Сontribution of circadian rhythms to the development of neurological disorders after prolonged anesthesia

Nikita A. Mazurov; Мазуров Никита Александрович; Oksana A. Kicherova; Кичерова Оксана Альбертовна; Tatyana E. Verbakh; Вербах Татьяна Эдуардовна; Lyudmila I. Reichert; Рейхерт Людмила Ивановна; Yulia I. Doyan; Доян Юлия Ивановна; Valentina A. Saltanova; Салтанова Валентина Анатольевна

doi:10.17816/clinpract630310

Сontribution of circadian rhythms to the development of neurological disorders after prolonged anesthesia

Authors: Mazurov N.A.¹, Kicherova O.A.¹, Verbakh T.E.¹, Reichert L.I.¹, Doyan Y.I.¹, Saltanova V.A.¹
Affiliations:
1. Tyumen State Medical University
Issue: Vol 15, No 2 (2024)
Pages: 59-64
Section: Reviews
Submitted: 13.04.2024
Accepted: 10.05.2024
Published: 15.07.2024
URL: https://journals.eco-vector.com/clinpractice/article/view/630310
DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract630310
ID: 630310

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Despite the improvement of pre-, intra- and postoperative care methods, the problem of the development of postoperative neurological complications following prolonged anesthesia remains. A mechanism of occurrence of these complications may be circadian rhythm disorders. This article presents a review of the literature data on the prevalence, pathophysiological mechanisms, and risk factors of postoperative autonomic and circadian disorders. Notably, circadian rhythm disorders in surgical patients are observed at several levels: disruption of the sleep and wakefulness cycle, decreased melatonin secretion, instability of cortisol levels and body temperature, and changes in the vegetative balance towards sympathetic regulation. These disorders contribute to the development of postoperative pain and cognitive and anxiety-depressive disorders, hinder effective rehabilitation, and may be associated with postoperative mortality.

Keywords

postoperative neurological disorders, circadian rhythm disorders, autonomic dysfunction, sleep disorders

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Внедрение минимально инвазивной хирургии и расширенных программ восстановления привело к уменьшению послеоперационных субъективных жалоб и повышению качества жизни пациентов [1–4]. Однако, несмотря на существенные улучшения в до-, интра- и послеоперационном уходе, у больных по-прежнему отмечаются субъективный дискомфорт со снижением общего самочувствия, повышенной утомляемостью, болями, когнитивными расстройствами и нарушениями сна, а в ряде случаев высокая заболеваемость и смертность [5–7]. Центральную роль в развитии постоперационных осложнений могут играть нарушения циркадных ритмов [8]. Биологические ритмы оказывают влияние на многочисленные функции организма, однако наиболее известными и хорошо изученными являются следующие: ритм сна и бодрствования, циркадный ритм высвобождения мелатонина и кортизола, ритм внутренней температуры, а также тонус вегетативной нервной системы. Их нарушения могут иметь негативные последствия для восстановления после операции [9].

В представленном обзоре обобщены современные данные о распространённости, патофизиологических механизмах и факторах риска послеоперационных вегетативных и циркадных нарушений.

Методология поиска источников

Научные публикации для написания обзора получены из научных электронных библиотек CyberLeninka, eLIBRARY, Google Scholar, а также электронной базы медико-биологических публикаций PubMed.

В ходе исследования использованы следующие критерии включения научных публикаций в обзор: монографии, моноцентровые когортные исследования, обзоры, исследования случай-контроль, а также клинические случаи, описывающие вегетативные и циркадные нарушения у хирургических больных в послеоперационном периоде.

Поиск литературных источников проведён по следующим ключевым словам: вегетативная нервная система (autonomic Nervous System), циркадные нарушения (circadian disturbances), вариабельность сердечного ритма (heart rate variability), ортостатическая гипотензия (orthostatic hypotension), послеоперационный период (postoperative period).

ОБЩАЯ АНЕСТЕЗИЯ И НАРУШЕНИЯ СНА

Сон — одна из наиболее регулируемых циркадными ритмами функций организма. Влияние хирургических вмешательств на циркадный ритм, в том числе на изменения послеоперационного сна, хорошо изучено [2, 9]. Исследования, в которых использовалась полисомнография, показывают, что послеоперационный сон чаще состоит из поверхностного сна (non-rapid eye movement, NREM, стадия I+II) с уменьшением длительности глубокого сна (NREM стадия III) и быстрого сна (rapid eye movement, REM) в первые две послеоперационные ночи. Со временем количество поверхностного сна снижается, а фазы быстрого и глубокого сна увеличиваются. Измерения актиграфа и данные дневника сна у пациентов показали, что послеоперационный сон характеризуется сокращением общего времени сна, ухудшением его качества и увеличением продолжительности дневного сна [10]. Кроме того, после операции увеличивается количество пробуждений. С клинической точки зрения, эти изменения важны, поскольку глубокий сон особенно важен для выздоровления. Представляет также интерес взаимосвязь между другими патологическими состояниями и сном. Так, нарушение сна стало значимым предиктором развития послеоперационной боли [11–13]. Предполагается, что постоперационное кратковременное лишение сна может увеличить экспрессию и активность кальциевых каналов L-типа в поясничном ганглии дорсального корешка [14].

Длительные нарушения сна могут увеличивать и возможность возникновения послеоперационных психоэмоциональных расстройств, в том числе депрессии [15]. Проблемы со сном приводили к несмертельному членовредительству и самоубийству у пациентов после бариатрической операции [16]. Согласно результатам метаанализа, ранее существовавшие нарушения сна могут быть ассоциированы с послеоперационным делирием [17]. В эксперименте было показано, что предоперационные нарушения сна могут усугублять послеоперационные когнитивные нарушения у пожилых мышей, усиливая хирургически вызванное нейровоспаление, повреждение нервов и нарушение гематоэнцефалического барьера [18]. Пациенты с когнитивным дефицитом после обширной абдоминальной операции имели плохое качество сна и значительно более частые ночные просыпания. Вполне вероятно, что нарушения сна и циркадных ритмов могут быть основой когнитивной дисфункции после серьёзной операции [19].

Общая анестезия — искусственно вызванное подобное глубокому сну обратимое состояние [19]. Пропофол и тиопентал-натрия повышают активность ГАМК-ергических нейронов в вентральном преоптическом ядре гипоталамуса, подавляя возбуждение и усиливая медленный сон (NREM) [20, 21]. Инфузия кетамина, напротив, повышает возбуждение и подавляет медленноволновой сон [22]. Совместное использование пропофола и фентанила в анестезии снижало секрецию мелатонина в первую ночь после операции [23]. В то же время ингаляционные анестетики не являются ГАМК-опосредованным снотворным средством и могут увеличивать секрецию мелатонина. Кроме того, анестетики могут по-разному влиять на структуру сна. Так, ингаляция севофлураном может вызывать уменьшение латентного периода перед быстрым сном, не влияя на бодрствование или медленный сон [24]. Изофлурановая анестезия без хирургического вмешательства не оказывает влияния на фазу быстрого или медленного сна, за исключением перехода от более глубоких (III) к более лёгким (I и II) стадиям медленного сна [25]. Некоторые исследования показали, что опиоиды могут вызывать послеоперационные нарушения сна, характеризующиеся снижением медленной фазы, дозозависимым подавлением быстрого сна, а также ранним пробуждением [26]. Существуют некоторые экспериментальные данные, указывающие на то, что общая анестезия изменяет молекулярные часы, которые зависят от генов Per, Cry, Clock и Bma1 [27].

ОБЩАЯ АНЕСТЕЗИЯ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Одно из ранних хирургических исследований показало, что у женщин, перенёсших гинекологические операции, наблюдался значительно сниженный (уплощённый) ритм мелатонина в первую послеоперационную ночь [28]. Эти изменения были впоследствии подробно изучены в общей хирургической практике [2]. Хирургическое вмешательство приводит к снижению пиковой концентрации, среднего уровня и амплитуды секреции мелатонина в течение первых суток после операции, однако затем, на вторую ночь после операции, отмечается повышенная его продукция. Замечен также сдвиг в фазах, приводящий к тому, что пиковая концентрация мелатонина ночью наблюдается позже, чем до операции. Причина увеличения пика мелатонина на вторые послеоперационные сутки пока неясна. Возможно, что в это время анестетики метаболизируются, и происходит восстановление секреции мелатонина [29–32].

Существенные изменения продемонстрированы в отношении температуры тела и уровня кортизола. Так, зафиксирован значительный сдвиг в акрофазе ритма внутренней температуры тела. Это означает, что самые низкие температуры наблюдались днём и вечером, а самая высокая — ночью. Через два дня после операции были зафиксированы повышенная ночная температура при стабильно повышенном уровне кортизола [2, 33, 34].

НАРКОЗ И ВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Вариабельность сердечного ритма является выражением баланса между симпатической и парасимпатической нервной системой, на который в гомеостазе человека влияет циркадный ритм. Недавние исследования показали, что вариабельность сердечного ритма является независимым предиктором послеоперационных осложнений и отдалённой смертности при несердечных операциях [35, 36]. У пациентов, перенёсших как крупные, так и малые хирургические вмешательства, вариабельность сердечного ритма изменяется в периоперационном периоде [2, 37], при этом наблюдаются увеличение частоты сердечных сокращений и снижение активности парасимпатической системы даже при незначительных вмешательствах [2, 37]. После обширных абдоминальных операций обнаружено выраженное снижение амплитуды вариабельности сердечного ритма в ночное время, сопровождаемое изменениями сегмента ST, указывающее на возможное ишемическое поражение сердца [2].

Хирургические вмешательства могут вызывать дисфункцию вегетативной нервной системы сердца у всех пациентов, независимо от наличия или отсутствия изначально вегетативной дисфункции [38].

Ортостатическая гипотензия является одним из основных признаков вегетативной недостаточности. Распространённость ортостатической непереносимости после оперативного вмешательства в различных исследованиях варьирует от 35,2 до 60,5% [39–43]. В систематическом обзоре и метаанализе событий ортостатической непереносимости, в котором проанализировано 21 исследование (140 525 пациентов), частота возникновения ортостатической непереносимости составляла от 2 до 52%, ортостатической гипотензии — от 1 до 46%, синкопе/вазовагальных явлений — от 0 до 18% [44]. Факторы, независимо связанные с ортостатической гипотензией, включали пожилой возраст, женский пол и послеоперационное употребление опиоидов [39, 40, 43]. Более высокие баллы индекса тяжести бессонницы (Insomnia Severity Index, ISI), более высокая парасимпатическая активность при анализе вариабельности сердечного ритма были ассоциированы с более высоким уровнем боли по визуальной аналоговой шкале [45].

Причина нестабильности послеоперационного артериального давления и реакции вариабельности сердечного ритма неясна, но может быть объяснена несколькими факторами, связанными с хирургическим вмешательством. Послеоперационные пациенты могут быть уязвимы к развитию ортостатической гипотензии из-за гиповолемии. В исследованиях выяснилось, что острая лёгкая кровопотеря как изолированный фактор не способствует развитию послеоперационной вегетативной дисфункции, оцениваемой по показателям вариабельности сердечного ритма [46–48]. Использование более высоких доз опиоидов потенциально может вызвать ортостатическую гипотензию, поскольку они обладают ваготоническим действием и ослабляют эфферентную барорефлекторную активность [49, 50]. Известно также, что парасимпатическая система является неотъемлемой частью «нейровоспалительного» рефлекса, действуя как отрицательная обратная связь для продукции цитокинов, поэтому относительное увеличение активности блуждающего нерва можно рассматривать как нормальную реакцию на послеоперационном этапе из-за хирургического воспаления [51].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушения циркадного ритма у хирургических больных наблюдаются на нескольких уровнях: нарушение цикла сна и бодрствования с уменьшением длительности глубокого сна (NREM стадия III) и быстрого сна (REM) и увеличением длительности поверхностного сна (NREM стадия I+II), снижение секреции мелатонина, изменение уровня кортизола и температуры тела, а также изменение вегетативного баланса в сторону симпатической нервной системы. Нарушения сна могут быть предикторами усиления послеоперационной боли, развития когнитивных нарушений, тревожно-депрессивных состояний. Изменения вариабельности сердечного ритма связаны с послеоперационной смертностью. Ортостатическая гипотензия препятствует ранней вертикализации и последующей реабилитации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Н.А. Мазуров, В.А. Салтанова, Ю.И. Доян — поиск и анализ литературных источников; Т.Э. Вербах, О.А. Кичерова — обсуждение результатов и написание текста; Л.И. Рейхерт — редактирование. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. N.A. Mazurov, V.A. Saltanova, Yu.I. Doyan — search and analysis of literary sources; T.E. Verbakh, O.A. Kicherova — discussion of the results and manuscript writing; L.I. Reikhert — editing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.