012 Mar;86(3):483-96. doi: 10.1007/s00204-011-0772-4.
  6. Li J, Wang Y, Zhang W, Huang Y, Hein K, Hidalgo IJ. The role of a basolateral transporter in rosuvastatin transport and its interplay with apical breast cancer resistance protein in polarized cell monolayer systems. Drug Metab Dispos. 2012 Nov;40(11):2102-8. doi: 10.1124/dmd.112.045666.
  7. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):517-26. doi: 10.1038/nrd1112.
  8. Abrahamson EE, Ikonomovic MD, Dixon CE, DeKosky ST. Simvastatin therapy prevents brain trauma-induced increases in beta-amyloid peptide levels. Ann Neurol. 2009 Sep;66(3):407-14. doi: 10.1002/ana.21731.
  9. Robin NC, Agoston Z, Biechele TL, James RG, Berndt JD, Moon RT. Simvastatin promotes adult hippocampal neurogenesis by enhancing Wnt/β-catenin signaling. Stem Cell Reports. 2013 Dec 26;2(1):9-17. doi: 10.1016/j.stemcr.2013.11.002.
  10. Ostrowski SM, Johnson K, Siefert M, Shank S, Sironi L, Wolozin B, Landreth GE, Ziady AG. Simvastatin inhibits protein isoprenylation in the brain. Neuroscience. 2016 Aug 4;329:264-74. doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.04.053.
  11. Afzali M, Vatankhah M, Ostad SN. Investigation of simvastatin-induced apoptosis and cell cycle arrest in cancer stem cells of MCF-7. J Cancer Res Ther. 2016 Apr-Jun;12(2):725-30. doi: 10.4103/0973-1482.146127.
  12. Atil B, Berger-Sieczkowski E, Bardy J, Werner M, Hohenegger M. In vitro and in vivo downregulation of the ATP binding cassette transporter B1 by the HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2016 Jan;389(1):17-32. doi: 10.1007/s00210-015-1169-3.
  13. Pal S, Ghosh M, Ghosh S, Bhattacharyya S, Sil PC. Atorvastatin induced hepatic oxidative stress and apoptotic damage via MAPKs, mitochondria, calpain and caspase12 dependent pathways. Food Chem Toxicol. 2015 Sep;83:36-47. doi: 10.1016/j.fct.2015.05.016.
  14. Sakaeda T, Kadoyama K, Okuno Y. Statin-associated muscular and renal adverse events: data mining of the public version of the FDA adverse event reporting system. PLoS One. 2011;6(12):e28124. doi: 10.1371/journal.pone.0028124.
  15. Singh F, Charles AL, Schlagowski AI, Bouitbir J, Bonifacio A, Piquard F, Krähenbühl S, Geny B, Zoll J. Reductive stress impairs myoblasts mitochondrial function and triggers mitochondrial hormesis. Biochim Biophys Acta. 2015 Jul;1853(7):1574-85. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.03.006.
  16. Bouitbir J, Singh F, Charles AL, Schlagowski AI, Bonifacio A, Echaniz-Laguna A, Geny B, Krähenbühl S, Zoll J. Statins Trigger Mitochondrial Reactive Oxygen Species-Induced Apoptosis in Glycolytic Skeletal Muscle. Antioxid Redox Signal. 2016 Jan 10;24(2):84-98. doi: 10.1089/ars.2014.6190.
  17. Bonifacio A, Sanvee GM, Bouitbir J, Krähenbühl S. The AKT/mTOR signaling pathway plays a key role in statin-induced myotoxicity. Biochim Biophys Acta. 2015 Aug;1853(8):1841-9. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.04.010.
  18. Goli AK, Goli SA, Byrd RP Jr, Roy TM. Simvastatin-induced lactic acidosis: a rare adverse reaction? Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct;72(4):461-4. doi: 10.1067/mcp.2002.127943.
  19. Echaniz-Laguna A, Mohr M, Tranchant C. Neuromuscular symptoms and elevated creatine kinase after statin withdrawal. N Engl J Med. 2010 Feb 11;362(6):564-5. doi: 10.1056/NEJMc0908215.
  20. Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med. 2009 Jun 16;150(12):858-68. doi: 10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00009.
  21. Farag MM, Mohamed MB, Youssef EA. Assessment of hepatic function, oxidant/antioxidant status, and histopathological changes in rats treated with atorvastatin: Effect of dose and acute intoxication with acetaminophen. Hum Exp Toxicol. 2015 Aug;34(8):828-37. doi: 10.1177/0960327114559991.
  22. Motawi TK, Teleb ZA, El-Boghdady NA, Ibrahim SA. Effect of simvastatin and naringenin coadministration on rat liver DNA fragmentation and cytochrome P450 activity: an in vivo and in vitro study. J Physiol Biochem. 2014 Mar;70(1):225-37. doi: 10.1007/s13105-013-0296-x.
  23. Pal S, Sarkar A, Pal PB, Sil PC. Protective effect of arjunolic acid against atorvastatin induced hepatic and renal pathophysiology via MAPK, mitochondria and ER dependent pathways. Biochimie. 2015 May;112:20-34. doi: 10.1016/j.biochi.2015.02.016
  24. Annigeri RA, Mani RM. Acute interstitial nephritis due to statin and its class effect. Indian J Nephrol. 2015 Jan-Feb;25(1):54-6. doi: 10.4103/0971-4065.136883.
  25. Tissier F, Farhat F, Philouze C, Desfontis JC, Didier R, Gilard M, Mallem MY, Mansourati J, Moisan C, Pichavant-Rafini K, Theron M, Amérand A. Long-term atorvastatin treatment decreases heart maximal oxygen consumption and its vulnerability to in vitro oxidative stress in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Can J Physiol Pharmacol. 2018 Nov;96(11):1112-1118. doi: 10.1139/cjpp-2018-0085.
  26. Mason RP, Dawoud H, Jacob RF, Sherratt SCR, Malinski T. Eicosapentaenoic acid improves endothelial function and nitric oxide bioavailability in a manner that is enhanced in combination with a statin. Biomed Pharmacother. 2018 Jul;103:1231-1237. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.118.
  27. Profumo E, Buttari B, Saso L, Rigano R. Pleiotropic effects of statins in atherosclerotic disease: focus on the antioxidant activity of atorvastatin. Curr Top Med Chem. 2014;14(22):2542-51. doi: 10.2174/1568026614666141203130324.
  28. Фесенко Э.В., Прощаев К.И., Поляков В.И. Плейотропные эффекты статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2. ; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=5773
  29. Antoniades C, Channon KM. Statins: pleiotropic regulators of cardiovascular redox state. Antioxid Redox Signal. 2014 Mar 10;20(8):1195-7. doi: 10.1089/ars.2014.5836.
  30. Lim S, Barter P. Antioxidant effects of statins in the management of cardiometabolic disorders. J Atheroscler Thromb. 2014;21(10):997-1010. doi: 10.5551/jat.24398.
  31. Park J, Kwon OS, Cho SY, Paick JS, Kim SW. Chronic administration of atorvastatin could partially ameliorate erectile function in streptozotocin-induced diabetic rats. PLoS One. 2017 Feb 28;12(2):e0172751. doi: 10.1371/journal.pone.0172751.
  32. du Souich P, Roederer G, Dufour R. Myotoxicity of statins: Mechanism of action. Pharmacol Ther. 2017 Jul;175:1-16. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.029.
  33. Hadzi-Petrushev N, Dimovska K, Jankulovski N, Mitrov D, Mladenov M. Supplementation with Alpha-Tocopherol and Ascorbic Acid to Nonalcoholic Fatty Liver Disease's Statin Therapy in Men. Adv Pharmacol Sci. 2018 May 17;2018:4673061. doi: 10.1155/2018/4673061.
  34. Jiao X, Ashtari N, Rahimi-Balaei M, Chen QM, Badbezanchi I, Shojaei S, Marzban A, Mirzaei N, Chung S, Guan T, Li J, Vriend J, Mehr SE, Kong J, Marzban H. Mevalonate Cascade and Neurodevelopmental and Neurodegenerative Diseases: Future Targets for Therapeutic Application. Curr Mol Pharmacol. 2017;10(2):115-140. doi: 10.2174/1874467209666160112125446.
  35. Wang X, Wu Q, Liu A, Anadón A, Rodríguez JL, Martínez-Larrañaga MR, Yuan Z, Martínez MA. Paracetamol: overdose-induced oxidative stress toxicity, metabolism, and protective effects of various compounds in vivo and in vitro. Drug Metab Rev. 2017 Nov;49(4):395-437. doi: 10.1080/03602532.2017.1354014.
  36. Bouitbir J, Daussin F, Charles AL, Rasseneur L, Dufour S, Richard R, Piquard F, Geny B, Zoll J. Mitochondria of trained skeletal muscle are protected from deleterious effects of statins. Muscle Nerve. 2012 Sep;46(3):367-73. doi: 10.1002/mus.23309.
  37. Kunutsor SK, Seidu S, Khunti K. Statins and primary prevention of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol. 2017 Feb;4(2):e83-e93. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30184-3.
  38. Elnaem MH, Mohamed MHN, Huri HZ, Azarisman SM, Elkalmi RM. Statin Therapy Prescribing for Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Current Evidence and Challenges. J Pharm Bioallied Sci. 2017 Apr-Jun;9(2):80-87. doi: 10.4103/jpbs.JPBS_30_17.
  39. Gui YJ, Liao CX, Liu Q, Guo Y, Yang T, Chen JY, Wang YT, Hu JH, Xu DY. Efficacy and safety of statins and exercise combination therapy compared to statin monotherapy in patients with dyslipidaemia: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2017 Jun;24(9):907-916. doi: 10.1177/2047487317691874.
  40. Macedo AF, Taylor FC, Casas JP, Adler A, Prieto-Merino D, Ebrahim S. Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2014 Mar 22;12:51. doi: 10.1186/1741-7015-12-51.
  41. Björnsson E, Jacobsen EI, Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol. 2012 Feb;56(2):374-80. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.023.
  42. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data--2005. Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):6C-26C. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.12.006.
  43. Baker SK, Tarnopolsky MA. Statin myopathies: pathophysiologic and clinical perspectives. Clin Invest Med. 2001 Oct;24(5):258-72. PMID: 11603510.
  44. Zeman M, Zák A, Vecka M, Romaniv S. Dlouhodobá kombinacní hypolipidemická lécba statiny a fibráty v lécbĕ smísené hyperlipidémie [Long-term hypolipidemic treatment of mixed hyperlipidemia with a combination of statins and fibrates]. Cas Lek Cesk. 2003 Aug;142(8):500-4. Czech. PMID: 14626567.
  45. Jacobson TA, Khan A, Maki KC, Brinton EA, Cohen JD. Provider recommendations for patient-reported muscle symptoms on statin therapy: Insights from the Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education survey. J Clin Lipidol. 2018 Jan-Feb;12(1):78-88. doi: 10.1016/j.jacl.2017.09.006.
  46. Mulchandani R, Lyngdoh T, Chakraborty P, Kakkar AK. Statin related adverse effects and patient education: a study from resource limited settings. Acta Cardiol. 2018 Aug;73(4):393-401. doi: 10.1080/00015385.2017.1406884.
  47. Backes JM, Ruisinger JF, Gibson CA, Moriarty PM. Statin-associated muscle symptoms-Managing the highly intolerant. J Clin Lipidol. 2017 Jan-Feb;11(1):24-33. doi: 10.1016/j.jacl.2017.01.006.
  48. Canzonieri E, De Candia C, Tarascio S, Giamporcaro S, Lumera G, RiganoG I, Incognito C, Privitera F, Guarnaccia A, Foti Pietro V, Palmucci S, Gangemi P, Fuccio-Sanzà G, Signorelli SS. A severe myopathy case in aged patient treated with high statin dosage. Toxicol Rep. 2017 Aug 1;4:438-440. doi: 10.1016/j.toxrep.2017.07.009.
  49. Schulze J, Glass X. Statin hepatotoxicity and the dilemma of causality in rare hepatic adverse drug reactions. J Hepatol. 2012 Sep;57(3):702-3; author reply 703-4. doi: 10.1016/j.jhep.2012.03.010.
  50. Буланова Е.Ю. Статины и печень. Атеросклероз и Дислипидемии. 2013. №3. С. 11-16.
  51. Остроумова О.Д. Статины и печень: взгляд кардиолога / Consilium Medicum. 2017;19(10):85–88. doi: 10.26442/2075-1753_19.10.85-88
  52. Deska P, Nowicki M. Short-term changes of serum potassium concentration induced by physical exercise in patient with arterial hypertension treated with angiotensin-converting enzyme inhibitor alone or in combination with statin. J Physiol Pharmacol. 2017 Feb;68(1):133-138. PMID: 28456777.
  53. Shakir MKM, Shin T, Hoang TD, Mai VQ. Successful treatment of a patient with statin-induced myopathy and myotonic dystrophy type II with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor, alirocumab (Praluent). J Clin Lipidol. 2017 Nov-Dec;11(6):1485-1487. doi: 10.1016/j.jacl.2017.08.014.
  54. Bellosta S, Corsini A. Statin drug interactions and related adverse reactions. Expert Opin Drug Saf. 2012 Nov;11(6):933-46. doi: 10.1517/14740338.2012.712959.
  55. Jiang J, Tang Q, Feng J, Dai R, Wang Y, Yang Y, Tang X, Deng C, Zeng H, Zhao Y, Zhang F. Association between SLCO1B1 -521T>C and -388A>G polymorphisms and risk of statin-induced adverse drug reactions: A meta-analysis. Springerplus. 2016 Aug 19;5(1):1368. doi: 10.1186/s40064-016-2912-z.
  56. Bouitbir J, Charles AL, Echaniz-Laguna A, Kindo M, Daussin F, Auwerx J, Piquard F, Geny B, Zoll J. Opposite effects of statins on mitochondria of cardiac and skeletal muscles: a 'mitohormesis' mechanism involving reactive oxygen species and PGC-1. Eur Heart J. 2012 Jun;33(11):1397-407. doi: 10.1093/eurheartj/ehr224.
  57. Bouitbir J, Charles AL, Rasseneur L, Dufour S, Piquard F, Geny B, Zoll J. Atorvastatin treatment reduces exercise capacities in rats: involvement of mitochondrial impairments and oxidative stress. J Appl Physiol (1985). 2011 Nov;111(5):1477-83. doi: 10.1152/japplphysiol.00107.2011.
  58. Nadanaciva S, Dykens JA, Bernal A, Capaldi RA, Will Y. Mitochondrial impairment by PPAR agonists and statins identified via immunocaptured OXPHOS complex activities and respiration. Toxicol Appl Pharmacol. 2007 Sep 15;223(3):277-87. doi: 10.1016/j.taap.2007.06.003.
  59. Montanaro S, Lhiaubet-Vallet V, Iesce MI, Previtera L, Miranda MA. A mechanistic study on the phototoxicity of atorvastatin: singlet oxygen generation by a phenanthrene-like photoproduct. Chem Res Toxicol. 2009 Jan;22(1):173-78. doi: 10.1021/tx800294z.
  60. Abdoli N, Azarmi Y, Eghbal MA. Mitigation of statins-induced cytotoxicity and mitochondrial dysfunction by L-carnitine in freshly-isolated rat hepatocytes. Res Pharm Sci. 2015 Mar-Apr;10(2):143-51.
  61. Wat E, Ng CF, Wong EC, Koon CM, Lau CP, Cheung DW, Fung KP, Lau CB, Leung PC. The hepatoprotective effect of the combination use of Fructus Schisandrae with statin--A preclinical evaluation. J Ethnopharmacol. 2016 Feb 3;178:104-14. doi: 10.1016/j.jep.2015.12.004.
  62. Abdoli N, Heidari R, Azarmi Y, Eghbal MA. Mechanisms of the statins cytotoxicity in freshly isolated rat hepatocytes. J Biochem Mol Toxicol. 2013 Jun;27(6):287-94. doi: 10.1002/jbt.21485.
  63. Kromer A, Moosmann B. Statin-induced liver injury involves cross-talk between cholesterol and selenoprotein biosynthetic pathways. Mol Pharmacol. 2009 Jun;75(6):1421-9. doi: 10.1124/mol.108.053678.
  64. Eghbal MA, Abdoli N, Azarmi Y. Efficiency of hepatocyte pretreatment with coenzyme Q10 against statin toxicity. Arh Hig Rada Toksikol. 2014 Mar;65(1):101-8. doi: 10.2478/10004-1254-65-2014-2398.
  65. Abdoli N, Azarmi Y, Eghbal MA. Protective Effects of N-acetylcysteine Against the Statins Cytotoxicity in Freshly Isolated Rat Hepatocytes. Adv Pharm Bull. 2014;4(3):249-54. doi: 10.5681/apb.2014.036.
  66. Sánchez CA, Rodríguez E, Varela E, Zapata E, Páez A, Massó FA, Montaño LF, Lóopez-Marure R. Statin-induced inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation is related to cell cycle arrest and apoptotic and necrotic cell death mediated by an enhanced oxidative stress. Cancer Invest. 2008 Aug;26(7):698-707. doi: 10.1080/07357900701874658.
  67. Motawi TK, Teleb ZA, El-Boghdady NA, Ibrahim SA. Effect of simvastatin and naringenin coadministration on rat liver DNA fragmentation and cytochrome P450 activity: an in vivo and in vitro study. J Physiol Biochem. 2014 Mar;70(1):225-37. doi: 10.1007/s13105-013-0296-x.
  68. Costa RA, Fernandes MP, de Souza-Pinto NC, Vercesi AE. Protective effects of l-carnitine and piracetam against mitochondrial permeability transition and PC3 cell necrosis induced by simvastatin. Eur J Pharmacol. 2013 Feb 15;701(1-3):82-6. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.01.001.
  69. Ihsan A, Wang X, Liu Z, Wang Y, Huang X, Liu Y, Yu H, Zhang H, Li T, Yang C, Yuan Z. Long-term mequindox treatment induced endocrine and reproductive toxicity via oxidative stress in male Wistar rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2011 May 1;252(3):281-8. doi: 10.1016/j.taap.2011.02.020.
  70. Shaukat Z, Liu D, Hussain R, Khan M, Gregory SL. The Role of JNK Signalling in Responses to Oxidative DNA Damage. Curr Drug Targets. 2016;17(2):154-63. doi: 10.2174/1389450116666150126111055.
  71. Tavintharan S, Ong CN, Jeyaseelan K, Sivakumar M, Lim SC, Sum CF. Reduced mitochondrial coenzyme Q10 levels in HepG2 cells treated with high-dose simvastatin: a possible role in statin-induced hepatotoxicity? Toxicol Appl Pharmacol. 2007 Sep 1;223(2):173-9. doi: 10.1016/j.taap.2007.05.013.
  72. Bolton JL, Dunlap T. Formation and Biological Targets of Quinones: Cytotoxic versus Cytoprotective Effects. Chem Res Toxicol. 2017 Jan 17;30(1):13-37. doi: 10.1021/acs.chemrestox.6b00256.
  73. Wang X, Martínez MA, Dai M, Chen D, Ares I, Romero A, Castellano V, Martínez M, Rodríguez JL, Martínez-Larrañaga MR, Anadón A, Yuan Z. Permethrin-induced oxidative stress and toxicity and metabolism. A review. Environ Res. 2016 Aug;149:86-104. doi: 10.1016/j.envres.2016.05.003.
  74. Wang X, Martínez MA, Wu Q, Ares I, Martínez-Larrañaga MR, Anadón A, Yuan Z. Fipronil insecticide toxicology: oxidative stress and metabolism. Crit Rev Toxicol. 2016 Nov;46(10):876-899. doi: 10.1080/10408444.2016.1223014.

Copyright (c) Chaulin A.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies