Development of Waterhouse–Friderichsen syndrome after infection with SARS-CoV-2 against the background of comorbidity

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Амилоидоз представляет собой группу заболеваний, при которых в тканях накапливаются аномальные белки — амилоидные фибриллы. Частота встречаемости — не менее 1:50 000; возникает в основном после 60 лет [1] и сопровождается развитием прогрессирующей дисфункции [2]. Вторичный амилоидоз зачастую является осложнением ревматоидного артрита. В основе ревматоидного артрита лежит системное аутоиммунное воспаление, приводящее наряду с поражением суставов к развитию широкого спектра внесуставных органных поражений. В дебюте заболевания выявляется антигенспецифическая активация CD4⁺-T-лимфоцитов по Th₁-типу (увеличение синтеза интерферона-γ) в сочетании с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-альфа, интерлейкины (Interleukin, IL) 1, 2, 3, 8, 18, и относительным дефицитом синтеза антивоспалительных медиаторов (IL-4, рецепторный антагонист IL-1, IL-10). Синтезируемый активированными макрофагами и Т-клетками IL-6 индуцирует синтез белков острой фазы воспаления, в первую очередь C-реактивный белок.

Хотя инфекция SARS-CoV-2 обычно характеризуется лёгким/умеренно тяжёлым течением и заканчивается выздоровлением, у некоторых пациентов (5–15%) развивается тяжёлая полисегментарная вирусная интерстициальная пневмония, реже — острый респираторный дистресс-синдром и генерализованная коагулопатия, ведущая к мультиорганной недостаточности [3–5]. У пациентов с ревматоидным артритом отмечается более высокий риск развития инфекций, чем в общей популяции, что считается проявлением иммунопатологического дисбаланса.

В связи с актуальностью проблемы представляем случай развития синдрома Уотерхауса–Фридериксена у пациентки с ревматоидным артритом и вторичным АА-амилоидозом надпочечников после инфицирования SARS-CoV-2. Представленный случай описывается впервые.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

О пациенте

20.05.2023 больная Г., 57 лет, находилась в течение нескольких часов на стационарном лечении в бюджетном учреждении Чувашской Республики «Чебоксарская районная больница» Министерства здравоохранения Чувашской Республики (далее — БУ РКБ). Поступила в тяжёлом состоянии. Жалобы при поступлении на повышение температуры тела до 38,2°С, сухой малопродуктивный кашель.

Анамнез болезни (собран со слов сопровождающей дочери). В течение двух недель больная отмечала повышение температуры тела в пределах 37,0–37,2°С. За медицинской помощью не обращалась, применяла травяные чаи. Последние несколько дней температура поднималась до 38,4°С. Отмечала слабость, головокружение. Артериальное давление 70/40 мм рт.ст. В связи с этим бригадой скорой медицинской помощи была начата инфузия допамина с целью поддержания гемодинамики, пациентка доставлена в БУ РКБ.

С 2017 года находилась на диспансерном наблюдении по поводу ревматоидного артрита, проходила стационарное лечение в ревматологическом отделении

В 2018 году в БУ РКБ проведена терапия инфликсимабом (Ремикейд) из расчёта 3 мг/кг внутривенно капельно (однократно в период стационарного лечения). В последующем инфузии инфликсимаба проведены ещё 3 раза (через 2, 4 и 8 недель) в условиях амбулаторного лечения. Динамика скорости оседания эритроцитов в ходе терапии: исходно — 53 мм/ч, после первого введения — 41 мм/ч, после второго — 34 мм/ч, после третьего — 20 мм/ч, после четвёртого — 15 мм/ч.

В амбулаторных условиях при болевом синдроме принимала нестероидный противовоспалительный препарат мелоксикам.

В 2020 году после обследования прошла стационарное лечение с диагнозом «Ревматоидный артрит, серопозитивный, активность III степени по индексу DAS28 (5,18 по DAS28), с внесуставными проявлениями (ревматоидные узелки), тест на антитела к циклическому цитруллиновому пептиду — позитивный, функциональный класс III, с осложнениями (вторичный АА-амилоидоз надпочечников)». Диагноз АА-амилоидоза надпочечников был выставлен после иммунофлюоресценции биоптатов.

Физикальный осмотр, лабораторные и инструментальные исследования

По данным объективного осмотра: телосложение гиперстеническое, подкожно-жировая клетчатка равномерно распределена, удовлетворительного питания. Рост 155 см, масса тела 63 кг. При аускультации в лёгких ослабленное дыхание в задненижних отделах, влажные мелкопузырчатые хрипы, укорочение перкуторного звука. Частота дыхательных движений 24 в минуту.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота сердечных сокращений 41 уд./мин. Артериальное давление 80/40 мм рт.ст.

Лабораторно-инструментальные методы. Общий анализ крови: лейкоциты 0,4×10⁹/л (норма, N, 4–9), лимфоциты 14% (N 19–37), скорость оседания эритроцитов 30,00 мм/ч (N 2–15); глюкоза в крови 2,2 ммоль/л (N 3,3–5,5).

Экспресс-коагулограмма: активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время >180,00 сек (N 22–40), протромбиновое время 34,00 сек (N 10–12), фибриноген А 7,26 г/л (N 1,8–3,5), D-димер 786 нг/мл (N не выше 243). Значение растворимых фибрин-мономерных комплексов по ортофенантролиновому тесту — 26,00 мг/100 мл (N 3,39–4,0). Na+ 103,10 ммоль/л (N 135–148), К+ 21,48 ммоль/л (N 3,5–5,3), CL+ 42 ммоль/л (N 98–106), соотношение Na/K 17 (N 32). Тест на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду — позитивный. Тропонин I сердечный 0,1 нг/мл.

На компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлены признаки двусторонней вирусной интерстициальной пневмонии. Тяжесть по КТ 19 баллов (максимально 25 баллов). Процент поражения лёгочной ткани 74%. КТ-4. Диагноз COVID-19 поставлен на основании положительного теста (мазки из носоглотки), выполненного методом полимеразной цепной реакции.

Динамика и исходы

Лечение включало глюкокортикоиды, введение вазопрессоров, антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами, антибактериальные средства. Несмотря на проводимое лечение, состояние больной прогрессивно ухудшалось, нарастали явления дыхательной недостаточности вплоть до развития летального исхода.

Посмертный клинический диагноз

Основное заболевание: «Вирусная интерстициальная пневмония тяжёлой степени». Сопутствующий диагноз: «Ревматоидный артрит, серопозитивный, активность III степени по индексу DAS28 (5,18 по DAS28), с внесуставными проявлениями (ревматоидные узелки), тест на антитела к циклическому цитруллиновому пептиду — позитивный, функциональный класс III, вторичный АА-амилоидоз надпочечников. Осложнение основного диагноза: «Дыхательная недостаточность II–III. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания. Острая надпочечниковая недостаточность».

Аутопсия

В лёгких при гистологическом исследовании — полнокровие, эритростазы, сладжи; распространённые дистелектазы/ателектазы. К стенкам отдельных альвеол прилежат фрагментированные гиалиновые мембраны (рис. 1, 2); неравномерно выраженный интраальвеолярный отёк. Определялись признаки сладж-феномена и гиалиновых микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла внутренних органов. Выявлялись генерализованные гемореологические расстройства: многочисленные мелкие петехиальные кровоизлияния во внутренние органы, преимущественно в надпочечники, очаги некроза коркового слоя с перифокальной инфильтрацией и кровоизлияниями (синдром Уотерхауса–Фридериксена); рис. 3, 4. Отмечались признаки васкулита мелких вен, микротромбоз артериальных ветвей надпочечников. Выявлялось отложение амилоидных масс между атрофичными эндокриноцитами (рис. 5, 6).

Рис. 1. Микроскопические изменения в лёгких (а–в): в просветах альвеол — отёчная жидкость, воспалительный экссудат с примесью эритроцитов, слущенных альвеолярных макрофагов; гиалиновая мембрана по контуру альвеол. Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Fig. 1. Microscopic changes in the lungs (а–в): in the lumen of the alveoli — edematous fluid, inflammatory exudate with an admixture of erythrocytes, desquamated alveolar macrophages; hyaline membrane along the contour of the alveoli. Stained with hematoxylin and eosin, ×900.

Рис. 2. Микроскопическая картина воспалительного экссудата с примесью эритроцитов в просвете альвеол, элементы гиалиновых мембран. Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Fig. 2. Microscopic picture of inflammatory exudate with an admixture of erythrocytes in the lumen of the alveoli, elements of hyaline membranes. Stained with hematoxylin and eosin, ×900.

Рис. 3. Микроскопическая картина кровоизлияний, вакуолизации цитоплазмы эндокриноцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Fig. 3. Microscopic picture of hemorrhages, vacuolization of the cytoplasm of endocrinocytes. Stained with hematoxylin and eosin, ×900.

Рис. 4. Кровоизлияния, очаги некроза коркового слоя надпочечников, определяются признаки перифокальной инфильтрации (а, б). Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Fig. 4. Hemorrhages, foci of necrosis of the cortical layer of the adrenal glands, signs of perifocal infiltration are determined (а, б). Staining with hematoxylin and eosin, ×900.

Рис. 5. Микроскопическая картина отложений амилоидных фибрилл. Окраска конго красный, ×900.

Fig. 5. Microscopic picture of deposits of amyloid fibrils. Coloring Congo red, ×900.

Рис. 6. Микроскопическая картина отложений амилоида. Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Fig. 6. Microscopic picture of amyloid deposits. Stained with hematoxylin and eosin, ×900.

Результат вирусологического исследования секционного материала (лаборатория вирусологических исследований и диагностики особо опасных инфекций ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Чувашской Республике-Чувашии»): РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена в лёгком, надпочечниках.

Патологоанатомический диагноз

Основное заболевание: «Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (результат вирусологического исследования секционного материала: РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена в лёгком, надпочечниках)».

Осложнения основного заболевания: «Двусторонняя вирусная интерстициальная пневмония. Острый респираторный дистресс-синдром. Отёк лёгких. ДВС-синдром. Кровоизлияния и очаги некроза коркового слоя надпочечников с выраженной перифокальной инфильтрацией (синдром Уотерхауса–Фридериксена)».

Сопутствующее заболевание: «Ревматоидный полиартрит, серопозитивный вариант, активность 2, поздняя стадия, тест на антитела к циклическому цитруллиновому пептиду — положительный, функциональный класс III–IV, рентгенологическая стадия III; вторичный АА-амилоидоз надпочечников».

ОБСУЖДЕНИЕ

SARS-CoV-2 чаще поражает лёгкие, в результате чего в альвеолярных клетках лёгких наблюдаются чрезмерная иммунная активация и цитокиновый ответ [6]. Ключевая роль новой коронавирусной инфекции в развитии тяжёлых последствий связана с неконтролируемой гиперпродукцией цитокинов. Вовлечённость адреналовых желёз в патологический процесс при коронавирусной инфекции разнонаправлена. Возможны прямое цитопатическое влияние вируса на адреналовые клетки [6], тромботические осложнения в надпочечниках при возникновении синдрома гиперкоагуляции [7–9].

В представленном клиническом случае имело место развитие синдрома Уотерхауса–Фридериксена после инфицирования SARS-CoV-2 при существующем АА-амилоидозе надпочечников. Патогенез реализуется за счёт двух основных компонентов — геморрагического некроза коры надпочечников и иммунной дисрегуляции. Дискоординация иммунного ответа происходит стремительно в результате избыточного синтеза провоспалительных активирующих цитокинов и медиаторов (цитокиновый шторм), который быстро истощает иммунные эффекторы, способные бороться с патогенным фактором. Развивающийся при этом компенсаторный противовоспалительный ответ реализуется благодаря как существующим в организме Т-регуляторным клеткам, так и за счёт патологически незрелых миелоидных клеток-супрессоров, что приводит к окончательному подавлению систем защиты и прогрессированию инфекционного процесса. В результате одновременно развиваются тканевое повреждение, повреждение эндотелия, гипоксия и органная дисфункция [10–12]. Надпочечниковая недостаточность в результате кровоизлияний усугубляет и без того тяжёлое состояние пациента, в связи с чем прогноз для пациентов с синдромом Уотерхауса–Фридериксена становится весьма сомнительным. Несомненное значение для неблагоприятного исхода имело также сопутствующее заболевание — АА-амилоидоз надпочечников.

Особенность представленного случая заключается в развитии синдрома Уотерхауса–Фридериксена без признаков сепсиса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Причиной смерти пациентки 57 лет явилась новая коронавирусная инфекция COVID-19, осложнившаяся двусторонней вирусной интерстициальной пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом взрослых. Наличие сопутствующих заболеваний — ревматоидного артрита со вторичным АА-амилоидозом надпочечников — ухудшило прогноз. На фоне инфицирования SARS-CoV-2 развился синдром Уотерхауса–Фридериксена с кровоизлияниями и очагами некроза коры.

В представленном случае обращает на себя внимание длительное благоприятное течение заболевания с последующим быстрым прогрессированием после инфицирования SARS-CoV-2. Присоединившийся ДВС-синдром ещё более усугубил состояние пациентки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие на публикацию. От законного представителя умершей пациентки Г. получено добровольное письменное информированное согласие на публикацию истории болезни с научной целью в медицинском журнале «Клиническая практика», включая его электронную версию (дата подписания 15.05.2023).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author declare that they have no competing interests.

Consent for publication. We received from the of patient’s legal representative written informed permission for the publication of her pictures in medical journal, including its electronic version (date of signature 15.05.2023).

About the authors

Оlga V. Alpidovskaya

Author for correspondence.
Email: olavorobeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3259-3691
SPIN-code: 5084-1379

МD, PhD

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Microscopic changes in the lungs (а–в): in the lumen of the alveoli — edematous fluid, inflammatory exudate with an admixture of erythrocytes, desquamated alveolar macrophages; hyaline membrane along the contour of the alveoli. Stained with hematoxylin and eosin, ×900.

Download (2MB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Microscopic picture of inflammatory exudate with an admixture of erythrocytes in the lumen of the alveoli, elements of hyaline membranes. Stained with hematoxylin and eosin, ×900.

Download (1MB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Microscopic picture of hemorrhages, vacuolization of the cytoplasm of endocrinocytes. Stained with hematoxylin and eosin, ×900.

Download (1MB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Hemorrhages, foci of necrosis of the cortical layer of the adrenal glands, signs of perifocal infiltration are determined (а, б). Staining with hematoxylin and eosin, ×900.

Download (1MB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Microscopic picture of deposits of amyloid fibrils. Coloring Congo red, ×900.

Download (1MB)

Indexing metadata

7. Fig. 6. Microscopic picture of amyloid deposits. Stained with hematoxylin and eosin, ×900.

Download (1MB)

Indexing metadata