Возможность эффективного применения консервативных и малоинвазивных методов лечения на различных стадиях болезни Дюпюитрена

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Дюпюитрена — фибропролиферативное заболевание, которое поражает ладонную фасцию кисти и приводит к различной степени образования фиброзных узлов и тяжей. Со временем заболевание может прогрессировать до развития сгибательной контрактуры, что ухудшает и затрудняет работу кисти, снижая качество жизни пациентов [1].

Согласно данным всеобъемлющего систематического обзора и метаанализа с общим объёмом выборки 6 628 506 человек, проведённого группой исследователей из Ирана, Великобритании, Малайзии, распространённость болезни Дюпюитрена в мире составила 8,2%, что подтверждает мировую актуальности проблемы [2].

Наиболее распространённые методы, используемые в настоящее время для лечения болезни Дюпюитрена, включают игольчатую апоневротомию, инъекции коллагеназы, ограниченную (сегментарную) фасциэктомию (золотой стандарт), лучевую терапию. Решение использования одного из методов должно основываться на сочетании факторов, включая степень тяжести контрактуры, степень вовлечения в патологический процесс суставов, вероятность рецидива и осложнений, а также опыт врача в проведении процедуры [3]. Отсутствие патогенетического лечения, преимущественное оказание хирургической помощи пациентам уже с III–IV степенью патологии при многообразии применяемых на сегодняшний день методик лечения заболевания сохраняет проблему рецидива высоко актуальной.

В представленном обзоре обобщены современные данные о методиках консервативного и малоинвазивного лечения болезни Дюпюитрена на разных стадиях заболевания, а также вариантах патогенетического подхода к решению данной проблемы.

КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ДЮПЮИТРЕНА

Среди методик, применяемых в отношении лечения ранних стадий болезни Дюпюитрена, отмечают мануальные методы, лучевую терапию, инъекции коллагеназы, стероидов, применение иммунодепрессивных препаратов.

При начальных стадиях заболевания многие пациенты рассматривают первичную консервативную терапию как вариант лечения. Последняя включает в себя использование различных видов ортезов, лечебную физкультуру, лазер, ударно-волновую терапию. Согласно голландскому междисциплинарному руководству по болезни Дюпюитрена, первичная консервативная терапия не может рекомендоваться в качестве первичного лечения заболевания [4]. Систематический обзор нехирургических методов лечения, выполненный коллегами [5], свидетельствует о том, что комплексное применение консервативных методов (ультразвук, ночное ортезирование ладонными шинами, упражнения на растяжку и массаж) на ранней стадии заболевания приводит к положительному функциональному результату (увеличиваются градус активного разгибания, сила хвата). Ввиду качественной и количественной нерепрезентативности выборки в приведённых исследованиях данные методы нельзя считать доказательными. Применение ударно-волновой терапии для уменьшения выраженности симптомов заболевания оценено докторами Исфаханского университета и свидетельствует о тенденции к снижению интенсивности боли до 14 недель от даты терапии [6].

Лучевая терапия

На сегодняшний день имеются ограниченные доказательства эффективности лучевой терапии. Вопрос механизма действия остаётся открытым, однако считается, что гистологические изменения при болезни Дюпюитрена можно сравнить с образованием келоида, и митотический цикл фибробластов можно прервать с помощью радиотерапии, снизив развитие и скорость роста последних, а также миофибробластов [7]. Систематический обзор статей применения данной методики [3] свидетельствует, что наиболее распространённая доза радиации составляла 30 Гр. По данным J. Nanchahal и соавт. [5], сомнительные результаты метода получены более чем в 50% анализируемых исследований. Прогрессирование заболевания после лучевой терапии наблюдается у 3–10% пациентов, также отмечено снижение эффективности метода по мере увеличения степени сгибательной контрактуры [8].

Среди основных осложнений выделяют сухость кожи и покраснение, эритему, отёк, атрофию кожи с телеангиэктазиями. Сообщений о радиационно-индуцированных злокачественных новообразованиях не поступало, но использование ионизирующего излучения не исключает вероятность возникновения мутаций. Расчёты риска показали, что для человека среднего возраста лучевая терапия увеличивает риск смертельного онкологического процесса в течение статистически ожидаемой продолжительности жизни на 0,02–0,05%. Для молодых людей (до 25 лет) процент риска необходимо умножить на два, для пожилых людей (более 60 лет) — разделить на два.

Ввиду низкой доказательности, согласно голландскому междисциплинарному руководству, рекомендовано ограничить применение лучевой терапии клиническими испытаниями.

МАЛОИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДИКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ДЮПЮИТРЕНА

Инъекции коллагеназы

Коллагеназа Clostridium histolyticum представляет собой инъекционную смесь двух очищенных коллагеназ (AUXI и AUXII), которая преимущественно расщепляет коллаген I и III типов на аминопептидные фрагменты, не воздействуя на коллаген IV типа — основной компонент базальных мембран кровеносных сосудов и эпиневрия.

Применение коллагеназы для лечения ранней стадии заболевания ввиду сомнительной безопасности и эффективности не одобрено ни Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA), ни в странах Европы [9].

По данным двойного слепого плацебоконтролируемого исследования [10] констатировано уменьшение площади и снижение плотности узлов. Двухлетние наблюдения, проведённые американскими коллегами, демонстрируют улучшение разгибания в пястно-фаланговых суставах на Δ=33,7°, в проксимальных межфаланговых суставах — на Δ=18° [11]. При трёхлетнем наблюдении авторы сообщили о 16% частоте рецидивов (определяемой как ≥20) для пястно-фаланговых суставов и 38% — для проксимально-фаланговых суставов, которые увеличились до 39% и 66% соответственно к 5 годам.

Осложнения после применения метода затрагивают около 80% пациентов. Среди наиболее частых — отёк и гематома, лимфаденопатия, разрыв кожи. Частота серьёзных осложнений, таких как разрыв сухожилий, нейроваскулярные повреждения, сводится к 1% [12]. При сравнении с открытой фасциотомией отмечают более низкую частоту осложнений в виде нейроваскулярных повреждений и комплексного регионального болевого синдрома при равной эффективности в разрешении контрактуры и предотвращении рецидивов [9]. Отсутствие сертифицированных препаратов коллагеназы в некоторых странах Европы и Азии также служит одним из основных ограничений применения методики.

Стероиды

Обоснование внутриузловых и внутриочаговых инъекций стероидов было основано на ранних клинических и экспериментальных исследованиях, изучающих их ингибирующее действие на развитие соединительной ткани [13–15] и деградацию зрелого коллагена в гипертрофических рубцах [16]. На данный момент наиболее крупным является ретроспективный обзор L.D. Ketchum и соавт. [16], который включил 63 пациента (75 кистей) с ранней стадией болезни Дюпюитрена. Пациенты получали инъекции в дозе 80–120 мг триамцинолона ацетонида в каждый узел с 6-недельными интервалами. Через 6 месяцев при необходимости курс повторяли. Срок наблюдения составлял от 30 месяцев до 27 лет. Регрессия узлов на 60–80% определялась на 73 руках. В этой группе не наблюдалось никаких изменений в контрактуре пальцев. Пациенту с двусторонней контрактурой (74-я и 75-я рука) потребовалось хирургическое лечение. Реактивация заболевания, приведшая к дополнительным инъекциям, произошла у 50% пациентов через 1–3 года после последнего введения. Побочные эффекты, включая преходящую депигментацию или подкожную атрофию в месте инъекции, которые разрешились самостоятельно в течение 6 месяцев после последней инъекции, зарегистрированы у 50% пациентов.

Применение ацетата гидрокортизона в лечении патологии было изучено L. Zachariae и соавт. [14] в исследовании 9 пациентов (9 рук) с ранней стадией болезни, определяемой как фиброз ладони без контрактуры или контрактура всех суставов пальца на ≤30°. Шесть пациентов получили в общей сложности 3 инъекции по 25 мг, 1 пациент — 2 инъекции по 50 мг, 1 пациент — 2 инъекции по 10 мг, за которыми последовала 1 инъекция 25 мг, и 1 пациент — 2 инъекции по 25 мг. Все инъекции вводились с интервалом 2–3 недели в течение 2–5 недель. Период наблюдения составил от 2 до 24 месяцев. Результат оценивался клинически, и субъективно сообщалось о снижении боли на фоне уменьшения размеров узлов или их размягчения во всех случаях. Рецидив через 14 месяцев был констатирован у 1 пациента, которому выполнялись две инъекции по 10 мг и одна 25 мг.

Исследования, оценивающие эффективность внутриочаговых инъекций стероидных препаратов, ограничены из-за недостаточного качества, отсутствия слепого метода или рандомизации, а также использования субъективных показателей результатов.

Исследование местного применения стероидов при болезни Дюпюитрена было описано американскими коллегами в 1993 году [17]. Последнее включало в себя 6 пациентов с рассматриваемой патологией и заключалось в местном нанесении крема с клобетазолом 2 раза в день и 0,1% третиноином перед сном. Средняя длительность курса и подробности методики авторами не описаны. Исследователи констатировали положительный эффект лечения у всех пациентов в виде купирования боли и уменьшения контрактуры. Отдалённых результатов исследований не представлено.

Применение иммуносупрессивных препаратов (адалимумаб, пирфенидон)

Идеальная терапия болезни Дюпюитрена должна быть направлена на пациентов с ранней стадией заболевания для предотвращения прогрессирования и развития фиброзных тяжей и последующих сгибательных контрактур пальцев. В настоящее время не существует одобренной терапии и доказательного лечения в отношении ранней стадии заболевания.

По результатам исследования иссечённой фиброзной ткани ладонного апоневроза пациентов обнаружено, что миофибробласты при болезни Дюпюитрена образуют узелки вблизи поражённых суставов, а у пациентов с более поздней стадией заболевания узелки отсутствуют [18]. В узелке рассеяны иммунные клетки, включая макрофаги, Т-клетки и тучные клетки, а узелковые клетки секретируют различные цитокины — интерлейкины (interleukin, IL) 6 и 1β, трансформирующий фактор роста бета (transforming growth factor beta, TGF-β), фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF). Сравнение эффектов каждого из этих цитокинов показало, что только TNF превращал ладонные фибробласты пациентов с болезнью Дюпюитрена в миофибробласты при наблюдаемых низких концентрациях ex vivo, но не непальмарные фибробласты. Напротив, TGF-β без разбора превращает все фибробласты в миофибробласты. В отличие от TNF, другие провоспалительные цитокины (IL-6 и IL-1β) не оказывали влияния на сократимость клеток. Миофибробласты Дюпюитрена показали дозозависимое снижение сократительной способности при лечении анти-TNF с сопутствующим снижением экспрессии альфа-актина гладких мышц (alpha-smooth muscle actin, α-SMA). Все одобренные анти-TNF-агенты, оценённые клинически, были эффективны в снижении сократительной способности миофибробластов Дюпюитрена in vitro, при этом две полностью человеческие молекулы иммуноглобулина G (IgG) адалимумаб и голимумаб оказались наиболее эффективными в протестированных дозах [19].

Клиническое и двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, проведённое J. Nanchahal и соавт. [20], свидетельствует, что внутриузловые инъекции 40 мг/0,4 мл адалимумаба приводят к значительному снижению экспрессии α-SMA и проколлагена I типа, следовательно, анти-TNF подавляет фенотип миофибробластов узелков Дюпюитрена. Данные клинических исследований следующей фазы позволили предположить, что внутриузловые инъекции адалимумаба могут быть эффективны в задержке, предотвращении прогрессирования ранней стадии болезни Дюпюитрена.

Ввиду невозможности исключения роли вышеупомянутого TGF-β1 в активном рецидиве контрактуры у пациентов с болезнью Дюпюитрена группой американских исследователей [21] рассматривалось применение ингибитора TGF-β1 (пирфенидон) in vitro. Обнаружено, что пирфенидон способен ингибировать пролиферацию клеток и сокращение фибробластов Дюпюитрена, а также подавлять экспрессию коллагена и фибронектина — двух ключевых компонентов внеклеточного матрикса при болезни Дюпюитрена. Доказанная эффективность пирфенидона in vitro против патологических фибробластов у пациентов с контрактурами может иметь аналогичную эффективность in vivo, потенциально смягчая прогрессирование заболевания и его рецидив. Вопрос пути введения препарата с целью лучшего воздействия на целевые клетки остаётся открытым для исследователей.

Игольчатая апоневротомия

Несмотря на краткосрочный успех открытых хирургических методик, сохраняются случаи рецидивов заболевания, а также отмечается наличие послеоперационных осложнений, таких как замедленное заживление ран и сосудисто-нервные повреждения. Это привело к поиску минимально инвазивных вариантов лечения, включая чрескожную игольчатую апоневротомию [22], которая осуществляется путём механического разрушения хорд рубцово изменённого ладонного апоневроза на нескольких уровнях с помощью чрескожного введения игл. Отсутствие радикального иссечения ладонного апоневроза, отсутствие воздействия на патогенетический механизм фиброза приводит к высокому риску рецидива (68%) [23].

С развитием пластической хирургии в лечении контрактуры Дюпюитрена широкое распространение стали получать методы комбинированного хирургического лечения с трансплантацией аутологичной жировой ткани — липофилинг. Методика заключается во введении после ранее проведённой игольной апоневротомии клеточного осадка липоаспирата в объёме от 8 мл до 10 мл в надапоневротическое пространство [24]. В состав жировой ткани (которая происходит из эмбриональной мезенхимы) взрослого человека помимо жировых входят клетки так называемой стромально-васкулярной фракции: преадипоциты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов, периваскулярные фибробласты, поддерживающая волокнистая коллагеновая строма и ряд иммунных клеток, таких как макрофаги жировой ткани. В стромально-васкулярной фракции была обнаружена популяция стволовых клеток с мультилинейным потенциалом дифференцировки, которые схожи с мезенхимальными стволовыми клетками, происходящими из костного мозга, что позволяет использовать стромально-васкулярную фракцию жировой ткани для трансплантации и тканевой инженерии. Легкодоступный, в отличие от костного мозга, материал может быть получен в достаточном количестве при липоаспирации подкожного жира под местной анестезией [25]. Проведённые А.А. Боговым и соавт. [26] исследования по применению игольчатой апоневротомии в сочетании с липофилингом показали, что у пациентов со II–III степенью контрактуры восстановление функции кисти в полном объёме наступило в первые сутки после операции, и это объяснялось тем, что стромальные клетки жировой ткани (adipose tissue-derived stromal cell, ADSC) ингибируют пролиферацию сократительных миофибробластов, которые являются ключевыми клетками, ведущими к развитию фиброза. Однако у пациентов с IV–V степенью контрактуры наблюдались кожные разрывы (снижение эластичности кожных покровов), а также рецидивы заболевания через 3 года после лечения (у 17% пациентов из общего числа исследованных).

Согласно голландскому междисциплинарному руководству по болезни Дюпюитрена, выполнение игольчатой апоневротомии показано молодым пациентам при желании малоинвазивного вмешательства, а также пожилым пациентам при наличии пальпируемого тяжа с указанием на высокий процент рецидивов [4].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Амбулаторные малоинвазивные методы лечения контрактуры Дюпюитрена, такие как инъекции коллагеназы и игольчатая апоневротомия показывают хорошие результаты на ранних стадиях заболевания, способствуя быстрому восстановлению функции кисти и возвращению трудоспособности пациента. Детальное понимание молекулярной основы заболевания, идентификация TNF и TGF-β1 в качестве мишени для иммуносупрессивной терапии помогает внедрить новый патогенетический подход с применением медикаментозных и клеточных методик, способных препятствовать как прогрессированию, так и рецидивированию патологии.

Ввиду отсутствия стандартов патогенетической терапии контрактуры Дюпюитрена на ранней стадии, необходимы клинические исследования малоинвазивных методов терапии, которые позволили бы сформировать стандарты ранней терапии заболевания и подходы по профилактике рецидива контрактуры с позиции доказательной медицины.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Е.К. Овчинникова — идея и концепция обзора, анализ литературы, написание текста статьи; С.И. Гильфанов — анализ литературы, написание текста статьи. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. E.K. Ovchinnikova — concept of the review, literature analysis, manuscript editing; S.I. Gilfanov — literature analysis, manuscript. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Екатерина Константиновна Овчинникова

Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации

Email: Katrin21101@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-5915-9616
Россия, Москва

Сергей Ильсуверович Гильфанов

Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации; Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: Gilfanov63@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0006-3600-1752

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы