Rational antibacterial therapy for toxic osteonecrosis of the jaws

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Токсический (дезоморфиновый) остеонекроз челюстей, представляющий собой осложнение вследствие употребления кустарно изготавливаемого наркотического вещества — дезоморфина, является новым заболеванием XXI века. Первое упоминание о выявлении дезоморфиновой зависимости у части населения Российской Федерации отмечено в 2004 г. [1]. Масштабная операция по борьбе органов внутренних дел с дезоморфиновым наркопотребительством в 2014–2015 гг. на территории страны способствовала некоторому снижению числа пациентов с остеонекрозом, тем не менее актуальность изучения данной патологии остается значимой: кустарно изготавливаемый дезоморфин является одним из наиболее дешевых препаратов, делая его востребованным среди групп социального риска.

Цель нашего исследования — определение наиболее эффективных групп антибактериальных препаратов для лечения токсического остеонекроза челюстей — была достигнута путем решения следующих задач:

1) выявление видов патогенных микроорганизмов, наиболее часто встречающихся при остеонекрозах челюстных костей;

2) определение группы антибактериальных препаратов, к которым у выявленных микроорганизмов имеется наибольшая чувствительность;

3) оценка рациональности назначения данных групп антибактериальных препаратов в зависимости от фазы воспалительного процесса.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное исследование.

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование являлись пациенты с установленным диагнозом «Токсический остеонекроз челюсти», госпитализированные в экстренном и плановом порядке в стоматологическую больницу ПГМУ для проведения лечения.

К критериям невключения относились эпизоды повторной госпитализации, а также исследуемые, которые уже получали антибактериальную терапию на момент взятия материала для бактериологического исследования.

Критериями исключения являлись случаи отказа пациентов от госпитализации и проведения бактериологического исследования.

Условия проведения

Исследование выполнено на базе стоматологической клиники Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера (ПГМУ им. акад. Вагнера).

Продолжительность исследования

Продолжительность исследования охватывала период с 2012 по 2018 г.

Описание медицинского вмешательства

Диагностические методы исследования включали в себя общеклиническое, рентгенологическое, а также бактериологическое изучение участков остеонекроза с определением чувствительности выявленных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Для взятия материала использовался стерильный одноразовый зонд — тампон из пластика и вискозы длиной 15 см. Собранный материал вносился в пробирку с гелем Amies с углем. Забор образца проводился в первый день госпитализации перед назначением антибактериальной терапии с соблюдением правил асептики. В фазу обострения воспалительного процесса использовались образцы раневого содержимого (гнойного экссудата, собранного со стенки раневого канала). В фазу хронического процесса материалом для исследования служили смывы с использованием физиологического раствора хлорида натрия с участков оголенной некротизированной костной ткани. Пробирки с исследуемым материалом направлялись в бактериологическую лабораторию для посева на питательные среды и определения чувствительности обнаруженных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. В бактериологической лаборатории ПГМУ им. акад. Вагнера питательными средами для поступившего материала были кровяной агар, желточно-солевой агар, среда Эндо (агар, лактоза, основной фуксин) для культивирования бактерий, а также среда Сабуро для культивирования грибковой микрофлоры. Далее с помощью бумажных дисков проводилось исследование микроорганизмов на чувствительность к различным антибиотикам. В их число входили как традиционные, так и новые препараты: пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой); цефалоспорины (цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон с сульбактамом); аминогликозиды (гентамицин, амикацин); фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин); макролиды (кларитромицин, эритромицин); карбапенемы (имипенем, меропенем); линкозамиды (линкомицин, клиндомицин), а также хлорамфеникол и линезолид. В случае роста грибковой микрофлоры проводилось исследование на чувствительность к нистатину, флуконазолу, амфотерицину В, кетоконазолу.

Всем пациентам при госпитализации были назначены антибактериальные препараты широкого спектра действия (чаще всего цефазолин, цефтриаксон, линкомицин). Результаты бактериологического исследования были получены спустя 7–10 дней от начала стационарного лечения, после чего проводилась коррекция антибактериальной терапии.

Исходы исследования

Основной исход исследования — определение спектра чувствительности микрофлоры к различным противомикробным препаратам.

Дополнительные исходы исследования —определение среднего количества выявленных видов микроорганизмов на одного пациента в исследуемых группах, относительное распределение микрофлоры в зависимости от фазы воспалительного процесса.

Анализ в подгруппах

Анализ чувствительности микрофлоры внутри групп проводился на основании критерия родовой принадлежности выделенных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, энтерококки, ацинетобактер, бациллы, энтеробактер, кандида), чувствительность которых сравнивалась между собой в зависимости от фазы воспаления.

Этическая экспертиза

Исследование соответствует этическим нормам и было одобрено на заседании Локального этического комитета при ФГБОУ ВО «ПГМУ им. академика Е. А. Вагнера» Минздрава России (протокол № 11 от 25.12.2019 г., Пермь).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался и был ограничен количеством исследуемых, имеющих критерии включения. Для анализа результатов исследования использовался программный пакет Statistica (Dell, США). Количественные данные представлены в виде таблиц. Для оценки значимости различий между разновидностями микроорганизмов в фазе обострения и хронической фазе остеонекроза был использован критерий согласия Пирсона χ2. Достоверность различия (p) в составе микробиоты изучаемых групп равна 6,35 при одной степени свободы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследовании приняли участие 38 пациентов с токсическими остеонекрозами челюстных костей в возрасте от 21 года до 45 лет, из них 25 мужчин и 13 женщин. У 32 пациентов имелось вторичное иммунодефицитное состояние (ВИЧ-инфекция), утяжеляющее течение остеонекроза.

Исследуемые пациенты были разделены на 2 равные группы. Пациенты группы 1 (n=19) поступили на лечение в экстренном порядке в фазе обострения воспалительного процесса, сопровождаемого развитием гнойно-воспалительных осложнений в челюстно-лицевой области. Участники группы 2 (n=19) проходили лечение в плановом порядке с целью проведения секвестрэктомии.

Основные результаты исследования

При анализе результатов бактериологического исследования с определением чувствительности выявленных микроорганизмов к антибиотикам обнаружены определенные закономерности. Так, в разных исследуемых группах выявлены количественные и видовые различия в составе преобладающей микрофлоры (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение микроорганизмов по частоте встречаемости в зависимости от фазы остеонекроза

Группа микроорганизмов	Фаза обострения		Хроническая фаза
	Число случаев, абс. (%)	Число выявленных видов на одного пациента, Ме	Число случаев, абс. (%)	Число выявленных видов на одного пациента, Ме
Стафилококки	18 (45)	2,11±0,48	5 (16,7)	1,58±0,59
Стрептококки	10 (25)		16 (53,3)
Энтерококки	7 (17,5)		0 (0)
Ацинетобактер	4 (10)		0 (0)
Бациллы	0 (0)		3 (10)
Энтеробактер	1 (2,5)		1 (3,3)
Кандида	0 (0)		5 (16,7)
Всего	40 (100)		30 (100)

 

В фазу обострения воспалительного процесса прослеживается преобладание ассоциаций 2–3 видов микроорганизмов. В хроническую фазу ассоциации микробов высеваются примерно в половине случаев, а в остальных отмечен рост лишь одного вида микроорганизмов.

Среди пациентов, поступивших на лечение остеонекроза в фазе обострения, преобладающими группами бактерий были (по убывающей) стафилококки (Staphylococcus aureus, epidermidis, agalactiae), стрептококки (Streptococcus mitis, lactis, haemolyticus, durans, fecalis), энтерококки (Enterococcus durans, faecium) и ацинетобактер (Acinetobacter calcoaceticus, baum). В то же время в группе пациентов, поступивших на лечение остеонекроза в плановом порядке, преобладающими были (по убывающей) стрептококки (S. mitis, mutans, lactis, haemolyticus, pyogenes, equi), стафилококки (S. epidermidis) и бациллы (Bacillus mucoides). Кроме того, у данной группы пациентов в исследуемых пробах определялся рост грибковой микрофлоры (Candida albicans, krusei, tropicalis), чего не отмечалось в первой группе. В обеих группах выявлены единичные случаи роста энтеробактера (Enterobacter cloacae).

Анализ результатов чувствительности к антибиотикам также выявил различия в зависимости от фазы воспалительного процесса при остеонекрозе (табл. 2).

 

Таблица 2. Чувствительность выявленных микроорганизмов к антибактериальным препаратам в зависимости от фазы остеонекроза

Группа микроорганизмов	Группа антибактериальных препаратов	Фаза воспалительного процесса
		Обострения		Хроническая
		Чувстви- тельные, ٪	Резистент- ные, ٪	Чувстви- тельные, ٪	Резистент- ные, ٪
Стафилококки	Пенициллины	72	28	20	80
	Цефалоспорины	78	22	40	60
	Аминогликозиды: • Гентамицин • Амикацин	83 67	17 33	100 20	0 80
	Линкозамиды	72	28	20	80
	Фторхинолоны (Ципрофлоксацин)	33	67	0	100
Стрептококки	Пенициллины	60	40	25	75
	Цефалоспорины	50	50	31	69
	Макролиды	30	70	19	81
	Левомицетин	60	40	44	56
	Линкозамиды	40	60	38	62
	Фторхинолоны (Левофлоксацин)	90	10	94	6
Энтерококки	Цефалоспорины	71	29	-	-
	Левомицетин	86	14
	Макролиды	29	71
	Линезолид	43	57
	Фторхинолоны (Левофлоксацин)	100	0
Ацинетобактер	Карбапенемы	25	75	-	-
	Линезолид	0	100
Бациллы	Карбапенемы	-	-	33	66
	Линезолид			0	100
Кандида	Амфотерицин В	-	-	80	20
	Флуконазол			60	40
	Нистатин			100	0
	Кетоконазол			20	80

 

В фазу обострения группа стафилококков проявила бóльшую чувствительность к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, линкозамидам и устойчивость к фторхинолонам. В хроническую фазу группа стафилококков показала выраженную устойчивость ко всем группам антибактериальных препаратов, кроме аминогликозидов (в частности гентамицина). Группа стрептококков оказалась более чувствительна в фазу обострения к таким группам антибиотиков, как пенициллины, фторхинолоны (левофлоксацин), левомицетин, и устойчива к цефалоспоринам, макролидам, линкозамидам. В хроническую фазу данная группа микроорганизмов оказалась также более устойчивой и проявила чувствительность лишь к фторхинолонам (в частности к левофлоксацину). Группа энтерококков в фазу обострения оказалась более чувствительной к цефалоспоринам, фторхинолонам (левофлоксацину), левомицетину и устойчивой к макролидам и линезолиду. При этом в хроническую фазу данные микроорганизмы показали выраженную устойчивость ко всем антибактериальным препаратам, кроме левофлоксацина. Группа ацинетобактера, выявленная в фазу обострения, и группа бацилл, выявленная в хроническую фазу, были устойчивы к карбапенемам и линезолиду. Обнаруженная в группе 2 грибковая микрофлора оказалась более чувствительной к нистатину и амфотерицину В и устойчивой к кетоконазолу и флуконазолу.

ОБСУЖДЕНИЕ

Патогенез остеонекроза малоизучен. А. Иващенко и соавт. [2] отметили, что фосфор способен заблокировать дифференцировку остеобластов, усилить апоптоз, в результате чего возникает глубокая супрессия метаболизма костной ткани, что делает данное заболевание схожим с развитием бисфосфонатного некроза челюстей.

Клинико-рентгенологическая картина токсического остеонекроза характеризуется своей специфичностью (рис. 1).

 

Рис. 1. Изменения в полости рта (А) и на ортопантомограмме (Б) при токсическом остеонекрозе нижней челюсти

 

Характерно тяжелое и атипичное течение патологического процесса, захватывающего более одной зоны челюсти, быстрое распространение воспаления на здоровые участки кости, гипоэргический тип общей реакции с вялым клиническим течением, несоответствие видимых границ некроза челюсти реально существующим, постоянные ноющие боли, выраженная гнойная экссудация из свищей, хроническая интоксикация, рецидивы заболевания даже после радикальных оперативных вмешательств [3]. Основным клиническим проявлением токсического остеонекроза является расшатывание и выпадение зубов с обнажением костной ткани, что служит входными воротами для инфекции. Микроорганизмы, обитающие в полости рта, заселяют данные участки, тем самым усугубляя патологический процесс в пораженной кости. Полость рта отличается богатым составом микрофлоры. Доминирующее место обитающих в ротовой полости микроорганизмов как по видовому разнообразию, так и по количеству занимают бактерии [4]. Выделяют резидентные и транзиторные виды. Резидентная микрофлора включает в себя относительно постоянные виды бактерий, характерные для определенного биотопа, и способна к быстрому восстановлению в случае ее нарушения. Транзиторная флора состоит из непатогенных или условно-патогенных микроорганизмов, которые заселяют полость рта в течение ограниченного периода времени, не вызывая заболевания. Однако в случае нарушений или гибели резидентной микрофлоры представители транзиторной замещают освободившуюся нишу и вызывают развитие патологии [5]. При этом хронический некротический процесс в челюстных костях переходит в фазу обострения с возникновением выраженной гнойной экссудации, формированием абсцессов и флегмон мягких тканей лица и полости рта, что сопровождается выраженной интоксикацией организма и приводит к возникновению угрозы генерализации гнойно-воспалительного процесса.

Таким образом, назначение антибактериальной терапии при данном заболевании является обязательным как в фазу обострения с целью купирования гнойно-воспалительного процесса, так и в хроническую фазу с целью профилактики обострения. Учитывая характер и длительность патологического процесса, курсы лечения антибиотиками данной группы пациентов могут быть достаточно длительными и неоднократными. До сих пор среди ученых и практикующих специалистов отсутствует единое мнение о тактике лечения токсического остеонекроза [6], в том числе отсутствуют рекомендации и схемы назначения антибактериальной терапии при этом заболевании, что обусловлено отсутствием достаточного внимания к изучению состава микрофлоры из патологических очагов остеонекроза челюстей и анализа чувствительности выделенных микроорганизмов к различным видам антибактериальных препаратов. Таким образом, требуется детальное изучение микробиоты при токсическом остеонекрозе с целью разработки рациональной схемы антибактериальной терапии.

В проведенном исследовании обнаружено, что среди пациентов, поступивших на стационарное лечение в фазе обострения токсического остеонекроза, преобладающей группой микроорганизмов были стафилококки, а у пациентов с хронической фазой остеонекроза — стрептококки. Это связано с тем, что стафилококки являются основными патогенными микроорганизмами, вызывающими острые нагноительные воспалительные процессы. Другими словами, развитие стафилококков в участках остеонекроза челюстей, сопровождаемое формированием абсцессов и флегмон околочелюстных мягких тканей, можно считать осложнением некротического процесса в кости и примером замены резидентной микрофлоры на транзиторную. Присоединение других видов бактерий (ацинетобактер, энтерококки) значительно утяжеляет клиническую картину заболевания и повышает устойчивость к проводимой антибактериальной терапии. Преобладание различных видов стрептококков в хроническую фазу связано с тем, что они являются доминирующей микрофлорой полости рта и вызывают кариозный процесс в твердых тканях зуба [7]. В группе 2 наряду со стрептококками отмечалось наличие грибковой микрофлоры, что может служить основанием для назначения противогрибковой терапии в комбинации с антибактериальным лечением в хроническую фазу.

Стоит отметить, что в фазе обострения выделенные микроорганизмы оказались более чувствительными к антибактериальным препаратам, чем в хроническую фазу. Более высокая резистентность микроорганизмов во второй группе пациентов может быть связана с наличием неоднократных курсов антибактериальной терапии в анамнезе, которые проводились при обострениях воспалительного процесса, что вызвало привыкание микроорганизмов к антибиотикам и формирование устойчивости к их воздействию.

Таким образом, с учетом результатов чувствительности к антибиотикам предпочтительнее применение левофлоксацина и гентамицина в качестве эмпирического лечения в обеих исследуемых группах, так как другие группы антибактериальных препаратов не будут оказывать должного лечебного эффекта ввиду высокой резистентности к ним микрофлоры. Отсутствие таблетированной формы гентамицина и наличия у него достаточно большого спектра побочных эффектов диктует необходимость применения препарата в стационарных условиях в фазу обострения процесса, а также при проведении секвестрэктомии. Левофлоксацин может применяться в амбулаторных условиях в период отторжения некротизированного участка от сохранивших жизнеспособность тканей с целью профилактики обострения процесса. В фазу обострения возможно также использование препаратов пенициллинового ряда, цефалоспоринов и хлорамфеникола, в том числе в качестве альтернативной терапии. Это возможно при отсутствии в анамнезе проводимых ранее курсов лечения данными антибиотиками. Принимая во внимание длительность течения заболевания, курсы антибиотикотерапии должны быть длительными — не менее 2–3 недель. Вследствие высокой резистентности не рекомендуется назначение макролидов, линкозамидов, а также ципрофлоксацина. Кроме того, в хроническую фазу нежелательно применение антибактериальных препаратов группы пенициллинов и цефалоспоринов. Также следует отметить наличие устойчивости выделенных микроорганизмов к новым, современным антибиотикам (цефтазидим, линезолид, карбапенемы). Особенно это касается таких групп бактерий, как ацинетобактер и бациллы. Учитывая результаты чувствительности грибковой флоры, показано лечение амфотерицином В и нистатином в хроническую фазу остеонекроза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Состав микрофлоры при токсическом остеонекрозе челюстей довольно разнообразен и зависит от фазы воспалительного процесса. В фазу обострения преобладают стафилококки в ассоциации с энтерококками и ацинетобактером, а в хроническую фазу — стрептококки в ассоциации с бациллами и грибковой микрофлорой, что обусловливает применение различных видов антибиотиков в зависимости от фазы течения процесса. Результаты представленного исследования являются обоснованием для назначения рациональной антибактериальной терапии в зависимости от фазы токсического остеонекроза.

Правильный подбор антибактериальной терапии способствует более быстрому купированию гнойно-воспалительного процесса в околочелюстных мягких тканях и уменьшает риск генерализации инфекции в фазу обострения процесса, ускоряет секвестрацию и предупреждает развитие гнойных осложнений в хроническую фазу токсического остеонекроза челюстей.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

УЧАСТИЕ АВТОРОВ

Антаков Г.И. — разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи; Штраубе Г.И. — разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи; Боев И.А. — анализ полученных данных, написание текста рукописи. Авторы несут ответственность за все аспекты работы, в том числе за тщательность и добросовестность в выполнении любой части представленного исследования; прочли и одобрили финальную версию до публикации.

About the authors

G. I. Antakov

Academic E.A. Wagner Perm’ State Medical University

Author for correspondence.
Email: glebreanimator@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-4949-3294
SPIN-code: 3247-0487

заведующий отделением челюстно-лицевой гнойной хирургии стоматологической больницы клинического многопрофильного медицинского центра

Russian Federation, Perm

G. I. Shtraube

Academic E.A. Wagner Perm’ State Medical University

Email: gstraube@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1890-840X
SPIN-code: 1772-2471

д.м.н., доцент, заведующая кафедрой хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии

Russian Federation, Perm

I. A. Boev

Academic E.A. Wagner Perm’ State Medical University

Email: iosifboev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9682-7680
SPIN-code: 3855-0045

врач-ординатор кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files