Intraductal photodynamic therapy and its combination with intra-arterial chemoinfusion in the treatment of inoperable patients with Klatskin tumor

Alexey V. Kozlov; Козлов Алексей Владимирович; Aleksey A. Polikarpov; Поликарпов Алексей Александрович; Pavel G. Tarazov; Таразов Павел Гадельгараевич; Andrey V. Moiseenko; Моисеенко Андрей Викторович; Maksim V. Jutkin; Юткин Максим Викторович; Sergey V. Shapoval; Шаповал Сергей Владимирович; Anastasia S. Turlak; Турлак Анастасия Сергеевна; Dmitrii A. Granov; Гранов Дмитрий Анатольевич

doi:10.17816/clinpract114961

Внутрипротоковая фотодинамическая терапия и ее комбинация с артериальной химиоинфузией в лечении неоперабельных больных опухолью Клацкина

Авторы: Козлов А.В.¹, Поликарпов А.А.¹, Таразов П.Г.¹, Моисеенко А.В.¹, Юткин М.В.¹, Шаповал С.В.¹, Турлак А.С.¹, Гранов Д.А.¹
Учреждения:
1. Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова
Выпуск: Том 14, № 1 (2023)
Страницы: 84-94
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 28.11.2022
Статья одобрена: 01.12.2022
Статья опубликована: 11.04.2023
URL: https://clinpractice.ru/clinpractice/article/view/114961
DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract114961
ID: 114961

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Обоснование. Паллиативное, или симптоматическое, лечение показано 70–80% больных опухолью Клацкина из-за ее распространенности и тяжести состояния пациентов. Рентгеноэндоваскулярные технологии — химиоинфузия в печеночную артерию, химиоэмболизация, радиоэмболизация — успешно применяются в лечении гепатоцеллюлярного рака и метастазов печени.

Цель исследования — оценить ближайшие и отдаленные результаты фотодинамической терапии (ФДТ) и ее комбинации с артериальной химиоинфузией у неоперабельных больных опухолью Клацкина.

Методы. За период 2010–2021 гг. проведено 83 сеанса (от 1 до 8, в среднем 2,4) паллиативной ФДТ у 82 пациентов в виде самостоятельного метода лечения и в комбинации с регионарной химиотерапией. Во всех случаях предварительно было выполнено наружно-внутреннее чрескожное чреспеченочное холангиодренирование без предшествующей специфической терапии. В группы исследования включены 48 пациентов, стратифицированных по состоянию ECOG 2–3 и числу проведенных сеансов ФДТ (не больше двух). Основная группа комбинированной терапии состояла из 24 больных (13 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 38 до 85 (средний 63) лет, ECOG 2–3 (среднее 2,4), у которых ФДТ сочетали с химиоинфузией в общую печеночную артерию по схеме GemCis (Gemcitabine+Cisplatin). В среднем выполнили 1,4 сеанса ФДТ, лечение начинали на 89-е (27–225) сутки от установки чрескожного чреспеченочного холангиодренажа. Химиоинфузию проводили на 2–3-и сутки после фотовоздействия. В контрольной группе 24 больным (13 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 51 до 83 (средний 66) лет, ECOG 2–3 (среднее 2,6) на этапе освоения методики выполняли только ФДТ. В среднем выполнили 1,4 сеанса ФДТ, которые начинали на 106-е (32–405) сутки от холангиодренирования.

Результаты. Нежелательных явлений, связанных с выполнением ФДТ, не было. Проявления токсичности регионарной химиотерапии наблюдались у 13 (54,2%) из 24 пациентов и включали гематологические I–II степени у 4 больных, желудочно-кишечные I–II степени у 6, оба осложнения возникли у 3 пациентов и были купированы с помощью медикаментозной терапии. Осложнения чрескожного чреспеченочного холангиодренирования у 3 (12,5%) пациентов контрольной группы (гемобилия у 2 и сепсис у 1) оценены как III степени тяжести по классификации CIRSE (2017) и купированы консервативными методами. Средняя продолжительность жизни от момента чрескожного чреспеченочного холангиодренирования и медиана в основной группе были выше и составили 327,9±39,8 сут (10,9 мес) и 275 сут против 246,9±31,2 сут (8,2 мес) и 244 сут в контрольной, но разница не достигла статистической значимости (p=0,12).

Заключение. ФДТ является безопасным методом паллиативного лечения тяжелых больных опухолью Клацкина (ECOG 2–3), однако при изолированном использовании обладает ограниченной эффективностью. Комбинация ФДТ с химиоинфузией не вызывает осложнений и может увеличить показатели выживаемости.

Ключевые слова

внепеченочная холангиокарцинома, опухоль Клацкина, внутрипротоковая фотодинамическая терапия, регионарная химиотерапия, артериальная химиоинфузия

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Внепеченочный холангиоцеллюлярный рак у половины пациентов локализуется в зоне ворот печени (опухоль Клацкина) и подлежит паллиативному, или симптоматическому, лечению в 70–80% случаев [1, 2].

По данным современных авторов, внутрипротоковая фотодинамическая терапия (ФДТ) позволяет уменьшить стеноз желчных протоков, улучшить качество жизни и продлить выживаемость больных раком желчных протоков, причем гипербилирубинемия и холангит не являются противопоказаниями к ее применению [3, 4].

Рентгеноэндоваскулярные технологии — химиоинфузия в печеночную артерию, химиоэмболизация, радиоэмболизация — успешно применяются в лечении гепатоцеллюлярного рака и метастазов печени [5]. В то же время их место в лечении внепеченочного холангиоцеллюлярного рака в настоящее время не установлено.

Цель исследования — определить безопасность и эффективность комбинации ФДТ и артериальной химиоинфузии у больных опухолью Клацкина.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Одноцентровое нерандомизированное контролируемое ретроспективное.

Критерии соответствия

Критерии включения: неоперабельные больные опухолью Клацкина (внепеченочная холангиокарцинома); состояние тяжести пациента по шкале ECOG 2–3 (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная совместная группа по изучению онкологических заболеваний).

Критерии исключения: холангит тяжелой степени по Токийскому руководству (TG-18) [6] (Grade >2); наличие метастазов в другие органы, за исключением печени; печеночная недостаточность (альбумин <25 мг/л, протромбиновое время <50%); асцит II (умеренно выраженный) или III (выраженный напряженный) степени; острая или хроническая в стадии обострения язва желудка и двенадцатиперстной кишки; сопутствующая соматическая патология в стадии суб- или декомпенсации.

Критерии исключения из группы комбинированного лечения ФДТ и артериальной химиоинфузии: механическая желтуха (общий билирубин >60 мкмоль/л).

Условия проведения

Исследование выполнено в ФГБУ «РНЦРХТ им. академика А.М. Гранова» Минздрава России (Санкт-Петербург).

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с 2010 по 2021 г.

Описание медицинского вмешательства

Внутрипротоковая фотодинамическая терапия

В день облучения больному вводили фотосенсибилизатор Фотолон (2,5–3 мг/кг) или Радахлорин (0,5–2,4 мг/кг) внутривенно за 3 ч до терапии. С этого времени пациент находился в солнцезащитных очках в течение последующих 24 ч для профилактики фототоксических осложнений. Внутрипротоковую ФДТ проводили через имеющийся доступ от ранее установленного наружно-внутреннего чрескожного чреспеченочного холангиодренажа. С целью профилактики осложнений, связанных с травматизацией пункционного канала, ФДТ осуществляли не ранее чем через 7 сут после первичного дренирования.

Процедуру начинали под местной анестезией. Дальнейшее анестезиологическое пособие потребовалось в 32% случаях. Первым этапом устанавливали проводник в тонкую кишку и удаляли холангиодренаж (или оба при билобарном дренировании). Интродьюсер 7–10F (2,3–3,0 мм) проводили в желчные протоки проксимальнее места обструкции и выполняли холангиографию с введением контрастного вещества Ультравист, Омнипак, Оптирей. Оценивали локализацию, протяженность и распространенность опухолевой стриктуры по классификации Висмута–Корлетта (Bismuth–Corlette).

После диагностического этапа выполняли ФДТ. Использовали световод с прямым выходом излучения, проведенный на глубину 3 мм в светооптический гель проксимальной части цилиндрического диффузора. Таким образом, торцевой поток света преобразовывался в сферический и обеспечивал равномерное облучение всей внутренней поверхности опухолевой стриктуры. Диффузор устанавливали в желчные протоки по пункционному каналу, параллельно проводнику. Если геометрия доступа не позволяла провести систему облучения в место обструкции, то по проводнику заводили интродьюсер 11F, и диффузор проводили через него (рис. 1).

Рис. 1. Холангиография у пациента с опухолью Клацкина, Bismuth IV: а — визуализируются стриктура общего печеночного и обоих долевых желчных протоков (черная стрелка), установлены два билатеральных наружно-внутренних холангиодренажа (белые стрелки); б — дренажи удалены по проводникам; проводится внутрипротоковая фотодинамическая терапия правым доступом. Рабочая часть диффузора находится в зоне стриктуры (стрелки). / Fig. 1. Patient with Klatskin tumor, Bismuth IV, cholangiography: а — stricture of the right and left hepatic ducts (black arrow); in the projection of the bile ducts, two external-internal cholangiodrainages are visualized (white arrow); б — drainages are removed on the guides; photodynamic therapy with right access is performed. The working part of the diffuser is located in the stricture zone (arrow).

ФДТ выполняли на аппарате «ЛАТУС-Т» (Аткус, Россия) в импульсном режиме излучения в течение 1000 мс с интервалом 250 мс. Длина волны излучения составляла 650±20 нм, диаметр светового пятна 600 мкм, удельная мощность излучения 1 Вт, удельная доза излучения 200 Дж/см². При билобарном дренировании процедуру повторяли из другого доступа. По окончании сеанса облучения оптоволокно с диффузором удаляли. Повторно устанавливали наружно-внутренний холангиодренаж, который оставляли на отток желчи для оценки возможных патологических примесей (гемобилии) в течение 1–2 сут.

Регионарная химиотерапия

Диагностическую ангиографию выполняли по стандартной методике на столе дигитальных ангиографических комплексов Angiostar (Siemens, Германия) или Toshiba Infinix (Toshiba, Япония) через 2–4 сут после ФДТ. Осуществляли катетеризацию бедренной артерии по Сельдингеру и ангиографию гепатопанкреатобилиарной зоны с введением контрастного вещества автоматическим шприцем (рис. 2). Использовали современные висцеральные катетеры диаметром 4–5F и проводники различной степени жесткости.

Рис. 2. Ангиограммы того же пациента через 3 сут после фотодинамической терапии: а — целиакография катетером hook: определяется узурация ветвей левой печеночной артерии (белая стрелка), в проекции желчных протоков визуализируются два наружно-внутренних холангиодренажа (черная стрелка); б — возвратная портомезентерикография: сдавление опухолью ствола воротной вены (стрелка). / Fig. 2. Angiograms of the same patient 3 days after photodynamic therapy: а — common hepatic artery selective angiography with a “cobra” catheter (tumor invades branches of left hepatic artery — white arrow; two external-internal biliary drainages are seen — black arrow); б — late phase of superior mesenteric angiography (tumor compression of the portal vein — arrow).

Катетер устанавливали в общей печеночной артерии и после внутривенной гидратации в объеме 2 л проводили химиоинфузию в дозировке 1/2 от системной. Начинали с внутриартериального введения цисплатина 35 мг/м² в течение 120 мин. Выполняли постгидратацию 400 мл 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы, затем осуществляли химиоинфузию гемцитабином 500 мг/м² в течение 30 мин (схема GemCis: Gemcitabine+Cisplatin), после чего катетер удаляли. Циклы повторяли каждые 30 сут.

Результаты оценивали по данным магнитно-резонансной (МРТ) и/или компьютерной (КТ) томографии, используя критерии ответа солидных опухолей на лечение (Response assessment in solid tumours: version 1.1, RECIST 1.1). Прогрессированием заболевания считали увеличение продольного размера опухоли, рецидив желтухи вследствие повышения стадии по классификации Bismuth–Corlette. Осложнения интервенционных вмешательств оценивали по классификации Европейского общества сердечно-сосудистой и интервенционной радиологии (Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe, CIRSE, 2017) [7], токсичность и переносимость химиотерапии — по таблицам Национального института рака Канады (Clinical Trial Center-National Cancer Institute of Canada, CTC-NCIC).

Исходы исследования

Среднюю продолжительность жизни пациентов и медиану рассчитывали от выполнения первого холангиодренирования до момента смерти. Продолжительность жизни считали до конечной точки исследования 01.09.2022. Для оценки показателей общей выживаемости на всем протяжении наблюдения использовали метод построения таблиц дожития методом Каплана–Мейера.

Этическая экспертиза

Проводимые методики были одобрены (повторно) локальным этическими комитетом ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России, протокол № 03-04/2022 от 28 апреля 2022 г. Выполнение диагностических и лечебных процедур, сбор данных, материала и опрос проводили после добровольного письменного согласия больных.

Статистический анализ

Для оценки достоверности разности показателей использовали t-критерий Стьюдента. Анализ полученных данных осуществляли с применением пакета программ статистической обработки данных MedCalc версия 19.1.3. (2019).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

За период 2010–2021 гг. проведено 83 сеанса (от 1 до 8, в среднем 2,4) паллиативной ФДТ у 82 пациентов в виде самостоятельного метода лечения и в комбинации с артериальной химиоинфузией. Во всех случаях предварительно было выполнено наружно-внутреннее чрескожное чреспеченочное холангиодренирование без предшествующей специфической терапии.

В группы исследования включены 48 пациентов, стратифицированных по состоянию ECOG 2–3 и числу проведенных сеансов ФДТ (не больше двух).

Основная группа комбинированной терапии состояла из 24 больных (13 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 38 до 85 (средний 63) лет, ECOG 2–3 (среднее 2,4), у которых ФДТ сочетали с химиоинфузией в общую печеночную артерию по схеме Gem/Cis. В среднем выполнили 1,4 сеанса ФДТ, лечение начинали на 89-е (27–225) сутки от установки чрескожного чреспеченочного холангиодренажа. Химиоинфузию проводили на 2–3 сутки после фотовоздействия.

В контрольной группе у 24 больных (13 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 51 до 83 (средний 66) лет, ECOG 2–3 (среднее 2,6), выполняли только ФДТ. В среднем выполнили 1,4 сеанса ФДТ, которые начинали на 106-е (32–405) сутки от холангиодренирования. Гипербилирубинемия сохранялась у 15 (62,5%) больных во время фотовоздействия.

Основные результаты исследования

По результатам контрольного обследования (КТ или МРТ), частичный ответ на лечение не был получен. После первого цикла комбинации ФДТ с химиоинфузией стабилизация отмечена у 20 (83,3%), прогрессирование у 4 (16,7%) против 15 (62,5%) и 9 (37,5%) больных с ФДТ. К окончанию исследования 01.09.2022 живы в основной группе 8 (33,3%) пациентов в сроки от 64 до 393 сут, в контрольной — 8 (33,3%) больных в сроки от 96 до 265 сут (табл. 1, 2).

Таблица 1. Результаты фотодинамической терапии, комбинированной с артериальной химиоинфузией, у больных опухолью Клацкина / Table 1. Results of photodynamic therapy combined with arterial infusion in patients with Klatskin tumor

Пол, возраст, лет	Число циклов ФДТ + РХТ	Ответ на лечение	Выживаемость, сут
Ж, 62	1	SD	371
М, 70	1	SD	405
Ж, 68	1	SD	жива 393
М, 52	1	SD	511
Ж, 77	1	SD	678
Ж, 64	1	PD	жива 94
М, 83	1	PD	134
М, 65	2	SD	278
М, 47	1	SD	176
Ж, 76	2	SD	451
М, 49	2	SD	270
М, 38	2	SD	жив 135
Ж, 61	2	SD	270
М, 49	2	SD	жив 267
Ж, 76	2	SD	379
М, 48	1	PD	546
Ж, 85	1	SD	жива 64
Ж, 83	2	SD	191
М, 61	1	SD	157
М, 63	2	SD	жив 145
М, 61	1	SD	жив 126
М, 75	1	PD	272
Ж, 49	2	SD	157
Ж, 58	1	SD	жива 227

Примечание. ФДТ — фотодинамическая терапия; РХТ — регионарная химиотерапия; SD (stable disease) — стабилизация болезни; PD (progressive disease) — прогрессирование болезни.

Note: ФДТ — photodynamic therapy; РХТ — regional chemotherapy; SD — stable disease; PD — progressive disease.

Таблица 2. Результаты фотодинамической терапии у больных опухолью Клацкина / Table 2. Results of photodynamic therapy in patients with Klatskin tumor

Пол, возраст, лет	Число циклов ФДТ	Ответ на лечение	Выживаемость, сут
Ж, 82	1	SD	478
М, 82	1	PD	136
Ж, 60	2	SD	470
М, 62	1	SD	249
Ж, 78	1	SD	298
М, 71	2	SD	239
М, 58	2	PD	179
М, 70	1	PD	жив 101
М, 67	1	PD	90
М, 63	1	SD	341
Ж, 61	1	SD	жива 98
М, 54	1	SD	372
Ж, 55	2	PD	190
Ж, 70	2	SD	312
Ж, 79	2	SD	жива 265
М, 51	1	PD	жив 137
Ж, 57	1	SD	жива 96
Ж, 78	1	PD	103
Ж, 83	2	SD	жива 234
Ж, 72	2	SD	258
М, 59	1	SD	жив 176
М, 59	1	PD	103
М, 52	1	PD	132
М, 66	2	SD	жив 253

Примечание. ФДТ — фотодинамическая терапия; SD (stable disease) — стабилизация болезни; PD (progressive disease) — прогрессирование болезни.

Note: ФДТ — photodynamic therapy; SD — stable disease; PD — progressive disease.

Средняя продолжительность жизни от момента чрескожного чреспеченочного холангиодренирования и медиана в основной группе были выше и составили 327,9±39,8 сут (10,9 мес) и 275 сут против 246,9±31,2 сут (8,2 мес) и 244 сут в контрольной, но разница не достигла статистической значимости (p=0,12).

Общая выживаемость и медиана при комбинированном лечении также были выше: 347,9 (95% ДИ 271,5–424,4) и 278 (95% ДИ 191–451) суток против 271,2 (95% ДИ 213,5–329,0) и 258 (95% ДИ 179–341) суток соответственно (p=0,09) (рис. 3).

Рис. 3. Общая выживаемость при комбинированной фотодинамической терапии с регионарной химиотерапией (ФДТ+РХТ) и фотодинамической терапии в монорежиме (ФДТ). / Fig. 3. Overall survival for the combination of photodynamic therapy with regional chemotherapy (ФДТ+РХТ) and photodynamic therapy only (ФДТ).

Нежелательные явления

Летальных исходов, связанных с выполнением ФДТ и регионарной химиотерапии, не было. Нежелательных явлений ФДТ не отмечено. Проявления токсичности регионарной химиотерапии наблюдались у 13 (54,2%) из 24 пациентов и включали гематологические I–II степени (у 4), желудочно-кишечные I–II степени (у 6), оба осложнения одновременно (у 3). Лейкопения и тромбоцитопения не требовали лечения; при тошноте и рвоте назначали ондансетрон по 8–32 мг/сут и инфузионную корригирующую терапию.

Осложнения, связанные с чрескожным чреспеченочным холангиодренированием, отмечены у 3 (12,5%) пациентов контрольной группы (гемобилия у 2 и сепсис у 1), расценены как III степени тяжести по классификации CIRSE (2017) (требуется дополнительная послеоперационная терапия или пролонгация госпитализации >48 ч; отсутствие последствий в послеоперационном периоде). Эти состояния были купированы консервативными методами.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты диагностики и лечения пациентов с опухолью Клацкина по-прежнему остаются неудовлетворительными, что связано с распространенными стадиями и осложнениями заболевания: радикальная операция возможна в ограниченных случаях, а из-за тяжести холангита и механической желтухи больные имеют противопоказания к проведению паллиативного химиолучевого лечения и, по сути, являются инкурабельными [8]. По данным многоцентрового исследования 1144 пациентов с внепеченочной холангиокарциномой J. Khan с соавт. [9] отметили, что специфическая терапия не предлагалась подавляющему большинству (n=835, 73%; р <0,001). В остальных случаях проводили лучевую терапию (n=148, 52,7%; р <0,001), радикальную операцию (n=79, 28,1%; р ≤0,001) и комбинацию облучения с хирургическим методом (n=54, 19,2%; р <0,001). Показатели выживаемости больных с паллиативным лечением не превышают 1,5 лет: медиана при местнораспространенном раке составляет 13,8–16,7 мес, при метастатическом — 7,5–9,3 мес [10].

К сожалению, общепринятого протокола лечения больных внепеченочной холангиокарциномой в настоящее время нет [3, 11]. Проведение лучевой терапии после холангиодренирования ограничено критерием отбора пациентов. Для системной химиотерапии используют следующие схемы: GemCis (сочетание гемцитабина и цисплатина с наб-паклитакселом) или S1 (тегафур+гимерацил+отерацил), FOLFIRINOX (5-фторурацил+лейковорин+оксалиплатин+иринотекан), однако доказана эффективность только первой линии [2]. Причина исключения больных опухолью Клацкина из протокола специфического лечения связана с некупируемой желтухой, рецидивирующим холангитом, тяжестью общего самочувствия пациентов (ECOG 2–3).

В настоящее время перспективным противоопухолевым методом является внутрипротоковая ФДТ, которую можно проводить при гипербилирубинемии. Доказана ее эффективность у неоперабельных больных внепеченочной холангиокарциномой; при получении положительного операционного края после R1-резекции и у пациентов с местным рецидивом, а также при достижении снижения стадии (down stage) изначально нерезектабельной опухоли [12].

Механизм ФДТ заключается в относительно селективном накоплении опухолью и зоной перифокального воспаления фотосенсибилизатора, который активируется с помощью света. Следующим этапом запускается каскад внутриклеточных реакций, приводящий к гибели раковых клеток. Метод также обладает выраженным антибактериальным и иммуномодулирующим эффектом. Все эти процессы не приводят к формированию рубцовых билиарных стриктур [3]. Однако в настоящее время отсутствуют четкие показания к назначению ФДТ и ее комбинации с другими методами у больных опухолью Клацкина. Не выработаны единые режимы дозиметрии и параметры облучения. В нашем исследовании мы применяли в качестве фотосенсибилизатора Фотолон и Радохлорин. Длина волны лазерного излучения составляла 650±20 нм, удельная мощность излучения 1 Вт. Похожие параметры были применены T.E. Lee с соавт. [13], но с использованием другого препарата (Фотофрин); табл. 3.

Таблица 3. Параметры фотодинамической терапии у больных опухолью Клацкина / Table 3. Characteristic photodynamic therapy in patients with Klatskin tumor

Автор	Препарат	Длина волны, нм	Импульс/ пауза, мс	Удельная мощность излучения	Удельная доза излучения, Дж/см²	Время ФДТ, мин
РНЦРХТ, 2022	Фотолон, Радахлорин	650±20	1000/250	1000 мВт	200–300	10
Долгушин, 2016 [14]	Радахлорин	662	200–1000 (среднее 200)/100	19,1–288 мВт/см² (среднее 64,5) 608 мВт	4,6–232,2 (среднее 29)	80 (20 мин одна точка)
Lee, 2016 [13]	Фотофрин	633	-	300–400 мВт/см² max=2000 мВт	180–200	7,5 (от 6,7 до 10,0)
Wentrup, 2016 [11]	Фотофрин	630	-	241 мВт/см² 2270 мВт	180	12,5
Li, 2021 [12]	Гематопорфирин	630	-	-	250	25

Примечание. ФДТ — фотодинамическая терапия; РНЦРХТ — Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова.

Note: ФДТ — photodynamic therapy; РНЦРХТ — Granov Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies.

К нежелательным явлениям ФДТ относят острый холангит, панкреатит, гемобилию, абсцессы печени и фототоксическую реакцию, однако только последняя является специфическим осложнением фотовоздействия с частотой возникновения, не превышающей 11% [3, 12]. Все остальные состояния связаны с холангиодренированием и в большинстве случаев купируются консервативно или с помощью минимально инвазивных методик (табл. 4). В нашем исследовании мы успешно заменили дренажную трубку на более широкую при гемобилии и провели интенсивную терапию в отделении реанимации у пациента с сепсисом. Фототоксических реакций не отмечено в обеих группах.

Таблица 4. Результаты фотодинамической терапии у больных опухолью Клацкина / Table 4. Results photodynamic therapy in patients with Klatskin tumor

Автор	Метод лечения	Осложнения, n	Медиана, мес	СПЖ, мес
РНЦРХТ, 2022 (≤2 ФДТ)	ФДТ (n=24)	Гемобилия (n=2) Сепсис (n=1)	8,1 (244 сут)	8,2 (247 сут)
РНЦРХТ, 2022 (≤2 ФДТ)	ФДТ+РХТ (n=24)	-	9,2 (275 сут)	10,9 (328 сут)
Долгушин, 2016 [14]	ФДТ (n=39)	Абсцесс (n=1) Эмпиема желчного пузыря (n=2)	31	-
Lee, 2016 [13]	ФДТ (n=37)	Холангит (n=3) Панкреатит (n=1) Холецистит (n=1) Фототоксичность (n=1)	1 ФДТ — 9,5 >1 ФДТ — 13,5	-
Wentrup, 2016 [11]	ФДТ (n=35)	Холангит (n=35)	-	12,5 (374 сут)
Wentrup, 2016 [11]	ФДТ+СХТ (n=33)	Холангит (n=33)	-	17,3 (520 сут)
Li, 2021 [12]	ФДТ (n=33)	Холангит (n=9) Панкреатит (n=7) Абсцесс (n=1) Гемобилия (n=1)	14,2	-

Примечание. РНЦРХТ — Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова; ФДТ — фотодинамическая терапия; РХТ — регионарная химиотерапия; СХТ — системная химиотерапия; СПЖ — средняя продолжительность жизни.

Note: РНЦРХТ — Granov Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies; ФДТ — photodynamic therapy; РХТ — regional chemotherapy; СХТ — systemic chemotherapy; СПЖ — average life expectancy.

Для лечения гепатоцеллюлярного рака, внутрипеченочной холангиокарциномы, метастазов в печени успешно применяются рентгеноэндоваскулярные технологии [5]. Основной механизм этих методов основан на двойном кровоснабжении паренхимы (70% из воротной вены и 30% из печеночной артерии) и практически только артериальном питании опухолей печени. В литературе встречаются лишь единичные работы, посвященные регионарной химиотерапии опухоли Клацкина. Это объясняется отсутствием четкой визуализации тканевого субстрата и, соответственно, невозможностью технического выполнения селективного введения лекарственных препаратов в множественные мелкие питающие сосуды опухоли. В то же время именно из ветвей общей печеночной артерии кровоснабжается верхняя и средняя треть общего желчного протока. Кроме того, известно, что холангиоцеллюлярный рак развивается ангиогенным путем, а усиление его неоваскуляризации свидетельствует о плохом прогнозе [15, 16]. Учитывая эти данные, артериальная химиоинфузия при опухоли Клацкина представляется теоретически обоснованной.

В доступной литературе мы обнаружили лишь две публикации о применении химиоинфузии в печеночную артерию при внепеченочной холангиокарциноме. М. Sinn с соавт. [17] проводили внутриартериальную химиоинфузию оксалиплатином, фолиниевой кислотой (лейковорин) и 5-фторурацилом через имплантированный катетер: медиана выживаемости 6 больных составила 12,3 мес. Такие же доступ и схему применили Х. Wang с соавт. [18]: ответ на лечение был отмечен у 68% из 37 пациентов, средняя продолжительность жизни — 20,5 мес. В обеих публикациях отмечено отсутствие тяжелых осложнений. Учитывая хорошие результаты, полученные в указанных работах, мы также провели исследование эффективности химиоинфузии у небольшой группы пациентов с опухолью Клацкина [19]. К сожалению, средняя продолжительность жизни 14 больных составила 9,6 мес, а медиана выживаемости — 9,4 мес, что свидетельствует об ограниченной эффективности химиоинфузии при ее изолированном применении.

По данным проведенных исследований, наблюдается достоверное увеличение сроков выживаемости пациентов, получивших внутрипротоковую ФДТ, по сравнению с паллиативным холангиодренированием [3]. Так, по данным Z. Li с соавт. [12], медиана выживаемости в этих группах была 14,2 против 9,8 мес соответственно. T.Y. Lee с соавт. [13] пришли к выводу, что неоднократные циклы ФДТ увеличивают медиану выживаемости: при выполнении одного сеанса она составила 9,5 мес, а при нескольких — 13,5 мес (см. табл. 4). Обнадеживающие результаты лечения неоперабельных больных были получены Б.И. Долгушиным с соавт. [14]. Авторами было проведено 118 сеансов (от 1 до 10, медиана 2,0) паллиативной внутрипротоковой ФДТ у 39 пациентов с опухолью Клацкина IV типа по Bismuth–Corlette. Лазерное облучение выполняли в импульсном режиме, дозу подбирали индивидуально в зависимости от объема поражения протоков. Срок наблюдения за больными составил 2–47 мес. Осложнения развились у 3 пациентов: эмпиема желчного пузыря у 2, абсцессы печени у 1. Все явления были купированы с помощью минимально инвазивных вмешательств. Медиана выживаемости составила 16 мес (2–47) от первого сеанса облучения и 31 мес (5–69) со времени установления диагноза. Одно-, двух-, трех-, четырех-, пятилетняя актуриальная выживаемость от момента установления диагноза составила 88, 68, 39, 14,8 и 5% соответственно. Авторы пришли к заключению, что внутрипротоковая ФДТ представляется перспективным способом увеличения продолжительности и улучшения качества жизни неоперабельных больных [14].

Комбинация эндобилиарного фотовоздействия с системной химиотерапией также приводит к улучшению результатов лечения. Так, по данным R. Wentrup с соавт. [11], средняя продолжительность жизни у больных после ФДТ в монорежиме составила 374 сут, а при комбинации с различными схемами химиотерапии — 520 сут. В группах не было различий по частоте развития холангита. Кроме того, авторы не обнаружили повышенного риска при использовании какой-либо схемы химиотерапии, хотя размеры выборок в этих подгруппах были небольшими.

В нашем исследовании мы решили сравнить безопасность и эффективность ФДТ и регионарной химиотерапии у тяжелых пациентов с ECOG 2–3. В основной группе выполнили комбинацию ФДТ с химиоинфузией в общую печеночную артерию. Использованная схема GemCis оказалась безопасной, как и ранее в режиме монотерапии [19]: побочных эффектов выше II степени токсичности не наблюдалось. Средняя продолжительность жизни составила 10,9 мес в основной группе лечения против 8,2 мес в контрольной при выполнении одного-двух сеансов ФДТ. После апробации методики фотовоздействия и сравнения результатов в настоящее время мы стараемся проводить комбинированное лечение всем больным опухолью Клацкина. Предварительные результаты показывают, что с увеличением числа циклов ФДТ показатели выживаемости улучшаются.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ФДТ является безопасным методом паллиативного лечения тяжелых больных опухолью Клацкина (ECOG 2–3), однако при изолированном использовании обладает ограниченной эффективностью. Комбинация с химиоинфузией не вызывает осложнений, при этом наблюдается тенденция к увеличению продолжительности жизни.

Требуют изучения режимы и параметры фотовоздействия, а также комбинации ФДТ с различными схемами химиотерапии и другими методиками на большем числе наблюдений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов. А.В. Козлов — анализ литературы, написание статьи, набор клинических данных; А.А. Поликарпов, Д.А. Гранов — общий дизайн исследования, рецензирование статьи; П.Г. Таразов — общий дизайн исследования, написание и рецензирование статьи; А.В. Моисеенко, М.В. Юткин, С.В. Шаповал — лечение пациентов, набор клинических данных; А.С. Турлак — статистический анализ данных исследования. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Author contribution. A.V. Kozlov — analysis of literature, collection of clinical data, writing the article; A.A. Polikarpov, D.A. Granov — general study design, reviewing the article; P.G. Tarazov — general study design, writing and reviewing the article; A.V. Moiseenko, M.V. Jutkin, S.V. Shapoval — treatment of patients, collection of clinical data; A.S. Turlak — statistical analysis of the research data. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Статья написана в рамках Государственного задания № 056-00102-21 «Разработка методики внутрипротоковой фотодинамической терапии и внутриартериальной регионарной химиотерапии для лечения пациентов с нерезектабельными опухолями Клацкина».

Funding source. This study was carried out as a part of State Assignment № 056-00102-21 «Development of a technique of photodynamic therapy and intra-arterial chemotherapy for the treatment of patients with unresectable Klatskin tumors».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Competing interests. The study had no sponsorship.

Об авторах