Pain in amyotrophic lateral sclerosis

Full Text

БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ

Боковой амиотрофический склероз (БАС) является редким нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся неуклонным прогрессированием с наступлением дыхательной недостаточности и невозможности осуществления акта самостоятельного дыхания, что приводит к смертельному исходу в течение 2-4 лет от дебюта болезни [1]. При БАС нарушаются функции верхнего и нижнего мотонейронов с формированием многоуровневого моторного дефицита, исключение составляют глазодвигательные мышцы, активность которых сохраняется даже при полной утрате всех остальных двигательных функций, что продемонстрировано у пациентов с БАС на фоне многолетней искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в условиях продленной жизни [2].

На протяжении всего времени изучения БАС болевому синдрому не уделялось достаточного внимания [3-5], что обусловлено сформировавшимся взглядом на это заболевание как на болезнь, сопровождающуюся поражением исключительно двигательной системы [6, 7]. Между тем болевой синдром нередко наблюдается при БАС и оказывает отрицательное влияние на функциональную активность, качество жизни пациентов и ухаживающих за ними родственников [8-10], а также на дальнейшее течение и прогноз заболевания [11, 12].

В обзоре рассматриваются различные аспекты болевого синдрома при БАС: этиология, распространенность, основные клинические характеристики и патофизиологические особенности, а также современные аспекты ведения этой категории пациентов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ОСОБЕННОСТИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

Болевой синдром у пациентов с БАС наблюдается достоверно чаще, чем в сопоставимой по возрасту и полу здоровой популяции [8, 10, 13]: по данным различных исследователей [10, 13-21], частота встречаемости варьирует от 15 до 85%. Столь большой разброс имеющихся данных, вероятно, обусловлен различными подходами к верификации и оценке болевого синдрома у пациентов с БАС, а также разными клиническими вариантами и длительностью заболевания у исследуемых больных.

Интенсивность, характер, локализация и течение болевого синдрома у пациентов с БАС, как и сопровождающие его симптомы, отличаются большой вариабельностью [17, 22]; в ряде случаев боль возникает в дебюте заболевания, раньше симптомов двигательного дефицита. У пациентов с БАС возможно развитие невропатического болевого синдрома, сопровождающегося разнообразными характерными проявлениями, например чувством жжения, подергивания, прострелов, феноменами аллодинии, гиперпатии и др. [17, 23], процент встречаемости которого, согласно опроснику для выявления невропатической боли (Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire, DN4), около 9% [23]. Ноцицептивная боль нередко наблюдается при БАС [10]. В одном из исследований [18] с использованием опросника для оценки боли (Pain Detect Questionnaire, PD-Q) было показано, что в 80% случаев сумма набранных в результате тестирования баллов составила менее 12 из возможных 32, что свидетельствует о ноцицептивном характере имеющейся боли у анализируемых пациентов с БАС.

У 92% больных БАС наблюдаются крампи [24], развивающиеся, как правило, на фоне текущей денервационной мышечной активности [25], причем в 25% случаев они являются причиной развития болевого синдрома, в особенности при спинальной форме [25], как и спастичность у этой категории больных [17]. Важно заметить, что крампи могут быть первым симптомом у больных БАС, опережая развитие моторного дефицита более чем на 2 года [26, 27]. Описано возникновение боли в области плечевого пояса, наблюдаемое в 10% случаев в дебюте заболевания [28].

При прогрессировании рассматриваемого нейродегенеративного заболевания происходит существенное уменьшение мышечной массы и сокращение объема двигательной активности с развитием вторичных дегенеративных изменений в суставах и соединительной ткани [7, 17]. Все это закономерно приводит к появлению скелетно-мышечной боли [17], миофасциальных и миотонических болевых синдромов, сопровождающихся в ряде случаев развитием контрактур и появлением интенсивной боли [28, 29]. У некоторых пациентов на поздних стадиях заболевания возникает диффузная, плохо дифференцированная боль [17], а в последний месяц жизни до 52% пациентов отмечают постоянную боль средней или выраженной интенсивности [30]. Важно заметить, что при наступлении дыхательной недостаточности и переводе больного БАС на ИВЛ, к вышеописанным расстройствам добавляются боли, связанные с проведением реанимационных мероприятий, наблюдаемые в 80% случаев [31]. Вместе с тем при многолетнем проведении ИВЛ (5-15 и более лет) данных об отдельно возникающих болевых проявлениях, непосредственно связанных с ИВЛ, нет [32].

В настоящее время остается неясным вопрос, насколько различные характеристики болевого синдрома коррелируют с имеющимся функциональным дефицитом у пациентов с БАС и течением заболевания на уже развернутой стадии [13, 17, 19, 33, 34]. Длительное наблюдение (от 35 до 846 дней) за физическим состоянием и психологическим статусом больных БАС, в том числе с помощью визуальной аналоговой шкалы, продемонстрировало увеличение интенсивности болевого синдрома лишь на 1 балл по указанной шкале за период с первого до последнего визита [35].

Нейропатическая боль при БАС может быть обусловлена непосредственным поражением соматосенсорной системы: в частности, в 10-15% случаев показано замедление скорости проведения импульса по афферентным трактам [15, 16, 36], а также процессов центральной сенситизации [17]. По данным биопсии нервов, в 75% случаев обнаруживаются признаки бессимптомной невропатии тонких и автономных волокон и телец Мейснера [11, 16]. Количественное сенсорное тестирование у пациентов с БАС не показывает отклонений от нормы, вместе с тем наблюдается достоверное повышение частоты аксонального отека сенсорных волокон [37].

Развитие ноцицептивной боли при БАС связано в том числе с малоподвижностью пациентов и связанными с этим изменениями соединительной ткани. Именно поэтому у данной категории больных наблюдается хороший ответ при приеме нестероидных противовоспалительных средств, не имеющих эффекта при лечении нейропатической боли [38].

Депрессивные нарушения отмечаются почти у половины больных БАС — в 47% случаев, из них бóльшая часть (до 30%) принимают антидепрессанты [39, 40]. Показано, что при сопутствующей депрессии болевой синдром у таких пациентов наблюдается достоверно чаще, верно и обратное взаимоотношение [39, 41]. Развитие аффективных расстройств, с одной стороны, обусловлено осознанием наличия неизлечимого и неуклонного прогрессирующего заболевания [39, 40], а с другой — связано с различными патофизиологическими механизмами [17], недостаточно изученными на сегодняшний день.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

Главной целью терапии болевого синдрома у пациентов с БАС является снижение его частоты, интенсивности и предотвращение дальнейшей хронизации. Применяется широкий спектр лекарственных средств (табл. 1) и нефармакологических методов воздействия. До 80% пациентов североамериканской популяции с БАС используют обезболивающие средства, из которых 22% составляют опиоидные анальгетики [41]. Использование в клинической практике средств из группы каннабиноидов, в частности тетрагидроканнабинола, не показало существенного эффекта при лечении больных БАС, ранее продемонстрированного в многочисленных экспериментальных исследованиях. Применение мемантина с целью терапии болезненных крампи у больных БАС также не обнаружило клинического эффекта [42]. Вместе с тем, учитывая тяжесть состояния пациентов и характер течения заболевания, данный вопрос нуждается в дальнейшем уточнении [43-45].

 

Таблица

Лекарственные средства, используемые в терапии болевого синдрома у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом^*

ЛС/ЛП	Дизайн исследования, источник	Число пациентов	Результаты	Механизм действия	Доза, мг/сут	Побочные эффекты	Противопоказания
Невропатическая боль в конечностях
Габапентин	Указания EFNS 78 [46]	Не определено	Эффективны при различных типах нейропатической боли	Блокада кальциевых каналов, уменьшение высвобождения глутамина	900−3600	Головокружение, сонливость, атаксия, периферические отеки, увеличение массы тела, тремор, нистагм	Нет
Прегабалин	Указания EFNS 78 [46]	Не определено		Блокада кальциевых каналов, уменьшение высвобождения глутамина	150−600	Головокружение, сонливость, атаксия, периферический отёк, увеличение массы тела	Нет
Трициклические антидепрессанты	Указания EFNS 78 [46]	Не определено		Блокада обратного захвата моноаминов	50−100	Сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, сонливость	Аритмия, удлинение интервала Q-T, гипертрофия простаты, закрытоугольная глаукома, гипокалиемия
Крампи
Хинина сульфат	Систематический обзор клинических исследований [47]	1586	Достоверное уменьшение представленности (на 28%) и интенсивности (на 10%) крампи	Снижение возбудимости окончаний двигательных нервов	250−500	Головная боль, головокружение, бессонница, аритмии, боли в сердце, тромбоцитопения, тошнота, рвота, маточные кровотечения, гепатит, гипогликемия	Аритмия, удлинение интервала Q-T, гипертрофия простаты, почечная и печеночная недостаточность, гипокалиемия
Мексилетин	2-я фаза рандомизированного двойного слепого исследования [48]	60	Достоверное уменьшение представленности (на 31%) и интенсивности (на 45%) крампи	Подавление трансмембранного тока ионов калия	300−900	Тошнота, рвота, нистагм, нарушение аккомодации, атаксия, тремор, парестезии, сонливость, спутанность сознания, головокружение, брадикардия, гипотензия	Аритмии, удлинение интервала Q-T, атриовентрикулярная блокада
Леветирацетам	Открытое пилотное исследование [49]	20	Достоверное уменьшение представленности крампи	Торможение тока Са2+ через каналы N-типа, снижение высвобождения кальция	3000	Назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение	Возраст старше 65 лет; заболевания печени и почек в стадии декомпенсации
Спастичность
Леветирацетам	Открытое пилотное исследование [49]	20	Достоверное снижение выраженности спастичности	Торможение тока Са2+ через каналы N-типа, снижение высвобождения кальция	3000	Назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение	Возраст старше 65 лет; заболевания печени и почек в стадии декомпенсации
Боль вследствие невозможности перемены положения
НПВС и ацетаминофен	Обсервационное исследование [50]	24	Частичное или полное уменьшение болевого синдрома в 51% случаев	В зависимости от варианта НПВС	В зависимости от варианта НПВС	Гастроинтестинальные нарушения	Аллергии, сердечная недостаточность
Опиоиды	Обсервационное исследование [51]	124	Высокая эффективность, купирование болевого синдрома в 73% случаев	Агонисты опиоидных рецепторов (µ, κ, δ)	30	Запоры, тошнота, рвота	Гиперчувствительность, паралитическая кишечная непроходимость

Примечание. * — цит. с изм. по [17]). ЛС/ЛП — лекарственные средства/лекарственные препараты, НПВС — нестероидные противовоспалительные средства.

 

Физиотерапия и лечебная физкультура имеют важное значение для терапии различных проявлений БАС и других прогрессирующих заболеваний, в том числе болевого синдрома при них [52, 53]. Среди немедикаментозных методов лечения у этих пациентов рассматриваются физиотерапия, методы мануального воздействия (массаж, остеопатическая коррекция) и лечебная гимнастика [29, 54-56]. В частности, регулярная лечебная физкультура с растяжением и сгибанием конечностей предотвращает развитие и прогрессирование спастичности и формирование контрактур [29, 54]. Определенный эффект может наблюдаться при использовании внутрисуставных инъекций лидокаина и глюкокортикостероидов, а также применении холодных и теплых компрессов [57, 58]. Продемонстрировано положительное влияние билатеральной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (протокол тета-вспышками) [59, 60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с БАС болевой синдром не является редкостью: наблюдается у большей части (до 80%) пациентов и осложняет течение и без того неуклонно прогрессирующего заболевания. Боль при БАС достоверно снижает функциональную активность и качество жизни пациентов, повышает частоту развития аффективных расстройств и таким образом утяжеляет катастрофическую картину заболевания. Болевой синдром часто остается вне поля зрения клиницистов, сосредоточенных главным образом на наличии и прогрессировании «моторного» дефицита. Все вышеизложенное диктует необходимость не только более внимательного подхода к диагностике и лечению болевого синдрома у пациентов с БАС, но и дальнейшего всестороннего изучения данного вопроса.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело спонсорской поддержки.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

About the authors

Vladislav B. Voitenkov

Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases; Academy of Postgraduate Education under the FSBU «Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency»

Author for correspondence.
Email: vlad203@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-0448-7402
SPIN-code: 6190-6930

MD, PhD, Head of the department, Associate Professor

Russian Federation, St-Petersburg; Moscow

E. V. Ekusheva

Academy of Postgraduate Education under the FSBU «Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency»

Email: ekushevaev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3638-6094
SPIN-code: 8828-0015

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой нервных болезней

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files