Hereditary breast cancer: present status of problem

Abstract

The incidence of breast cancer is increasing in most countries every year. The purpose of this literature review is to provide up-to-date information about the causes, mechanisms of development, various methods of prevention, early diagnosis and treatment of hereditary breast cancer. The effectiveness of bilateral preventive mastectomy is discussed.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) — актуальная проблема современной системы здравоохранения. В России абсолютное число впервые в жизни выявленных случаев РМЖ за период 2006–2016 гг. увеличилось с 50 292 до 68 547 [1]. Показатели заболеваемости растут в большинстве стран, и, согласно прогнозам, эта тенденция сохранится в последующие 20 лет. Прогноз обусловлен увеличением в большинстве стран мира числа женщин с наличием основных факторов риска развития РМЖ, включая ранний возраст менархе и поздний возраст менопаузы, количество родов, поздний возраст первой беременности и родов, короткие периоды лактации или полное ее отсутствие, ожирение, употребление алкоголя, заместительную гормональную терапию в постменопаузе, а также наследственную предрасположенность [2].

Цель обзора — раскрыть современные представления о причинах и механизмах развития РМЖ; представить основные подходы к терапии, основанные на понимании патофизиологии заболевания. С этой целью были проанализированы научные статьи и монографии, посвященные вопросам этиологии, патогенеза и подходов к лечению РМЖ. Поиск осуществлялся с использованием баз PubMed, Medline, eLibrary.ru. Для поиска использовались ключевые слова: «наследственный рак молочной железы», «профилактическая мастэктомия».

Эпидемиология, патогенез, распространенность рака молочной железы

Основной тип РМЖ — спорадический, с частотой развития от 90 до 95%, а остальные 5–10% включают семейные формы заболевания. Из изученных в настоящее время генов за высокий риск развития наследственного РМЖ отвечают 6 из них — BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, CDH1 и STK11, в то время как гены ATM, CHECK2, BRIP1 и PALB2 ответственны за умеренный риск. Герминальные мутации в BRCA1, BRCA2 и TP53 являются наиболее распространенными известными причинами наследственного РМЖ [3]. Обзор основных наследственных синдромов, ассоциированных с повышенным риском РМЖ и рака яичников представлен в табл. 1.

Таблица 1. Обзор основных наследственных синдромов предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников

Ген	Клинический синдром	Риск развития РМЖ и РЯ	Остальные онкологические риски
BRCA1	Наследственный РМЖ и РЯ	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 57%, РЯ — 40%	Рак предстательной железы (увеличение в 5–9 раз), поджелудочной железы (в 2–4 раза)
BRCA2	Наследственный РМЖ и РЯ	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 57%, РЯ — 18%	Рак толстого кишечника, эндометрия, желудка и желчного пузыря, меланома
STK11	Синдром Пейтца–Егерса	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 55%, РЯ — 55%	Рак толстого и тонкого кишечника, желудка, поджелудочной железы
TP53	Синдром Ли–Фраумени	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 50%	Множественные саркомы, рак мозга, лейкемии и рак коры надпочечников
PTEN	Синдром Коудена (синдром множественных гамартом)	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 85%	Рак эндометрия, щитовидной железы
MLH1 MSH2/6 PMS2 EPCAM	Синдром Линча	Риск развития в течение жизни: РЯ — 4–12%	Рак толстого кишечника (риск в течение жизни 52–82%), эндометрия (риск 25–60%) и рак желудка
CHEK2	Наследственный РМЖ	Риск развития в течение жизни — 37% Повышенный риск второго первичного РМЖ	Рак толстого кишечника, почки предстательной, щитовидной желез
PALB2	Наследственный РМЖ	Риск развития РМЖ в течение жизни — 33–68% Повышение риска развития РЯ	Рак поджелудочной и предстательной желез
ATM	Синдром Луи–Бар (у биаллельных носителей)	Двукратное увеличение риска развития РМЖ (у моноаллельных носителей) по сравнению с общей популяцией	Лейкемии и лимфомы

Примечание. РМЖ — рак молочной железы, РЯ — рак яичников.

Распространенность в общей популяции мутаций BRCA находится в пределах 0,2–0,3% (BRCA1 — 0,125%) и зависит от страны проживания и этнической принадлежности [4]. У носителей мутации BRCA1 к 70 годам жизни риск развития РМЖ составляет 44–78%, а рака яичников — 18–54% [5].

В исследовании H. Risch и соавт. [6] рассчитывался риск у носителей мутации BRCA1/2 к 80 годам жизни, который составлял соответственно 90 и 41%. Частота развития первичного рака второй молочной железы составлял 27% у носителей BRCA1 и 12% у носителей BRCA2 в первые 5 лет наблюдений, а за 20 лет наблюдения повышался до 40–50%. При этом если РМЖ диагностирован у родственников I–II степени родства моложе 35 лет, суммарный риск достигает 87% в 70 лет у носителей мутаций гена BRCA1 и 55% — при мутации BRCA2. Риск развития спорадического РМЖ у мужчин составляет 0,1%, с мутацией BRCA1 — 1–2%, с мутацией BRCA2 — 5–10% [6].

За последние годы было проведено много исследований потенциальных модификаторов риска активации мутаций BRCA1 и BRCA2. Так, J. Litton и соавт. [7] предположили, что риск развития РМЖ у носителей мутации BRCA1 увеличивается в более молодой возрастной категории. S. Bayraktar и соавт. [8] сообщили, что поздний менархе у носителей BRCA1 ассоциировался с IIb–IV стадиями РМЖ, в то время как исследование J. Kim и соавт. [9] показало, что у носителей BRCA2-мутаций c преждевременным менархе или отсутствием родов в анамнезе РМЖ чаще имел раннее начало, а вероятность развития РМЖ у рожавших женщин была выше, чем у нерожавших в группе с мутацией BRCA2. C. Cullinane [10], M. Alsaker и соавт. [11] сообщили о повышении риска развития рака РМЖ у носителей BRCA2-мутаций с большим числом родоразрешений (до 15% на каждое родоразрешение), в то время как N. Andrieu и соавт. [12], R. Milne и соавт. [13] описали защитный эффект для носителей BRCA 1/2 мутаций и снижение риска до 14% для каждого дополнительного родоразрешения.

В исследовании J. Kotsopoulos и соавт. [14] показано, что грудное вскармливание в течение по меньшей мере одного года было связано с 32% снижением риска развития РМЖ, а лактация в течение двух или более лет — с еще более значительным снижением риска среди носителей мутаций BRCA1. Среди носителей мутаций BRCA2 не было существенной связи между грудным вскармливанием в течение по крайней мере одного года и риском рака молочной железы.

В большом исследовании, опубликованном в 2007 г., R. Brohet и соавт. [15] обнаружили, что использование оральных контрацептивов носителями мутаций BRCA1/2 было связано не только с увеличением риска РМЖ, но и с ранним началом заболевания. J. Gronwald и соавт. [16] и Е. Lee и соавт. [17] в своих исследованиях получили обратные данные, свидетельствующие об отсутствии влияния экзогенных эстрогенов на риск РМЖ у носителей мутации BRCA1/2. Т. Friebel и соавт. сообщили о влиянии употребления алкоголя, как защитного фактора у носителей мутаций BRCA1 и, напротив, увеличение риска развития РМЖ среди женщин с мутацией BRCA2, употребляющих алкоголь [18].

МОДЕЛИ И СИСТЕМЫ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Прогнозирование вероятности носительства мутации

Для прогнозирования вероятности носительства мутации в генах BRCA1/2 были разработаны системы подсчета риска BOADICEA (The Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) и BRCAPRO (Risk Estimator for Breast and Ovarian Cancer), Gail, Tyrer-Cuzick, Rosner-Colditz. Модели включают калькуляцию влияния различных факторов риска, таких как возраст менархе, первых родов, количество предыдущих биопсий груди, доброкачественную патологию молочной железы, число родственников первой степени родства с РМЖ, семейную историю (включая II степень родства), возраст начала рака и использование заместительной гормональной терапии [19, 20].

После выявления наследственных факторов риска развития РМЖ и/или рака яичников используются платформы для генетического тестирования. Разработаны панели для выявления генов с высокой и умеренной пенетрацией, специфичных для РМЖ, такие как Breast Next или Myriisk Myriad, однако отсутствуют данные о широком использовании этого подхода [21, 22].

Для более активного выявления носителей мутаций, ассоциированных с наследственными формами РМЖ, необходимо учитывать особенности фенотипа подобных опухолей. При мутации BRCA1 стволовые клетки не дифференцируются в эстрогензависимые клетки, потому что функцией BRCA1 является такая же дифференцировка стволовой клетки [23]. По данным W. Foulkes [24], более 75% опухолей, возникающих у носителей мутации BRCA1, являются тройными негативными и/или имеют базальноподобный фенотип. Большинство BRCA1-связанных опухолей являются инвазивной протоковой карциномой, но примерно 15% классифицируются как медуллярный рак, при котором часто встречается выраженная лимфоцитарная инфильтрация [25]. По этой причине Национальная комплексная сеть по борьбе с раком США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) рекомендует проверять всех женщин в возрасте до 60 лет, страдающих тройным негативным РМЖ, на наличие мутаций BRCA1/2 [26]. При этом E. Honrado и соавт. [27] получили данные о крайне высоком уровне эстрогеновых и прогестероновых рецепторов у носителей BRCA2-мутаций по сравнению со спорадическими случаями.

Стратегия скрининга

Персонализация стратегии скрининга может улучшить существующие программы и позволит повысить показатели раннего выявления заболевания у женщин в возрасте до 50 лет с высоким риском развития рака молочной железы. Возрастной пик генетически ассоциированного рака молочной железы приходится на 35–39 лет для BRCA1 и 41–44 года для BRCA2 [28]. При выполнении скрининга у женщин с повышенным риском развития РМЖ магнитно-резонансная томография (МРТ) груди значительно более чувствительна, чем маммография (71–96 против 28–43%). Скрининг с использованием маммографии может привести к индукции РМЖ с помощью рентгеновских лучей в более раннем возрасте [29]. Результаты исследования A. Pijpe и соавт. [30] подтверждают использование методов визуализации неионизирующим излучением (МРТ) в качестве основного инструмента для наблюдения молодых женщин с мутациями BRCA1/2.

Чувствительность МРТ при выявлении инвазивных раковых образований колеблется от 80 до 100%, что демонстрирует его важность для раннего скрининга. МРТ может обнаруживать контралатеральный РМЖ, который маммографически и клинически является негативным у 3–18% женщин с недавно диагностированным РМЖ [31]. R. Heisey и J. Carroll проанализировали 11 нерандомизированных исследований эффективности скрининга МРТ у женщин высокого риска и показали, что общая чувствительность только маммографии составляет 39%, тогда как маммографии в совокупности с МРТ — 94% [31]. В исследовании других авторов, напротив, показано, что добавление маммографии к МРТ значительно не увеличивало чувствительности скрининга (увеличилось на 3,9% при носительстве BRCA1 и на 12,6% — при BRCA2) [32].

В исследовании K. Passaperuma и соавт. было показано, что ультразвуковое исследование является более эффективным методом при обследовании женщин моложе 45 лет в сравнении с маммографией — 84,9 и 71,7% выявленных опухолей соответственно. Чувствительность метода ультразвуковой диагностики при размерах опухолей менее 1 см составляет 58%, для непальпируемых образований — 80% [33].

A. Kurian и соавт. [34] разработали модель скрининга молочной железы MONTE-CARLO, включающую различные варианты профилактики развития рака: ежегодную маммографию в комплексе с МРТ для возрастной категории пациенток от 25 до 69 лет; профилактическую мастэктомию в возрасте от 25 до 50 лет и/или профилактическую овариоэктомию в возрасте от 40 до 50 лет. Полученные результаты демонстрируют, что профилактическая мастэктомия в возрасте 25 лет совместно с профилактической овариоэктомией в возрасте 40 лет, заменяя маммографию и скрининг МРТ, максимально повышают показатели выживаемости пациенток. Без хирургического вмешательства вероятность выживания в возрасте 70 лет составляет 53% для BRCA1 и 71% для носителей мутаций BRCA2 [34].

Превентивные стратегии

Кроме активного выявления ранних форм наследственного РМЖ, целесообразным является оптимизация лечения и разработка превентивных стратегий.

Женщинам с высоким риском развития РМЖ возможно проведение химиопрофилактики модуляторами рецепторов эстрогенов или ингибиторами ароматазы. С приемом тамоксифена было связано снижение риска развития рака в контралатеральной молочной железе на 50–70% у носителей как BRCA1, так и BRCA2 мутаций [35]. V. Vogel сравнивал эффективность тамоксифена и ралоксифена для общей популяции при медианном наблюдении 81 мес в постменопаузальном периоде. Защитный эффект первого был на 25% выше, но при этом ралоксифен оставался гораздо менее токсичным [36].

A. Valachis и соавт. [37] провели метаанализ 23 исследований онкологической безопасности органосохраняющего лечения у носителей BRCA-мутаций и риска контралатерального РМЖ. Частота локальных рецидивов у BRCA1/2-носителей составила 17,3%, в то время как у пациенток без мутаций — 11%. В исследованиях с медианным наблюдением ≥7 лет отмечался значительно более высокий риск развития ипсилатерального РМЖ у носителей мутаций BRCA1/2 (до 23,7% по сравнению с 15,9% при отсутствии мутаций). По данным C. Garcia-Etienne и соавт. [38], 10-летняя кумулятивная частота ипсилатерального рака составила 27% для носителей мутаций BRCA1/2 по сравнению с 4% для спорадического РМЖ. В Канаде, США и Австралии было проведено международное популяционное когортное исследование среди 3220 женщин-носителей мутации BRCA1/2 с диагнозом РМЖ. Риск отдаленного рецидива и смерти был выше для носителей мутаций BRCA2 по сравнению со случаями спорадического заболевания [39].

A. Manning и V. Sacchini [40] провели ретроспективное исследование в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Нью-Йорк, США): в период 2000–2013 гг. было выполнено 728 мастэктомий с сохранением сосково-ареолярного комплекса. У 7 пациенток за период наблюдения были выявлены отдаленные метастазы заболевания. Ни один пациент не был диагностирован с местным рецидивом [40]. V. Murthy и R. Chamberlain [41] в своем исследовании обнаружили, что вовлечение сосково-ареолярного комплекса в опухолевый процесс более вероятно при наличии следующих характеристик опухоли: расстояние <2 см от сосково-ареолярного комплекса; наличие метастазов в лимфатических узлах; лимфоваскулярная инвазия; +HER2neu; ER-, PR-; размер опухоли >5 см.

В недавнем исследовании A. Peled и соавт. [42] проведен ретроспективный обзор проспективно собранной базы пациентов, которым в период с 2005 по 2013 г. была выполнена мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса с одномоментной реконструкцией. У 7 (5%) из 753 пациентов наблюдался локальный рецидив, у 21 (15,1%) — отдаленный рецидив, а у 3 (2,2%) — и локальные, и отдаленные рецидивы. Ни один из локальных рецидивов не возник в сохраненном сосково-ареолярном комплексе [42].

Для здоровых носителей BRCA1/2-мутации выбор двусторонней профилактической мастэктомии может быть вариантом предупреждения развития РМЖ. В обновленном в 2010 г. анализе Cochrane Database описано 39 исследований с участием 7384 женщин после двусторонней профилактической мастэктомии. Анализ показал снижение не только частоты возникновения, но и смертности от РМЖ, особенно у носителей BRCA1/2 [21].

Несмотря на повышенные показатели заболеваемости билатеральным метахронным РМЖ в Европе или Израиле, в 2 раза превышающие таковые в Северной Америке (11,7 против 5,6%), частота проведения превентивных хирургических мероприятий крайне мала (5 против 38%), а в Норвегии этот показатель равен 0% [43, 44]. Имеются сообщения, что частота контралатеральной профилактической мастэктомии у женщин с РМЖ в период с 1995 по 2005 г. увеличилась более чем вдвое [45]. Согласно исследованию T. King и соавт., темпы роста количества контралатеральных профилактических операций в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в период 1997–2005 гг. выросли с 6,7 до 24,2% [46]. По сведениям H. Meijers-Heijboer [47], 37% опрошенных пациенток без мутации BRCA выбрали контралатеральную профилактическую мастэктомию не только в качестве предупреждения нового РМЖ, но и способа симметризации. Показано, что 83,4% пациенток, которым выполнена контралатеральная профилактическая мастэктомия, не были носителями мутации BRCA [48].

K. Yao и соавт. провели ретроспективный анализ результатов лечения 201 BRCA1/2-носителя из двух разных учреждений, которым в период с 2007 по 2014 г. выполнены 397 операций мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса. У 125 (62,2%) пациенток была мутация BRCA1, а 76 (37,8%) имели мутацию BRCA2; 150 (74,6%) больных подверглись профилактической мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса для снижения риска развития рака молочной железы и 51 (25,4%) — терапевтической мастэктомии. Случайные раки были обнаружены у 4 (2,7%) из 150 «здоровых» пациенток и у 2 (3,9%) из 51 с диагнозом рака. Сосково-ареолярный комплекс был вовлечен в опухолевый процесс у 3 (5,8%) пациенток [49].

В обзоре литературы V. van Verschuer и соавт. [50] сообщили, что 21 случай первичного РМЖ произошел после 6,044 профилактических мастэктомий, но большинство первичных опухолей молочной железы не возникало вблизи сосково-ареолярного комплекса или кожного лоскута. M. Griepsma и соавт. провели анализ 7374 биопсийных образцов 206 удаленных молочных желез 206 пациенток: в 76% (n=157) мастэктомий одна или несколько биопсий содержали железистую ткань на плоскости резекции. Наиболее частыми локализациями были нижний наружный квадрант (15٪ положительных биопсий) и область между периферическим краем грудной мышцы и кожным лоскутом (12٪ положительных биопсий) [51].

В своем докладе T. Rebbeck и соавт. [28] опубликовали данные ретроспективного анализа безрецидивной выживаемости 483 женщин с наличием мутации BRCA1/2. Средний период наблюдения составлял 6,4 года. РМЖ был диагностирован у 2 (1,9%) из 105 пациенток с профилактической мастэктомией в анамнезе и у 184 (48,7%) из 378 носителей мутаций BRCA1/2 контрольной группы без операции. Таким образом, выполнение профилактической мастэктомии снижало риск развития РМЖ у женщин с мутациями BRCA1/2 на 90% [28]. H. Meijers-Heijboer и соавт. провели сравнение различных способов профилактики. В проспективном исследовании 139 носителей BRCA1/2-мутаций в первые 3 года наблюдения РМЖ диагностирован у 8 (12,7%) пациенток из 63 в группе динамического наблюдение и ни в одном случае (0%) из 76 носителей мутаций BRCA1/2, которые выбрали профилактическую операцию [47].

Важное значение хирургического метода профилактики у носителей мутаций генов BRCA 1/2 подтверждается высокой частотой обнаружения предраковых изменений и рака in situ в удаленных органах [52]. В исследовании С. Портного и соавт. выполнено 18 профилактических операций носителям мутаций BRCA1/2. По данным гистологического анализа, в клинически «здоровой» молочной железе протоковый рак in situ с микроинвазией наблюдался в 6% случаев, дольковый рак in situ — в 6%, протоковая или дольковая атипическая гиперплазия — в 11%, пролиферативные формы мастопатии без атипии — в 33% [53]. X. Pinell-White и соавт. [54] исследовали 446 пациенток, которым в период с 2002 по 2012 г. была выполнена радикальная мастэктомия, а 174 (39%) — профилактическая мастэктомия. Случайные контралатеральные раки были обнаружены у 4% женщин, которым была проведена профилактическая мастэктомия, дольковая карцинома in situ — у 2,3%, атипичная гиперплазия — у 11,6% [55].

РЕКОНСТРУКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ: «ЭФФЕКТ ЗАВЕРШЕНИЯ» ЛЕЧЕНИЯ

Реконструкция груди является важной частью лечения пациенток с РМЖ, поскольку грудь является символом женственности, а мастэктомия может привести к психологическому, сексуальному и эмоциональному расстройству с ассоциированным эстетически неприятным внешним видом.

Цель реконструкции груди после мастэктомии — воссоздать образ молочной железы максимально натуральным: достижение хорошего эстетического результата будет способствовать восстановлению душевного комфорта у женщин с РМЖ. Реконструкция груди имеет также важные психосексуальные преимущества: только после нее многие пациентки сообщают об «эффекте завершения» лечения рака и отмечают отсутствие негативных эмоций каждый раз при смене одежды.

В крупном исследовании A. Geiger и соавт. [56] 86,5% женщин из 519, которым была выполнена профилактическая мастэктомия с реконструкцией, были удовлетворены эстетическим результатом проведенной операции, 76,3% сообщили о повышении качества жизни. По данным X. Pinell-White и соавт. [54], женщины, которым выполнена профилактическая двусторонняя мастэктомия, выбирают способ реконструкции с помощью имплантатов (60,9 против 17,3%).

Данные многих исследований, проводимых в странах Европы и США, демонстрируют, что большинство женщин-носителей мутации BRCA1/2, которые перенесли одностороннюю и двустороннюю превентивную мастэктомию, были удовлетворены своим выбором, довольны качеством жизни (76%) и в меньшей степени испытывали тревогу по поводу возможности заболеть раком в будущем [44].

По некоторым данным, большинство пациенток удовлетворены результатами и сообщают о высоком психосоциальном и сексуальном благополучии, а также эстетическом удовлетворении вследствие реконструкции груди после профилактической мастэктомии, которое со временем существенно не изменяется [54]. Результаты исследования Е. Hwang [57] обнадеживают тем, что опрошенные женщины хорошо себя чувствуют независимо от выбранной ими операции. Профилактическая мастэктомия не была связана с ухудшением физического или сексуального состояния, но в то же время психосоциальное благополучие было статистически лучше у женщин, которым была проведена профилактическая мастэктомия с реконструктивным компонентом. S. Koslow и соавт. [58] в исследовании, которое оценивало постхирургические результаты с помощью опросника качества жизни BREAST-Q, было установлено, что среди женщин, которым была выполнена реконструкция с помощью эндопротезов, удовлетворение окончательным результатом было выше, чем у женщин, которым проведена только мастэктомия, но это касалось лишь оценки психосоциальных, физических параметров, а сексуальное благополучие было сходным между двумя хирургическими группами.

Из группы 1000 пациентов, получавших лечение в Европейском институте онкологии в Милане, 414 оценивались с эстетической точки зрения с использованием 10-балльной шкалы (1 — худшие, 10 — лучшие результаты). Используя специально разработанную анкету пациентов, исследователи в Милане изучили влияние профилактической мастэктомии на глобальное качество жизни. Были оценены несколько ключевых областей, включая эмоциональный статус, уровни беспокойства, сексуальную функцию и образ тела среди группы хорошо образованных женщин со средним возрастом 46 лет. Женщины, которые прошли профилактическую мастэктомию, чувствовали себя более комфортно, по сравнению с женщинами, у которых была реконструкция сосково-ареолярного комплекса после кожесохраняющей мастэктомии. Чувство телесного повреждения было значительно меньше, а удовлетворение косметическими результатами — значительно выше у пациентов с профилактической мастэктомией, однако присутствовал страх рецидива из-за сохранения сосково-ареолярного комплекса [59].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вопросы ранней диагностики и профилактики BRCA1/2-ассоциированного РМЖ являются актуальными для современной медицины. Клинические и морфологические особенности наследственного рака молочной железы требуют детального подхода к ведению больных. Хирургическая профилактика рекомендуется как наиболее эффективный способ снижения риска развития заболевания. Большое значение имеет реконструктивный компонент для достижения эстетического результата, повышения качества жизни, физической активности и психологического равновесия пациенток.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

УЧАСТИЕ АВТОРОВ

Гатуева Ф.С. — сбор материала, анализ данных, написание текста; Любченко Л.Н. — концепция, дизайн исследования, редактирование; Малыгин С.Е. — концепция, дизайн исследования, редактирование. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.