Sirtuins in the pathogenetic therapy of neurodegenerative diseases

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Сиртуины (sir two proteins, sirtuins) представляют собой семейство никотинамидадениндинуклеотид (НАД⁺)-зависимых деацилаз, обнаруженных у всех исследованных организмов (от бактерий до позвоночных) и получивших своё название от первого обнаруженного представителя — белка Sir2 дрожжей Saccharomyces cerevisiae, ответственного за подавление транскрипции путём деацетилирования гистонов [1]. У человека и млекопитающих известно семь белков-сиртуинов размером от 250 до 750 аминокислотных остатков, обозначенных SIRT1–SIRT7 [2]. Консервативная коровая область белков-сиртуинов содержит активный центр и включает большой домен с укладкой Россмана, ответственный за связывание НАД⁺, и малый домен, состоящий из цинксвязывающего и спирального модулей [3]. Концевые области белков определяют связывание с субстратами, различаются по длине и строению, а также могут содержать сигналы клеточной локализации и посттрансляционных модификаций [4]. Сиртуины человека демонстрируют разную внутриклеточную локализацию, что послужило основой классификации сиртуинов на ядерные (SIRT1/6/7), цитоплазматические (SIRT2) и митохондриальные (SIRT3/4/5) [5]. Однако клеточная локализация сиртуинов может изменяться в зависимости от стадии клеточного цикла, типа клеток и внешних воздействий [6–8]. Кроме того, обнаруживаются новые сплайс-изоформы сиртуинов, которые могут быть лишены сигналов клеточной локализации и обладать специализированными функциями [9, 10].

Основной функцией сиртуинов является удаление посттрансляционных модификаций остатков лизина в белках. При этом все сиртуины, за исключением SIRT5, проявляют активность в отношении ацетильной модификации [11]. В отличие от других белков, SIRT5 специализируется на удалении малонильной, сукцинильной и глутарильной модификации лизина, что делает данный белок деацилазой [12, 13]. Деацилазная активность также проявляется белком SIRT4, который может удалять остатки биотина, глутарила, липоильную группу и др. [14, 15]. В свою очередь, белок SIRT6 может удалять миристильную и пальмитильную модификации в белках [16, 17]. Для сиртуинов SIRT4/6/7 описана также AДФ-рибозилтрансферазная активность, в результате которой аденозиндифосфатрибоза из НАД⁺ переносится на остаток аргинина в белках-мишенях [18–20]. Более подробную информацию о структуре и внутриклеточных функциях белков-сиртуинов можно найти в ряде подробных обзоров [21, 22].

Семейство белков-сиртуинов играет важную роль в контроле метаболизма, воспаления, ответа на стресс, апоптоза, пролиферации, влияет на эпигенетические механизмы регуляции генной экспрессии, а также иные процессы, нарушения в которых наблюдаются в ходе старения [23]. С учётом вовлечённости в регуляцию такого многообразия процессов неудивительно, что сиртуины участвуют в патогенезе различных заболеваний, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания внутренних органов, метаболические расстройства, нарушения опорно-двигательного аппарата и нейродегенеративные заболевания [22]. Как правило, сиртуинам приписывают протективные свойства, хотя есть и исключение в виде SIRT2 [24–28]. Важно отметить, что активность сиртуинов изменяется с возрастом, а в ряде случаев оценка уровня их экспрессии даже предлагается в качестве маркеров старения или отдельных нейродегенеративных патологий. В частности, пониженный уровень SIRT1 может служить диагностическим критерием для ранней диагностики болезни Альцгеймера [29]. Кроме того, уровни белков SIRT1 и SIRT3 в сыворотке значительно снижены у пациентов со старческой немощностью [30]. В свою очередь, SIRT2 может служить маркером клеточного старения, так как его уровень повышается в клетках при необратимой утрате способности к делению [31].

В представленном обзоре мы обобщили роль сиртуинов в патогенезе таких распространённых возрастных нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Как показывают результаты экспериментов в модельных системах, изменение активности сиртуинов считается перспективным направлением в профилактике и лечении этих заболеваний, поэтому также мы будем рассматривать текущее состояние исследований, направленных на возможную фармакологическую коррекцию активности сиртуинов в терапии указанных заболеваний.

РОЛЬ СИРТУИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Болезнь Альцгеймера является распространённым нейродегенеративным заболеванием, которое выражается в ослаблении когнитивных функций и связано с мисфолдингом, нейровоспалением и нарушением сигнальных путей [32]. Патологические изменения клеток головного мозга при болезни Альцгеймера включают отложение пептидов бета-амилоида (Aβ) вне нейронов (т.е. сенильные, или Aβ-бляшки) и внутринейрональное накопление аномальной формы тау-белка (т.е. нейрофибриллярных клубков, NFT) [33, 34]. Для объяснения возможных причин заболевания были предложены четыре основные конкурирующие гипотезы: амилоидная, холинергическая, инфекционная и тау-гипотеза.

Согласно амилоидной гипотезе, базовой причиной заболевания являются отложения Aβ. Токсичные пептиды из 37–49 аминокислот — Aβ — возникают в результате протеолитического расщепления β- и γ-секретазами большого трансмембранного гликопротеина, называемого белком-предшественником амилоида (amyloid precursor protein, APP) [35]. Вместе с тем трансмембранный гликопротеин APP постоянно присутствует в нейронах, однако его расщепление не всегда приводит к продукции амилоидогенных пептидов. Белок SIRT1 активирует рецептор ретиноевой кислоты β (retinoic acid receptor β, RARβ) в клеточной линии нейробластомы мыши N2a, дезинтегрин и металлопротеазу ADAM10, являющуюся α-секретазой, расщепляющую APP c образованием неамилоидогенного растворимого APPα (sAPPα) [36, 37]. Напротив, SIRT2 играет негативную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Было показано, что SIRT2 деацетилирует и вызывает индукцию ретикулона 4B (reticulon-4В, RTN4B), который необходим для активации β-секретазы 1 и участвует в продукции амилоида [38]. С другой стороны, SIRT2 деацетилирует белок APP по лизинам 132 и 134, усиливая его амилоидогенные свойства [40]. В свою очередь, ингибирование SIRT2 снижает продукцию Aβ и когнитивный дефицит в модели болезни Альцгеймера у мышей [38, 39].

Фосфорилирование и ацетилирование тау-белка играет важную роль в тау-индуцированной нейродегенерации при болезни Альцгеймера [37, 40]. Ацетилирование предотвращает деградацию фосфорилированного тау-белка и, следовательно, способствует его накоплению и повышению токсичности [41–44]. Белок SIRT1 может подавлять накопление гиперфосфорилированного тау-белка путём его деацетилирования у трансгенных мышей tauP301S [45]. Другое исследование показало, что SIRT1 деацетилирует Beclin-1 — белок клеточной системы аутофагии, что в свою очередь стимулирует аутофагию при болезни Альцгеймера [46]. Кроме SIRT1, SIRT6 также предотвращает гиперфосфорилирование тау-белка посредством повышенной активации киназы GSK3α/β [47]. Было показано, что сверхэкспрессия SIRT1 может уменьшать дисфункцию митохондрий и повреждение нейронов за счёт того, что регулирует активность Rho-ассоциированной киназы ROCK1 и снижает накопление Aβ [48]. При этом SIRT2 деацетилирует α-тубулин, увеличивая тем самым фосфорилирование тау-белка и снижение аутофагии при болезни Альцгеймера [49]. Поэтому логичным шагом кажется использование активаторов SIRT1 и ингибиторов SIRT2 для уменьшения выраженности симптомов при болезни Альцгеймера. Так, показано, что ресвератрол подавляет Аβ-индуцированный апоптоз нейронов через активацию SIRT1 [48]. В другом исследовании лечение ресвератролом улучшило обучение и память и подавило апоптоз нервных клеток в мышиной модели болезни Альцгеймера [50]. Аналогичным образом было обнаружено, что ресвератрол снижает уровни Aβ и улучшает обучение и память у мышей APP/PS1 AD [51]. Более того, показано, что активация SIRT1 способствует деградации Aβ в первичных астроцитах [52].

Предполагается, что возникновению и прогрессированию болезни Альцгеймера способствуют многочисленные факторы, однако именно окислительный стресс в последнее время считается одним из наиболее весомых этиологических и патогенетических факторов старения в целом и развития нейродегенеративных заболеваний и болезни Альцгеймера в частности [53]. Во многих случаях окислительный стресс способствует усилению регуляции генов, связанных с митохондриальным метаболизмом, а образующиеся активные формы кислорода (АФК) вызывают повреждения митохондриальной ДНК и других митохондриальных компонентов, вызывая дисфункцию митохондрий [54]. Другие молекулярные пути, такие как синтез и фолдинг белка [55] или аутофагия [56], также могут быть связаны с нарушениями окислительно-восстановительного гомеостаза. Таким образом, окислительный стресс как часть нейровоспаления активно участвует в развитии болезни Альцгеймера [57, 58]. Например, p53 — белок-супрессор опухоли и фактор транскрипции — транслоцируется во внутренний митохондриальный матрикс в нормальных условиях и в ответ на повреждение ДНК [59, 60]. Митохондриальный р53 образует ингибирующий комплекс с Bcl2 и Bcl-xL, что приводит к высвобождению цитохрома из митохондрий в цитозоль и активации каспаз [61], а транслокация р53 в митохондрии изменяет потенциал митохондриальной мембраны [62]. Однако Aβ гиперактивирует транскрипционную активность р53 при болезни Альцгеймера, делая нормальный для клеток сигналинг каскада р53 патогенным при болезни Альцгеймера [63]. Противодействует этому распространённый в мозге митохондриальный SIRT3, который оказывает ряд эффектов на функцию митохондрий, наиболее значимым из которых является подавление окислительного стресса [64, 65]. Используя систему совместного культивирования микроглии и нейральных стволовых клеток, было продемонстрировано, что Aβ-индуцированная активация микроглии приводит к накоплению АФК за счёт подавления SIRT3 и антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы марганца (manganese superoxide dismutase, MnSOD) в нейральных стволовых клетках. Сверхэкспрессия SIRT3 в нейральных стволовых клетках обеспечивает защиту от микроглиальной цитокининдуцированной гибели нейронов [66]. Кроме того, снижение уровня SIRT3 приводит к p53-опосредованной митохондриальной дисфункции и повреждению нейронов при болезни Альцгеймера [58]. Также SIRT3 защищает нейроны от патологии Aβ и эксайтотоксичности, вероятно, за счёт деацетилирования многочисленных белков и нормализации функциональной активности митохондрий [25]. Белки SIRT1 и SIRT3 могут противодействовать окислительному стрессу и посредством деацетилирования транскрипционного фактора FOXO3A, который приводит к активации антиоксидантной активности MnSOD [67, 68].

РОЛЬ СИРТУИНОВ В РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Болезнь Паркинсона является распространённым возрастзависимым двигательным расстройством. Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующей потерей центральных дофаминергических нейронов чёрной субстанции и появлением телец Леви, которые представляют собой цитоплазматические эозинофильные включения аномальных белковых агрегатов пресинаптического белка альфа-синуклеина [69]. Этиологическими предпосылками болезни Паркинсона считаются как генетические, так и экологические факторы [70]. Исследования последних десятилетий выявили несколько белков, связанных с патогенезом болезни Паркинсона, включая SNCA (PARK1), LRRK2 (PARK8), паркин (PARK2), PINK1 (PARK6), DJ-1 (PARK7) и ATP13A2 (PARK9) [71, 72]. Мутации генов, кодирующих эти белки, при болезни Паркинсона тесно связаны с митохондриальными нарушениями и клеточным окислительным стрессом, приводящим к повреждению нейронов в экспериментах in vitro и in vivo [72]. Вместе с тем генетические формы болезни Паркинсона составляют лишь около 10% всех случаев [73, 74]. Наряду с этим воздействие окружающей среды признано важным фактором, способствующим развитию идиопатической болезни Паркинсона. Согласно эпидемиологическим данным, воздействие факторов окружающей среды коррелирует с повышенным риском развития болезни Паркинсона [75].

Предполагается, что митохондриальная дисфункция и окислительный стресс могут играть центральную роль в нейродегенерации и гибели дофаминергических нейронов, вызванных воздействием внешних факторов [76]. В основе механизма может лежать ингибирование комплекса I цепи переноса электронов, что в свою очередь увеличивает количество АФК [77, 78]. Чёрная субстанция по сравнению с другими областями мозга более склонна к дисфункции митохондриального комплекса I, что является результатом генерации АФК в дофаминергических нейронах [79]. Следовательно, функция митохондрий, особенно её сохранение или усиление, представляет особый интерес в качестве потенциальной терапевтической мишени при болезни Паркинсона.

Среди всех сиртуинов позвоночных SIRT3 играет наиболее значимую роль в биогенезе митохондрий [64, 65]. Белок SIRT3 экспрессируется на относительно высоких уровнях в тканях с высокой окислительной способностью, включая ткани головного мозга [64, 65]. Активация SIRT3 оказывает нейропротекторное действие при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях [80, 81]. Так, SIRT3, активированный икариином (icariin, ICA) — природным флавоноидным глюкозидом, оказывает нейропротекторное действие на дофаминергические нейроны в индуцированных ротеноном крысиных и клеточных моделях болезни Паркинсона [82]. Фармакологически повышенные уровни SIRT3 могут противодействовать альфа-синуклеининдуцированной митохондриальной дисфункции за счёт снижения количества олигомеров альфа-синуклеина и нормализации митохондриальной биоэнергетики [83]. Кроме того, возрастзависимое повышение уровня митохондриального окислительного стресса является одним из основных факторов потери дофаминергических нейронов чёрной субстанции при болезни Паркинсона, в том числе за счёт усиления ацетилирования и снижения активности MnSOD, что связано со снижением функции SIRT3 [81].

Белок SIRT1 регулирует активность транскрипционного коактиватора PGC-1α, который является одним из ключевых регуляторов митохондриального биогенеза [84]. Кроме того, активация SIRT1 защищает клетки нейробластомы SH-SY5Y от токсического действия ротенона посредством подавления транскрипционного фактора NF-κB [85]. Активация SIRT1 ресвератролом приводит также к деацетилированию ассоциированного с микротрубочками белка LC3, что в свою очередь вызывает деградацию альфа-синуклеина аутофагией в индуцированной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP) мышиной модели болезни Паркинсона [86]. Вместе с тем накопление альфа-синуклеина способствует нарушению регуляции функции митохондрий и снижению экспрессии SIRT1 [87, 88]. В отличие от описанного выше нейропротекторного воздействия SIRT1 и SIRT3, белок SIRT2 деацетилирует альфа- синуклеин по остаткам лизина 6 и 10, вызывая повышенную токсичность, а ингибирование SIRT2 защищает от гибели дофаминергических клеток на модели болезни Паркинсона [89, 90].

Вовлечённость сиртуинов в патогенез болезни Паркинсона подтверждается и молекулярно-генетическими данными. Так, была изучена ассоциация полиморфизма генов SIRT1 и SIRT2 с риском развития болезни Паркинсона в популяции китайских ханьцев [91]. Два полиморфизма — rs12778366 и rs2015 — были связаны с риском развития болезни Паркинсона, причём полиморфизм rs2015 нарушал сайт узнавания регуляторной миРНК miR-8061 в составе 3’UTR SIRT2 и был ассоциирован с повышенной экспрессией SIRT2.

МОДУЛЯТОРЫ СИРТУИНОВ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ПРИ БОЛЕЗНЯХ АЛЬЦГЕЙМЕРА И ПАРКИНСОНА

Принимая во внимание, что сиртуины человека вовлечены в регуляцию широкого круга процессов, ответственных за развитие множества патологических состояний, внимание исследователей по всему миру нацелено на поиск методов фармакологической модуляции этих белков. С одной стороны, поскольку сиртуины являются НАД⁺-зависимыми ферментами, их активность может быть изменена путём модуляции метаболизма НАД⁺. С другой стороны, поскольку все реакции, осуществляемые сиртуинами, приводят к расщеплению НАД⁺ c высвобождением никотинамида, данное соединение может служить неконкурентным ингибитором сиртуинов. Наконец, за последние 20 лет было обнаружено почти четыре десятка малых молекул, способных модулировать активность сиртуинов и обладающих потенциальной терапевтической ценностью. Модуляторы сиртуинов являются предметом множества обзорных статей [92, 93], поэтому чтобы отразить достигнутый успех в области клинического значения сиртуинов в лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона, далее будут рассматриваться только те из них, которые исследовались в рамках клинических испытаний по данным заболеваниям и были зарегистрированы в международной базе ClinicalTrials.gov (табл. 1) [94].

 

Таблица 1 / Table 1

Клинические испытания модуляторов сиртуинов в исследованиях болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, зарегистрированные в базе ClinicalTrials.gov по состоянию на декабрь 2023 года / Clinical trials of sirtuin modulators in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease trials registered at ClinicalTrials.gov as of December 2023

Соединение	Идентификатор	Дата начала/ завершения	Фаза	Статус	Состояние	Цель	Величина выборки; возраст (n; лет)	Режим лечения	Результаты
Никотинамидрибозид	NCT03568968	2020-05-15/ 2024-12-31	Фаза 2	Набор участников	БП	Замедление БП	400; >35	500 мг 2 раза/день 52 нед	Не поданы
	NCT02942888	2017-11-30/ 2021-08-16	Не присвоена	Завершено	Лёгкие когнитивные нарушения	Влияние НР на уровни НАД+ и функцию мозга пациентов с лёгкими когнитивными нарушениями	46; >65	250 мг–1 г в день 10 нед	Не поданы
	NCT05589766	2023-01-23/ 2024-12-31	Фаза 2	Набор участников	БП	Определение оптимальной биологической дозы НР у лиц с БП	80; 40–100	1–2 г/день 12 нед	Не поданы
	NCT04430517	2022-03-02/ 2025-04-30	Ранняя фаза 1	Набор участников	Лёгкие когнитивные нарушения/ лёгкая форма БА	Изучить влияние НР на энергетический метаболизм мозга, окислительный стресс и когнитивные функции у людей с лёгкими когнитивными нарушениями и лёгкой деменцией в связи с БА	50; 55–89	250 мг НР 2 раза/день 12 нед	Не поданы
	NCT05344404	2022-04-29/ 2022-07-01	Не присвоена	Завершено	БП	Определение безопасности и переносимости НР лиц с БП	20; >35	3000 мг/день 4 нед	Не поданы
	NCT03816020	2019-03-09/ 2020-02-10	Не присвоена	Завершено	БП	Эффект приёма НР на симптомы, связанные с БП	30; >18	500 мг 2 раза/день 4 нед	Употребление НР является потенциальной нейропротекторной терапией при БП [102]
	NCT05617508	2022-11-22/ 2024-12-31	Не присвоена	Набор участников	БА	Определение оптимальной дозы НР у пациентов с БА	80; 50–85	1–3 г ежедневно в течение 12 недель	Не поданы
Никотиновая кислота (ниацин, витамин B3), предшественник никотинамида	NCT03061474	2017-07-12/ 2022-08-30	Фаза 2	Завершено	БА/ слабые когнитивные нарушения	Проверить, может ли B3 снижать фосфорилирование тау у людей с лёгкими когнитивными нарушениями или лёгкой БА	46; >50	1,5 г 2 раза/день до 47 нед	Выложены в открытый доступ
	NCT00580931	2008-01/ 2014-07	Фаза 1 Фаза 2	Завершено	БА	Исследовать безопасность и эффективность B3 при лечении БА	50; 50–95	1,5 г 2 раза/день 6 мес	Отсутствуют в открытом доступе
	NCT03808961	2020-01-01/ 2024-04-01	Не присвоена	Активно, рекрутинг не проводится	БП	Исследовать эффект 18-месячного приёма B3 на воспаление, моторные функции и немоторные симптомы у больных БП	7; >35	100 мг 2 раза/день до 18 мес	Не поданы
Ресвератрол	NCT01504854	2012-05/ 2014-03	Фаза 2	Завершено	БА	Исследовать влияние ресвератрола на маркеры развития БА	119; >50	0,5–1,5 г 1 раз/день до 12 мес	Ресвератрол снижает уровень MMP9 в спинномозговой жидкости, модулирует нейровоспаление и индуцирует адаптивный иммунитет [110]
	NCT00743743	2008-09/ 2010-12	Фаза 3	Завершено в связи с увольнением главного исследователя	БА	Оценка влияния ресвератрола на когнитивные функции и поведение у пациентов с БА лёгкой и средней степени тяжести	Нет данных; 50–90	215 мг ежедневно 52 нед	Не поданы
	NCT00678431	2008-01/ 2011-06	Фаза 3	Завершено	БА	Замедление прогрессии БА смесью ресвератрола, глюкозы и малата	27; 50–90	Смесь 5 г декстрозы, 5 г малата и 5 мг ресвератрола + стакан 8 унций виноградного сока 2 раза/день 1 год	Низкие пероральные дозы ресвератрола безопасны и хорошо переносятся. Интерпретация влияния на траектории клинических исходов остаётся неопределённой [120]
Транс-ресвератрол (BIA 6-512)	NCT03093389	2005-05-11/ 2005-07-29	Фаза 1	Завершено	БП	Исследовать переносимость и безопасность приёма многократных доз BIA 6-512 у здоровых добровольцев	40; 18–45	25 мг, 50 мг, 100 мг и 150 мг 6 раз/день	Не поданы
	NCT03095105	2006-01-24/ 2006-03-02	Фаза 1	Завершено	БП	Сравнение фармакокинетического профиля BIA 6-512 у здоровых пожилых и молодых людей после однократного и повторного перорального приёма	25; >40	От 1 до 8 доз 200 мг BIA 6-512 каждые 8 ч	Не поданы
	NCT03094156	2006-04-26/ 2006-07-11	Фаза 1	Завершено	БП	Изучение влияния многократных доз BIA 6-512 на фармакокинетику леводопы	39; 18–45	25, 50, 75 или 100 мг (3 раза/день 5 дней) + однократная доза 200/50 мг леводопы/бенсеразида в сочетании с 200 мг энтакапона	Не поданы
	NCT03095092	2005-05-23/ 2005-07-07	Фаза 1	Завершено	БП	Изучение влияния приёма пищи на фармакокинетику однократной дозы 400 мг BIA 6-512 у здоровых добровольцев	24; 18–45	400 мг однократно натощак или после завтрака	Не поданы
	NCT03097211	2006-07-17/ 2006-10-20	Фаза 1	Завершено	БП	Изучение влияния многократных доз BIA 6-512 на фармакокинетику леводопы	38; 18–45	25, 50, 75 или 100 мг (3 раза/день 5 дней) + однократная доза 200/50 мг леводопы/ бенсеразида в сочетании со 150 мг небикапона	Не поданы
	NCT03091543	2004-05-04/ 2004-07-23	Фаза 1	Завершено	БП	Изучение переносимости, безопасности и фармакокинетики однократных доз BIA 6-512 и их влияния на фармакокинетику леводопы при комбинированном применении	20; 18–45	Однократная доза 25, 50, 100 или 200 мг BIA 6-512 + 100/25 мг леводопы/бенсеразида	Не поданы
β-нико- тинамид- мононук- леотид (MIB-626)	NCT05040321	2021-12-01/ 2024-12-01	Фаза 1 Фаза 2	Набор участников	БА	Определение фармакокинетики и физиологических эффектов активатора сиртуинов MIB-626 при БА	50; 55–85	500 мг MIB-626 2 раза/день перорально	Не поданы
Кверцетин (Q)	NCT04063124	2020-02-14/ 2023-01-30	Фаза 1 Фаза 2	Завершено	БА	Исследование фармакокинетики комбинации дазатиниба + Q	5; >65	6 циклов приёма дазатиниба + Q в течение 2 дней с перерывом 14 дней	Лечение дазатинибом + кверцетином хорошо переносится пациентами [118]
	NCT04785300	2022-07-06/ 2023-12	Фаза 1 Фаза 2	Запись по приглашению	БА/ лёгкие когнитивные нарушения	Оценка безопасности и возможности совместного использования дазатиниба и Q у пациентов с лёгкими когнитивными нарушениями или БА	20; >55	6 циклов приёма 100 мг дазатиниба + 1000 мг Q 2 дня подряд с перерывом 13 дней	Не поданы
	NCT04685590	2021-12-22/ 2023-01	Фаза 1 Фаза 2	Набор участников	БА с ранним началом/ лёгкие когнитивные нарушения	Оценка безопасности, применимости и эффективности комбинации дазатиниба и Q у пожилых людей с лёгкими амнестическими когнитивными нарушениями или ранней стадией БА с тау-позитивным результатом ПЭТ	48; >65	6 циклов приёма дазатиниба + Q в течение 2 дней с перерывом 13 дней	Не поданы

Примечание. БП — болезнь Паркинсона; БА — болезнь Альцгеймера; HР — никотинамидрибозид; ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография; Q — кверцетин.

Note. БП — Parkinson’s disease; БА — Alzheimer’s disease; НР — nicotinamidriboside; ПЭТ — positron emission tomography; Q — quercetin.

 

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД⁺) является субстратом во всех реакциях, опосредованных сиртуинами. Вместе с тем это соединение известно, в первую очередь, как важнейший кофермент окислительно-восстановительных реакций [95]. Показано, что с возрастом концентрация НАД⁺ в клетках снижается, и такое снижение приводит к падению активности сиртуинов в тканях модельных животных [96–98]. Понижение уровня НАД⁺ в ходе старения было описано в некоторых тканях человека, включая мозг и спинномозговую жидкость [99–101]. Это даёт механистическую основу для объяснения роли сиртуинов в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Неудивительно, что восполнение НАД⁺ путём дополнения рациона его предшественниками, такими как никотинамидрибозид (НР) и никотинамидмононуклеотид (НМН), рассматривается в качестве возможной стратегии при лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона. По состоянию на декабрь 2023 года на сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано семь клинических испытаний, в которых проверяются безопасность и эффективность НР у пациентов с этими нейродегенеративными заболеваниями (см. табл. 1). Из них завершены 3 исследования, но только в одном результаты приведены в публикации, и сделан вывод о потенциальной нейропротекторной функции НР при болезни Паркинсона [102]. Кроме того, лекарство под названием MIB-626, пероральная форма микрокристаллического β-никотинамидмононуклеотида (химический вариант НМН [103]), исследуется на предмет фармакокинетики и физиологических эффектов у пациентов с болезнью Альцгеймера, однако завершение работы планируется только в 2024 году.

Ресвератрол (3,5,4’-тригидрокси-стильбен) [104] — природный растительный полифенол, обнаруженный при исследовании кардиопротекторного действия умеренного употребления вина [105]. Пионерные исследования продемонстрировали способность ресвератрола активировать SIRT1, а затем его действие было распространено на SIRT3 и SIRT5 [104, 106, 107]. Вместе с тем в настоящее время ведутся дебаты относительно того, являются ли сиртуины прямой мишенью ресвератрола в организме человека и модельных животных [108]. Хотя консенсус и не достигнут, важно отметить, что синергичные активации сиртуинов эффекты ресвератрола могут достигаться посредством множества независимых механизмов. Например, помимо сиртуинов, ресвератрол действует на широкий спектр белков, включая ядерный фактор NF-кВ, который является нативной мишенью SIRT1 [109]. Как бы то ни было, несмотря на имеющиеся противоречия, ресвератрол продолжает рассматриваться в качестве модулятора активности сиртуинов. По состоянию на декабрь 2023 года на сайте ClinicalTrials.gov было зарегистрировано 209 клинических исследований ресвератрола, из которых в 17 продолжается набор пациентов [94]. Что касается нейродегенеративных заболеваний, в трёх клинических испытаниях второй и третьей фазы проверялись безопасность и эффективность длительного (до 1 года) ежедневного применения высоких доз (до 1,5 г/сут) ресвератрола у пациентов с диагностированной болезнью Альцгеймера. Ключевым результатом можно считать то, что ресвератрол безопасен и хорошо переносится. Кроме того, в клиническом испытании NCT01504854 (до 1,5 г ресвератрола ежедневно в течение года) удалось показать, что препарат снижает уровень металлопротеиназы MMP9 — маркера нейродегенерации — в спинномозговой жидкости, модулирует нейровоспаление и индуцирует адаптивный иммунитет [110]. Ключевым недостатком ресвератрола является низкая биодоступность, поскольку соединение плохо усваивается при пероральном приёме. Эта проблема решается, в частности, путём комбинации с различными добавками или применением очищенной транс-изоформы ресвератрола (коммерческое название BIA 6-512). Последний вариант рассматривался на предмет совместимости и фармакокинетики в пяти клинических испытаниях первой фазы, в которых данный препарат применялся совместно с лекарствами против болезни Паркинсона. К сожалению, ни в одном из исследований результаты не представлены в открытом доступе. Поскольку эти исследования проводились почти 20 лет назад, можно предположить отсутствие существенного эффекта транс-ресвератрола при терапии болезни Паркинсона.

Кверцетин (3,3’,4’,5,7-пентагидроксифлавон, Q) — природный флавоноид, присутствующий во многих видах фруктов и овощей. Кверцетин был описан в качестве активатора SIRT1 практически одновременно с ресвератролом [104]. Обнаружено, что связанное с SIRT1 действие кверцетина противодействует фиброзу почек, дегенерации межпозвоночных дисков и диабетической энцефалопатии [111–113]. По состоянию на декабрь 2023 года зарегистрировано 97 клинических испытаний кверцетина. Вместе с тем исследования нейродегенеративных заболеваний сосредоточены на сенолитических свойствах кверцетина, т.е. на его способности снижать жизнеспособность старых (сенесцентных) клеток, неспособных к делению и продуцирующих провоспалительные факторы [114]. Было показано, что комбинация кверцетина с дазатинибом, другим препаратом, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) в качестве противоопухолевого средства при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе [115], избирательно элиминирует старые клетки и демонстрирует многообещающие результаты в ряде клинических испытаний [116]. Особенность лечения сенолитиками заключается в том, что старые клетки накапливаются медленно, поэтому приём препаратов проводится короткими курсами с относительно большим перерывом. Как показано в табл. 1, в настоящий момент проводятся клинические испытания комбинации препаратов кверцетина с дазатинибом у пациентов с болезнью Альцгеймера. Применение сенолитиков в данном случае мотивировано исследованиями, связывающими накопление гиперфосфорилированного тау-белка с процессом клеточного старения [117]. Из трёх клинических испытаний завершено NCT04063124, в котором проверялись безопасность и фармакокинетика кверцетина с дазатинибом. Исследователи утверждают о хорошей переносимости соединений, однако в экспериментальную группу входило только 5 человек [118]. Вместе с тем важно отметить, что хотя сиртуины и считаются мишенями кверцетина, его сенолитические свойства, скорее всего, обусловлены плейотропными эффектами нежели специфичным действием на сиртуины [116], хотя некоторые работы показывают, что способность кверцетина препятствовать старению и вызывать гибель старых клеток связана с повышением активности SIRT1 [111, 119].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования последних лет демонстрируют важную роль отдельных сиртуинов в развитии болезней Альцгеймера и Паркинсона. Белки SIRT1 и SIRT3 обладают выраженными нейропротекторными функциями, тогда как SIRT2 выступает их антагонистом. Участие сиртуинов в регуляции ключевых ферментов и клеточных процессов, вовлечённых в продукцию и деградацию аберрантных белков в нейронах, делает сиртуины привлекательной мишенью для терапии. Несмотря на значительные усилия по поиску соединений, способных управлять активностью сиртуинов, лишь несколько типов препаратов достигли клинических испытаний. Важно отметить, что все исследуемые соединения обладают выраженным плейотропным механизмом действия, поэтому на данный момент сложно сделать вывод о вкладе сиртуинов в их эффект. Можно предположить, что потенциал модуляции активности сиртуинов в подходах к терапии нейродегенеративных заболеваний ещё не исчерпан, поскольку большинство клинических испытаний не завершены, и ведётся активный поиск новых сенолитиков и индукторов сиртуинов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ в рамках научного проекта № 22-74-10123.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Е.М. Самойлова, А.А. Иванова, В.А. Кальсин — анализ литературы, написание статьи; С.Е. Романов — анализ литературы, написание статьи, подготовка и описание табличных материалов; П.П. Лактионов — экспертиза и корректура статьи. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The research was supported by Russian Science Foundation (project No. 22-74-10123).

Competing interests. The authors of this article confirmed that there is no conflict of interest.

Authors’ contribution. E.M. Samoilova, A.A. Ivanova, V.A. Kalsin — literature analysis, article writing; S.E. Romanov — literature analysis, writing, preparation and characterization of table data; P.P. Laktionov — expertise and proofreading. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Ekaterina M. Samoilova

Engelhardt Institute of Molecular Biology of the Russian Academy of Sciences; Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies; Novosibirsk State University

Email: samoyket@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0485-6581
SPIN-code: 3014-6243
Russian Federation, Moscow; Moscow; Novosibirsk

Alina A. Ivanova

Federal Research and Clinical Center of Specialized Medical Care and Medical Technologies

Email: Alina.iva2000@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-5266-9201
Russian Federation, Moscow

Petr P. Laktionov

Novosibirsk State University; Institute of Molecular and Cellular Biology, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: laktionov@mcb.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0003-2174-6496
SPIN-code: 7579-3460
Scopus Author ID: 57191597308
ResearcherId: N-7957-2015

PhD

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

Vladimir A. Kalsin

Engelhardt Institute of Molecular Biology of the Russian Academy of Sciences; Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies; Federal Research and Clinical Center of Specialized Medical Care and Medical Technologies

Email: vkalsin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2705-3578
SPIN-code: 1046-8801
Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Stanislav E. Romanov

Novosibirsk State University; Institute of Molecular and Cellular Biology, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: s.romanov@g.nsu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5989-5756
SPIN-code: 3387-6944
Scopus Author ID: 57201430841
ResearcherId: N-6935-2015

PhD

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

References

Supplementary files