X-RAY-ENDOVACULAR INTERVENTIONS IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH LIVER METASTASES OF COLORECTAL CANCER AFTER THE TERMINATION OF SYSTEMIC CHEMOTHERAPY

Abstract

Background: at present, the problem of treating common forms of patients with colorectal cancer does not lose its relevance due to the increase in incidence. Systemic chemotherapy is the main treatment for patients with unresectable liver metastases. However, a big problem of modern oncology is the question of further treatment tactics for patients with chemoresistant metastases.

Aims: to improve the results of treatment of patients with chemoresistant liver metastases of colorectal cancer.

Method: acad. A.M. Granov and the Central Clinical Hospital "RZD-Medicine" treated 36 patients with unresectable liver metastases of colorectal cancer. For all patients, systemic chemotherapy was considered inappropriate due to the development of chemoresistance or a high degree of toxicity. Patients underwent regional chemotherapy - chemoinfusion of the hepatic artery and/or chemoembolization of the hepatic artery.

Results: Evaluation of the treatment performed was carried out using the RECIST 1.1 scale. After 6 months, one (2.8%) patient received a partial response, 29 (80.5%) patients were diagnosed with stabilization, and 6 (16.7%) had progression. In two (5.6%) cases, a lethal outcome was recorded against the background of systemic progression of oncological disease. One year later, stabilization of the tumor process was detected in 21 (58.3%) cases, progression was detected in 15 (41.7%) cases. One-year survival of patients was 83.3%, OS - 22 months.

Conclusion. The use of interventional radiology methods has shown its effectiveness in patients with unresectable chemoresistant liver metastases of colorectal cancer.

Full Text

Обоснование

На сегодняшний день колоректальный рак продолжает занимать лидирующую позицию среди онкологической заболеваемости [1-3]. Несмотря на совершенствование диагностики, внедрение скрининговых программ, оптимизацию методов амбулаторной диагностики для раннего выявления опухолей толстой кишки, заболеваемость КРР продолжает неуклонно расти. Общеизвестно, что главной причиной смерти больных со злокачественными опухолями толстой кишки является диссеминация опухолевого процесса, которая у 20-60% больных проявляется в виде метастатического поражения печени [4]. Методом выбора в лечении таких больных является резекция печени, однако, только в 10-30% случаях метастазы в печени являются радикально (R0) резектабельными [5]. Современные режимы и схемы химиотерапии в сочетании с индивидуализацией лечения, основанной на молекулярном типе колоректального рака, позволяют добиться выживаемости больных до 18-22 месяца [6, 7]. На фоне системной химиотерапии (СХТ) у больных помимо лечебного воздействия нередко развиваются токсические осложнения различной степени тяжести или химиорезистентность [8]. В связи с чем клиницистам приходится прерывать специфическое противоопухолевое лечение или редуцировать дозы химиопрепаратов. Без специального противоопухолевого лечения продолжительность жизни больных с метастатическим поражением печени колоректального рака не превышает 12 месяцев [9]. В подобных случаях применение регионарных методов лечения больных остается, как единственный способ продления жизни. По данным многочисленных исследований применение методов интервенционной хирургии у больных с химиорезистентными метастазами печени к системной химиотерапии позволяет получить ответ у 65-88% больных и увеличить медиану продолжительности жизни до 25-33 месяцев [10, 11].

Цель исследования: улучшить выживаемость больным с химиорезистентными метастазами в печень колоректального рака

 

Методы

         Дизайн исследования

Проведено ретроспективное исследование медицинской документации 36 пролеченных пациентов с нерезектабельными химиорезистентными колоректальными метастазами в печень.

Критерии соответствия

Возраст больных составил от 40 до 76 лет, из них мужчин – 21(58,3%) больной, женщин – 15 (41,7%) больных с морфологически подверженными нерезектабельными метастазами в печень после прекращения проведения системной химиотерапии ввиду развития резистентности или высокой степени токсичности.

Условия проведения

Исследование проведено на базе Российского научного центра радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова и в ЦКБ «РЖД-Медицина» г. Москва

 

 

Продолжительность исследования

Продолжительность исследования составила 10 лет (с 2012 г. по 2022 г.)

Описание медицинского вмешательства

После установления факта химиорезистентности или развития химиотоксичности тяжелой степени, пациентов направляли на проведения регионарной химиотерапии (РХТ).  Всем больным выполнялась диагностическая ангиография через бедренную артерию по Сельдингеру. Во время ангиографии определяли строение артериального печеночного русла, проходимость воротной вены, локализацию и степень метастатического поражения, тип опухолевой васкуляриции и производили оценку возможности проведения селективного локального лечения. химиоинфузия печеночной артерии (ХИПА), масляная химиоэмболизация печеночной артерии (МХЭПА) и химиоэмболизация насыщенными микросферами (ХЭПА). В качестве цитостатика использовались следующие препараты: Митомицин С, иринотекан, оксалиплатин, 5-фторурацил. Митомицин С являлся резервным препаратом.

Исходы исследования

Первичной – конечной точкой исследования является оценка эффективности проведенного лечения, которая выражается в общей выживаемости больных на фоне проведения регионарной химиотерапии.

Методы регистрации исходов

Динамическая оценка проводимого лечения согласно шкале RECIST 1.1

Этическая экспертиза

Этическая экспертиза не проводилась. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на медицинское вмешательство. Каждый клинический случай обсужден на онкологическом консилиуме.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Анализ результатов исследования проводился путем выражения абсолютных величин, а также процентных показателей по отношению к выборке

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включены ретроспективные данные о 36 пролеченных пациентах с нерезектабельными колоректальными метастазами в печень после проведения СХТ. Возраст больных составил от 40 до 76 лет, из них мужчин – 21(58,3%) больной, женщин – 15 (41,7%) больных. На первом этапе комплексного лечения всем пациентам выполнено оперативное вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли (табл.1).

У всех больных опухоль имела строение аденокарциномы низкой степени злокачественности (G2). Согласно стадированию TNM-классификации (8-я редакция, 2017 г.) больные были распределены следующим образом: стадия T3 диагностирована у 28 (77,8%) больных, T4 выявлена у 8 (22,2%) больных.  В 22 (61,1%) случаях выявлены синхронные, а в 14 (38,9%) диагностированы метахронные метастазы в печень. У пациентов с изначальной стадией M0 медиана от резекции толстой кишки до прогрессирования – появления метастазов в печени составила 16,2 месяцев. Метастазы печени колоректального рака морфологически подтверждены с помощью чрезкожной аспирационной биопсии в 19 (52,8%) случаях и щипковой интраоперационной биопсии в 17 (47,2%) случаях. Метастазы в печени во всех случаях были нерезектабельными в виду распространенного билобарного поражения или в связи сосудистой инвазией.

На втором этапе комплексного лечения всем пациентам проведено не менее двух линий с СХТ (2,2±0,5) по стандартным схемам (таблица 2) на фоне бевацизума в 14 (38,9%) случаях. Несмотря на проводимое лечение зафиксировано прогрессирование опухолевого процесса у 27 (75,0%) больных, а у 9 (25,0%) больных диагностировано развитие токсических осложнений 3-4 степени в связи с чем системная химиотерапия официально прервана во всех случаях, продолжительность проведения СХТ составила 6 (7,9 ±5,5) курсов. После

Всем исследуемым больным выполнялась диагностическая ангиография через бедренную артерию по Сельдингеру. Во время ангиографии определяли строение артериального печеночного русла, проходимость воротной вены, локализацию и степень метастатического поражения, тип опухолевой васкуляриции и производили оценку возможности проведения селективного локального лечения. При гиповаскулярных очагах и типичной артериальной анатомии пациентам проводилась химиоинфузия печеночной артерии ХИПА, при выявлении гиперваскулярных очагов пациентам выполнялась масляная химиоэмболизация печеночной артерии МХЭПА или химиоэмболизация насыщенными микросферами ХЭПА, при выявлении вариантной анатомии с несколькими питающими опухоль артериями, проводилась комбинация МХЭПА + ХИПА.

Всем пациентам с целью динамической оценки эффективности проведенного лечения выполняли КТ/МРТ органов брюшной полости с в/в контрастированием 1 раз в 2-3 месяца.  Перед каждым курсом регионарного лечения оценивали уровень печеночных ферментов, значение онкомаркеров (РЭА, СА 19-9). Для объективной оценки эффективности проведенного лечения использовались шкалы RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Общее соматическое состояние пациентов оценивалось согласно критериям оценочной шкалыECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Динамическая оценка проводилась до начала лечения химиорезистентных метастазов и каждые последующие 6 месяцев.

Всего проведено 195 циклов РХТ  (от 1 до 14(5,4±3,6) (рисунок 1).

ХИПА выполнили 10 (27,8%) больным, в среднем 5,8±4,2 курса. МХЭПА проведена 8 (22,2%) больным, в среднем 7,4±4,2 процедуры. Химиоэмболизация насыщенными микросферами выполнена 6 (16,7%) больным. Комбинированное регионарное лечение (МХЭПА+ХИПА) проведено 12 (33,3%) пациентам, 5,2±2,8 курсов в среднем. Эффективность проводимого лечения оценивали через 1 месяц, через 3 месяца, через 6 месяцев и через 1 год по шкале RECIST 1.1.

Основные результаты исследования

Через один месяц полного ответа получено не было ни одного пациента, у 3 (8,3%) получен частичный ответ, стабилизация опухолевого процесса диагностирована у 24 (66,7%) больных, прогрессирование выявлено у 9 (25%) пациентов. Через 6 месяцев у одного (2,8%) больного получен частичный ответ, у 29 (80,5%) пациентов диагностирована стабилизация, у 6 (16,7%) – прогрессирование. В двух (5,6%) случаях зафиксирован летальный исход на фоне системного прогрессирование онкологического заболевания. Через один год в 21 (58,3%) выявлена стабилизация опухолевого процесса, в 15 (41,7%) случаев выявлена прогрессия. На фоне диссеминации опухолевого процесса в течение 12-ти месяцев выявлено 6 (16,7%) случаев летального исхода (рисунок 2). У всех пациентов осуществлялся контроль за показателями онкомаркеров – РЭА, СА 19-9. При выявлении частичного ответа на проведенное лечение отмечалось уменьшение показателей онкомаркеров не менее, чем на 40%. При диагностировании стабилизации, значения онкомаркеров оставалось неизмененным или уменьшалось не более, чем на 40%. При выявлении прогрессирования – значение уровня онкомаркеров увеличивалось более, чем на 100%.

Средняя продолжительность жизни умерших пациентов от начала проведения РХТ составила 11 месяцев (10,5±1,4). Годичная выживаемость пациентов была 83,3%.

За все время наблюдения за пациентами выявлено, что средняя продолжительность жизни всех пациентов составила 22 месяца (22,8±13,6). Общая трехлетняя выживаемость была 22,2%.

Нежелательные явления

Выраженных явлений системной токсичности выявлено не было. При анализе лабораторных показателей, на вторые сутки после проведения регионарного лечения в 13 (6,7%) случаях у пациентов отмечено повышение активности АСТ, АЛТ максимальными значениями до 148 Ед/л и 268 Ед/л соответственно. После 22 (11,3%) процедур РХТ у пациентов выявлялось развитие постэмболизационного синдрома, который проявлялся в виде субфебрильной гипертермии, болевого синдрома умеренной интенсивности и в 5 (2,6%) случаях – тошнотой. Все проявления постэмболизационного синдрома полностью купировались консервативно в течение двух дней. У одного пациента выявлен экстрапеченочный заброс эмболизата в пузырную артерию на первое проведение химиоэмболизации, что привело к развитию острого холецистита и потребовало выполнение холецистэктомии.

 

Обсуждение

Печень является основным органом метастазирования при колоректальном раке, а ее метастатическое поражение является одной из основных причин летального исхода пациентов.РХТ в настоящее время зарекомендовала себя, как эффективный метод лечения пациентов с метастатическим поражением печени наряду с хирургическим и химиотерапевтическими методами. Существует обширная когорта пациентов с нерезектабельными колоректельными метастазами в печень, у которых на фоне системной противоопухолевой терапии возникает химиорезистентность или высокая степень токсичности. Лечение таких пациентов сводится к проведению таргетной или симптоматической терапии. При таких условиях продолжительность жизни больных не превышает 12 месяцев.  

Применение методов РХТ в лечении больных с нерезектабельными метастазами в печени колоректального рака позволяет свести на минимум системное действие цитостатика. Этот факт позволяет успешно использовать регионарные методы лечения у больных, имеющих, как токсические осложнения, так и химиорезистентность, развившиеся на фоне системной химиотерапии.

 

Заключение

Полученные результаты настоящего исследования отражают высокую значимость применения РХТ в лечении пациентов с химиорезистентными метастазами в печень колоректального рака. Всем пациентам, включенным в исследование, была прервана системная химиотерапия в связи с развитием химиорезистентности или выявлении токсичности высокой степени тяжести. В дальнейшем пациентам проведена РХТ, что позволило достигнуть стабилизации опухолевого процесса в 58,3% случаев через один год, увеличив продолжительность жизни до 22 месяцев от начала РХТ. Применение химиоэмболизации и химиоинфузии у пациентов с химиорезистентными метастазами позволяет продлять общую выживаемость пациентов, не уступая по своей эффективности традиционной системной химиотерапии благодаря локальному воздействию и минимизации печеночной и системной токсиности.  

×

About the authors

Oksana Stukalova

ЦКБ "РЖД-Медицина"

Author for correspondence.
Email: docstukalova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3748-4750
SPIN-code: 4109-2387

врач-колопроктолог

Russian Federation

Aleksey Aleksandrovich Polikarpov

Email: pol1110@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7683-5042

Roman Viktorovich Ishenko

Email: Ischenkorv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0260-6922


Copyright (c) Stukalova O., Polikarpov A.A., Ishenko R.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies