ASPECTS OF DETECTING PATIENTS WITH FAMILY HYPERCHOLESTEROLEMIA

Cover Page

Abstract


The review presents current data regarding the etiology and epidemiology of familial hypercholesterolemia (FH), algorithms for identifying patients with FH using clinical scales, genetic testing, cascade screening. The current tactics of treatment of family hypercholesterolemia, including in children and pregnant women, are given.

Этиология и эпидемиология СГХС Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - это наследственное аутосомно-доминантное нарушение метаболизма липопротеидов, обу- словленное мутациями генов, кодирующих выработку рецепторов ЛНП (LDLR), гена апо- липопротеина В-100, гена PCSK9. Это приво- дит к стойкому повышению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), что сопровождается двадцатикратным увеличе- нием риска ишемической болезни сердца (ИБС). СГХС впервые описана в 1938 году (Müller C.) как «врожденная ошибка метаболизма», кото- рая приводит к высокому уровню холесте- рина в сыворотке крови и инфаркту миокарда в молодом возрасте. Уже тогда было высказано предположение, что СГХС имеет аутосомнодоминантный тип наследования, определяемый отдельно взятым геном [1]. В 1960 году было показано, что заболевание проявляется в виде двух клинических форм: менее тяжелой гетеро- зиготной (геСГХС) и более тяжелой гомозигот- ной (гоСГХС) [2], к 1965 году было установлено, что СГХС обусловлена патологическим метабо- лизмом ЛНП [3]. Позже Brown и Goldstein про- демонстрировали, что СГХС вызывается мута- цией гена ЛНП-рецептора [4]. За работы по регуляции метаболизма ХС в организме чело- века и выяснение причины развития СГХС они были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины (1985). СГХС характеризуется высокой пенетрант- ностью: половина потомства от одного роди- теля наследует врожденную патологию (распространенность гетерозиготной СГХС 1:300-1:500, гомозиготной СГХС 1:1 млн) [5]. Распростра- ненность гетерозиготной СГХС в разных стра- нах неодинакова, более высокая встречаемость СГХС отмечается в популяциях канадцев фран- цузского происхождения, африканеров и индей- цев Южной Африки, евреев-ашкенази, финнов (“эффект родоначальника”) [6, 7]. В неселек- тивном исследовании, проведенном в Дании и включающем 69 тыс. участников, получены дан- ные о распространенности геСГХС 1:137 (по критериям Dutch Lipid Clinic Network) [8]. Популяционные исследования показали, что число больных СГХС во всем мире нахо- дится в пределах в 14-34 млн., однако менее чем 10% из них обнаружены, и только 5% больных получают адекватное лечение [9]. Таким обра- зом, СГХС является одним из наиболее рас- пространенных врожденных метаболических нарушений. Доля диагностированных случаев в различных странах значительно колеблется: в частности, в Нидерландах установленный диагноз имеют 71 % больных с геСГХС, в Нор- вегии - 43%, в Исландии - 19%, в Швейца- рии - 13%, в Великобритании - 12%, в Испа- нии - 6%, в Бельгии - 4%, в Словакии и Дании - по 4%, в Южной Африке - 3% [9]. В осталь- ных странах, в том числе и в России, количе- ство диагностированных случаев СГХС состав- ляет менее 1%. Следует признать, что наши зна- ния о географическом распределении и эпиде- миологии геСГХС и гоСГХС являются непол- ными, истинное количество больных СГХС в России неизвестно, диагноз СГХС ставится крайне редко, оценка распространенности дан- ного заболевания базируется на результатах эпидемиологических исследований, проведен- ных в других странах. Как правило, у мужчин и женщин с геСГХС и уровнем общего холестерина 8-15 ммоль/л (310-580 мг/дл) ИБС развивается в возрасте 55 и 60 лет, соответственно. При этом атеро- склероз коронарных артерий при геСГХС обна- руживается у мужчин уже в возрасте 17 лет, у женщин - в 25 лет [10]. Однако, в случае ран- ней диагностики и своевременно начатого лече- ния геСГХС на фоне гиполипидемической тера- пии возможно предотвращение развития ате- росклероза и возникновения ранней ИБС [11, 12]. При гоСГХС с уровнем общего холестерина 12-30 ммоль/л (460-1160 мг/дл) наблюдается преждевременное развитие ИБС, и без лечения многие пациенты не доживают до 20 лет. Учитывая высокую смертность от СГХС во всем мире, существует острая потребность в ран- нем выявлении и лечении этого заболевания, оценке состояния органов-мишеней [13-16]. Во многих странах (Нидерланды, Великобритания, США, Франция, Австралия, Новая Зеландия) для регистрации лиц с генетическими наруше- ниями липидного обмена созданы национальные регистры, благодаря которым достигнуты поло- жительные результаты по детекции и лечению СГХС. Также, благодаря работе крупных нацио- нальных регистров, в Великобритании разрабо- таны критерии Саймона Брума (Simon Broome), принимающие в расчет уровень общего ХС и ХС ЛНП плазмы (включая различие этих уровней у детей и взрослых), доказательство доминантного типа наследования ИБС или гиперхолестерине- мии, а также возраст, в котором развилась ИБС среди членов семьи [17] . В Нидерландах разра- ботана похожая диагностическая схема - Dutch Lipid Clinic Network [18]. Она включает аналогич- ные критерии, но оценивает их значимость в бал- лах, что более удобно для клинической практики. В американской программе MEDРED основ- ным диагностическим критерием является уро- вень ХС ЛНП как для категории общей популя- ции, так и для родственников больных. При этом используется принцип априорной вероятности (50%, 25%, 12,5%) мутации апоВ-100 рецептора у обследуемого в зависимости от степени родства [19]. В Японии диагноз СГХС ставят при выяв- лении не менее двух из перечисленных ниже признаков: ХС ЛНП>180 мг/дл (4,65 ммоль/л), наличие сухожильных и кожных ксантом, отяго- щенный наследственный анамнез по СГХС или преждевременное развитие ИБС у родственни- ков первой или второй линии родства [20]. Существуют основания полагать, что распро- страненность СГХС в РФ значительно выше, чем в странах с установленной частотой 1:500. Так, в исследовании, проведенном в ЗАО г. Москвы, из 2400 лиц, обратившихся в поликлинику, уро- вень общего холестерина (ОХС) был более 7,5 ммоль/л у 12,2%, ХС ЛНП более 4,9 ммоль/л - у 10,9%. Также следует привести данные, полу- ченные в г. Самара, где из 9272 пациентов, обра- тившихся в поликлинику, уровень ОХС выше 7,5 ммоль/л был выявлен у 9,4% [21]. Таким образом, логично предположить, что недооценка значимости гиперхолестеринемии частично обуславливает высокие показатели сердечно- сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертно- сти в России. Исследование по возможности использования показателей липидного профиля для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в оценке распространенно- сти атеросклеротического поражения у лиц с высокой гиперхолестеринемией позволит уста- новить значимость данного фактора риска, поможет определить пороговые значения холе- стерина в зависимости от пола и возраста, и, как следствие, приведет к более раннему выявлению субклинического атеросклероза, а также будет способствовать созданию алгоритмов по свое- временной диагностике и профилактике ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом. Резюмируя вышесказанное, есть основания полагать, что создание регистров позволит оптимизировать детекцию больных с СГХС, в том числе детей, улучшить информированность больных о своем заболевании, повысит эффективность лечения и значимо снизит риск ССО. Алгоритм выявления пациентов с СГХС Клинические шкалы Существует ряд фенотипических критериев для диагностики СГХС у взрослых, однако они не согласованы на международном уровне [22, 23]. Фенотипические признаки обусловлены выраженностью и длительностью экспозиции высокого уровня холестерина. Ксантомы сухо- жилий патогмоничны для СГХС и представ- ляют собой локальные инфильтраты пенистых клеток, содержащих липиды и гистологически похожих на атерому. Наиболее частой локали- зацией ксантом являются участки, подвергаю- щиеся травматизации, такие как локти, колени, ахилловы сухожилия и сухожилия-разгибатели пальцев кистей (в области пястно-фаланговых суставов, иногда они располагаются в обла- сти бугристости большеберцовой кости (под- надкостничные ксантомы), в области ягодиц они, как правило, имеют линейное расположе- ние и могут наводить на мысль о наличии фено- мена Кебнера [24]. Хотя сухожильные ксан- томы специфичны для СГХС, это низкочувстви- тельный маркер заболевания с частотой, кото- рую можно приблизительно оценить по фор- муле “возраст минус 10“ [25]. Кроме того, ксан- томы могут наблюдаться при ситостеролемии и церебротендинозном ксантоматозе, поэтому для верификации диагноза рекомендуется про- вести ДНК-диагностику и анализ уровня фито- стерола в плазме крови [26, 27]. Липоидная дуга роговицы представляет собой отложение липи- дов белого цвета в роговице в виде наружной арки или ободка радужки, но данный признак является стигмой СГХС только у больных до 45 лет. Ксантелазмы, как и сухожильные ксантомы, представляют собой отложение липидов в экс- траваскулярных тканях. Однако наличие, как и отсутствие фенотипических признаков (ксан- том, ксантелазм) не подтверждает диагноз. Помимо фенотипических критериев исполь- зуются генотипические. В настоящее время для диагностики СГХС общепринятыми считаются британские, голландские и американские кри- терии. По Simon Broome диагноз СГХС может быть определенным или вероятным, а по Dutch Lipid Clinic Network - определенным, вероят- ным и возможным [28]. Что касается критериев MEDMED, то они наиболее удобны и просты в использовании, так как для постановки диаг- ноза СГХС предусмотрено определение уровня холестерина, стандартизированного по степени родства и возрасту обследуемого. Преимуще- ствами данных критериев является экономиче- ски оправданная стоимость обследования при выявлении индексных пациентов с СГХС. Генетическое тестирование Генетическое обследование для постановки диагноза СГХС или клинической оценки обычно не требуется, но может быть полезным, если постановка диагноза вызывает затруднение. Большинство случаев СГХС вызваны мутаци- ями в трех генах: ЛНП-рецепторов (LDLR), апо- липопротеина B-100 (APOB) и PCSK9, обуслав- ливающих 6%, 14% и 2,3% случаев данного забо- левания соответственно [29]. Патогенные мута- ции в одном из этих генов определяются прибли- зительно у 70% фенотипически определенных больных с СГХС и у 20% с фенотипически веро- ятным/возможным диагнозом СГХС [26, 27]. С помощью новых молекулярных методов, таких как секвенирование генома, возможна детекция большего количества мутаций [30]. Это стано- вится особенно значимым в условиях изучения многонационального населения [31]. Около 95% мутаций идентифицировано в гене LDLR, 4-5% в гене APOB, и менее 1% - в гене PCSK9 [26, 27]. В настоящее время описано более 1288 вариаций гена LDLR, из них 79% являются патогенными, 4 вариации для гена APOB, 167 - для PCSK9 [32, 33]. Принимая во внимание высокую вариа- бельность мутаций, у многих больных с возмож- ным СГХС не удается подтвердить диагноз при помощи генетического исследования [26, 29]. Таким образом, при лечении больных следует ориентироваться на уровень липидов в плазме и риск развития ССЗ [22, 23]. В Западной Австра- лии проведено обследование родственников 100 индексных пациентов с генетически верифици- рованным диагнозом СГХС. Из 366 родственни- ков, протестированных на СГХС, у 188 (51,4%) была выявлена патогенная мутация [34]. Также в одном из исследований для сравнения кли- нических последствий проведения каскадного скрининга против нескрининга использовалась марковская модель, состоящая из трех пунктов: «жизнь с ИБС», «жизнь без ИБС», «смерть». Этот анализ в рамках австралийской популяции показывает, что каскадный скрининг для СГХС, включающий генетическое тестирование и изме- рение концентрации ХС ЛНП, а также терапия статинами, является экономически оправдан- ным и эффективным средством предотвращения ИБС в семьях с риском СГХС [35, 49]. Генетичес- кий анализ СГХС имеет первый уровень дока- зательности [36], и последовательная реализа- ция каскада генетического скрининга является эффективным и приемлемым методом для обна- ружения больных с СГХС и минимизации риска развития ИБС и связанных с ним осложнений у данных пациентов [37]. Каскадный скрининг Наилучшим способом для выявления боль- ных с СГХС признан подход, основанный на обследовании родственников индексного паци- ента - каскадный скрининг. Данный подход зна- чительно эффективнее и дешевле популяцион- ного и избирательного скрининга, в популяци- онных исследованиях доказана экономичес-кая эффективность такого подхода [28]. Рекоменду- ется проводить универсальный скрининг повы- шенного уровня холестерина в плазме крови. Подозрения на СГХС должны появиться в слу- чае повышения уровня ХС ЛНП на фоне при- ема гиполипидемических препаратов при заборе крови натощак: у взрослых (≥ 20 лет): ХС ЛНП>4,9 ммоль/л (190 мг/дл); у детей и под- ростков (младше 20 лет): ХС ЛНП>4,1 ммоль/л (160 мг/дл) [38]. При выявлении гиперлипидемии необходимо провести сбор семейного анамнеза в отношении повышенного уровня холестерина и сердечно- сосудистых заболеваний по родственной линии отца и матери пациента. Вероятность СГХС выше у пациентов, в семье которых наблюда- лись случаи высокой гиперхолестеринемии, а также ранее развитие ИБС (у мужчин до 55 лет, у женщин - до 65). Липидный профиль для детей с отягощенной наследственностью необ- ходимо определять с двух лет, в то время как к 20 годам он должен выполняться всем. При выявлении высоких уровней ХС ЛНП клиницисту необходимо в первую очередь запо- дозрить СГХС и провести сбор семейного анам- неза. Вероятность СГХС при указанных ниже уровнях ХС ЛНП приблизительно составляет 80% от общей популяции по данным националь- ной липидной ассоциации (NLA): ХС ЛНП ≥250 мг/дл (6,5 ммоль/л) у пациен- тов от 30 и старше ХС ЛНП ≥220 мг/дл (5,7 ммоль/л) у пациен- тов от 20 до 29 лет ХС ЛНП ≥190 мг/дл (4,9 ммоль/л) у пациен- тов до 20 лет Индексные пациенты являются кандидатами для каскадного скрининга. В этом случае скри- нинг приводит к эффективному выявлению СГХС [22, 23]. Как правило, каскадный скрининг состоит из определения типа мутации индекс- ного пациента, далее следует скрининг род- ственников 1 и 2 линии родства путем определе- ния уровня липидов и наличия индексной мута- ции у родственников [18, 20]. Врачу-липидологу, отбирающему родственников для обследования на предмет наличия СГХС, необходимо обла- дать специальной профессиональной подготов- кой, так как следует обсудить с индексным паци- ентом необходимость оповещения его семьи, последствия для их здоровья при несвоевремен- ной диагностике СГХС. Вновь выявленные слу- чаи побуждают к обследованию остальных род- ственников. В случае невозможности проведения ДНК-диагностики следует использовать крите- рии MEDPED, стандартизированные по полу и возрасту, что позволит диагностировать СГХС у данной категории больных по уровню ХС ЛНП [23]. Дети с потенциальным развитием геСГХС также должны быть скринированы как можно раньше, предпочтительно в возрасте от 5 до 10 лет. В этом возрасте возможно выявить потен- циальную возможность развития прогресси- рующего атеросклероза, обнаружить пациен- тов с наличием или отсутствием наследствен- ной дислипидемии. Ранний скрининг может быть наиболее оправдан у пациентов с отяго- щенным наследственным анамнезом, разви- тием ИБС в возрасте до 55 лет, особенно у род- ственников 1 степени родства [39, 40], а также по специальной просьбе родителей, желающих модифицировать образ жизни ребенка с раннего возраста. С целью обнаружения СГХС в дет- ском возрасте, основываясь на семейном анам- незе, следует рассмотреть три стратегии: каскад- ный скрининг, универсальный скрининг, или селективный скрининг [41, 42]. В разных стра- нах используются различные стратегии, осно- ванные на имеющихся ресурсах, на стандартах медико-санитарной помощи и рекомендациях со стороны местных групп экспертов. В ряде евро- пейских стран и Австралии каскадный скрининг проводят на основе генетического тестирования [18, 23, 43], тогда как в США, начиная с двухлет- него возраста, проводится селективный скри- нинг и универсальный скрининг в возрасте 9-11 лет [22, 38]. Универсальный скрининг жела- тельно проводить до достижения половой зре- лости, что практикуется в Словении и в некото- рых университетах в Японии, но рентабельность данной стратегии остается неизвестной [41]. Следует подчеркнуть, что в настоящее время определение ОХС и его фракций не входит в стандарты обследования детей, хотя необходи- мость проведения такого анализа не вызывает сомнений. В Российской популяции до сих пор не разработаны стандартизированные по полу и возрасту референсные значения ХС ЛНП. Лечение семейной гиперхолестеринемии СГХС является одной из двух наиболее часто диагностируемых нарушений липидного обмена у детей и подростков (вторая - семейная комби- нированная гиперлипидемия). У детей с СГХС диета является краеугольным камнем лечения. Поскольку у данных больных наблюдается пре- ждевременный риск развития атеросклероза, особенно у мужчин, с целью снижения риска развития ИБС рекомендовано инициировать гиполипидемическую терапию с детства. С 1990 г. проводятся исследования по при- менению статинов у детей с СГХС (в возрасте от 7 до 17 лет). Проведено 8 рандомизирован- ных, плацебо-контролируемых исследований, включающих 1074 пациента. В целом, терапия и время наблюдения было коротким (в среднем 24 недели, в диапазоне от 6 недель до двух лет). Статины снижали среднюю концентрацию ХС ЛНП во всех временных точках. Уровни АЛТ, АСТ, КК не отличались между обследуемой и контрольной группами в любой момент вре- мени. Появление миопатии и других клиниче- ски нежелательных побочных явлений наблюда- лось с небольшой частотой, одинаковой в обеих группах. Таким образом, в краткосрочной пер- спективе применение статинов у детей считается безопасно [10]. Также имеются данные об отно- сительной безопасности долгосрочного примене- ния статинов у детей с геСГХС с 7 лет [44]. Гиполипидемическую терапию следует ини- циировать в возрасте 8-10 лет и начинать с малых доз препарата [23, 38, 43]. В особых слу- чаях, например, у пациентов с гоСГХС, терапию статинами следует начинать в более раннем воз- расте [38]. FDA одобрено 6 статинов (розуваста- тин, аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин) в качестве дополне- ния к диете для снижения повышенного уровня ХС ЛНП у детей 10 лет и старше [45, 46]. Как правило, статины снижают уровень ХС ЛНП на 23-40% [47]. Целевые значения уровня холесте- рина для мальчиков и девочек не различаются, они составляют <4,0 ммоль/л для детей 8-10 лет и <3,5 ммоль/л для детей старше 10 лет [48]. При наличии отягощенного семейного анамнеза и других модифицируемых и немодифициру- емых факторов риска, целевые значения холе- стерина могут быть снижены и рекомендована интенсификация терапии [49, 50]. При недостижении целевых значений ХС ЛНП может потребоваться комбинированная терапия. Секвестранты желчных кислот (коле- весалам, холестирамин, колестипол) снижают уровень ХС ЛНП от 10 до 20%, но холестира- мин и колестипол связаны со значимыми неже- лательными побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры) и ухуд- шением аппетита, и, как следствие, плохо пере- носимы [51, 52]. Колевесалам можно использо- вать в педиатрической популяции (мальчики и девочки в пубертантном периоде в возрасте от 10 до 17 лет) в качестве монотерапии и в ком- бинации со статинами. Этот препарат досту- пен в таблетках или порошке, он связан с отно- сительно небольшим количеством побочных эффектов [53]. Применение эзетимиба у детей не одобрено FDA. На данным момент нет ран- домизированных плацебо-контролируемых ис- следований лечения гоСГХС у детей. Однако, у пациентов с гоСГХС следует применять более высокие дозы статинов, в большинстве случаев требуется проведение афереза ЛНП не менее 1 раза в неделю. В некоторых случаях может рас- сматриваться трансплантация печени. У женщин с СГХС в качестве метода кон- трацепции рекомендуется применять ораль- ные контрацептивы, содержащие эстроген в малых дозах. Пациенткам старше 35 лет сле- дует предпочесть внутриматочные спирали, а также барьерные методы контрацепции [54, 55]. Прием статинов, эзетимиба и ниацина, из-за их тератогенного действия, следует прекратить по крайней мере за 4 недели до прекращения кон- трацепции, а также не рекомендуется примене- ние этих препаратов во время беременности и в период лактации [56]. В случае незапланиро- ванной беременности в период нахождения на гиполипидемической терапии, следует помнить о вероятности осложнений для плода. В течение физиологически протекающей беременности наблюдается отчетливая тенден- ция к повышению уровня холестерина и три- глицеридов, которая обусловлена воздействием эстрогена и прогестерона на метаболизм липо- протеинов [57]. Согласно данным 21 исследо- вания, уровень общего холестерина во время беременности повышается на 46%, ЛНП на 60%, ЛВП на 10% [58]. ГоСГХС является очень редким заболева- нием, которое может представить угрозу для матери и плода во время беременности. Исследо- вания, проведенные на животных и людях, пока- зали, что высокий уровень материнского холе- стерина приводит к недостаточности маточно- плацентарного кровообращения. Это увели- чивает риск осложнений для матери и плода, таких как торможение развития, преэклампсии и риск выкидышей [59, 60]. Гемодинамический стресс во время беременности может обострять сердечно-сосудистые заболевания и вызывать острые события, вследствие чего некоторые спе- циалисты рассматривают гоСГХС как проти- вопоказание к беременности [61]. Таким обра- зом, у женщин, планирующих беременность, следует провести детальную оценку состояния сердечно-сосудистой системы. В настоящее время нет четких руководств по ведению беременных с СГХС. Беременным сле- дует модифицировать образ жизни, скорректи- ровать диету, отказаться от курения. Использо- вание эзетимиба во время беременности недо- статочно хорошо изучено. Применение стати- нов при беременности не всегда связано с небла- гоприятным исходом для плода, однако, сле- дует рассмотреть альтернативные препараты во время беременности и в период лактации. Использование никотиновой кислоты при бере- менности также не было в достаточной мере изучено, рекомендуемая максимальная дози- ровка составляет 30-35 мг/сут, более высокие дозы связаны с токсичностью для плода. Приме- нение во время беременности холестерамина не было связано с повышенным риском аномалий развития плода. Тем не менее, терапия холесте- рамином теоретически может привести к исто- щению материнских жирорастворимых витами- нов, в том числе витамина К [62]. Безопасным препаратом для контроля гиперхолестеринемии в период беременности и лактации является сек- вестрант желчных кислот - колевесалам [63]. В литературе существуют данные о нескольких неосложненных случаях беременностей гомози- готных пациенток с СГХС на фоне проведения афереза ЛНП и, соответственно, авторы реко- мендовали его использование [64]. Следует упо- мянуть, что зарегистрировано несколько слу- чаев осложнений афереза ЛНП у беременных СГХС, таких как гипотензия и обмороки [65]. Насегодняшнийденьвлитературеописанеди- ничный случай неосложненного течения бере- менности у пациентки, которая проходила проце- дуры афереза ЛНП. Эта пациентка имела 2 нор- мально протекающих беременности на фоне афе- реза ЛНП, в результате которых родила двух здо- ровых мальчиков. Хотя эта женщина была кли- нически диагностирована как гоСГХС, генетиче- ский скрининг не выявил мутации, и ее уровни холестерина были несколько ниже, чем можно было бы ожидать от классического гомозигот- ного пациента с СГХС (от 500 до 1000 мг/дл). Еще одной особенностью этой пациентки явля- ется увеличение уровня триглицеридов (ТГ), ХС ЛВП и снижение ХС ЛНП, несмотря на прекра- щение терапии статинами и афереза ЛНП [66]. Нормализация уровня ХС ЛНП во время бере- менности фиксировалась и ранее у гетерозигот- ной пациентки с СГХС [67]. Аналогичные дан- ные были получены при исследовании модели СГХС на животных, свидетельствующие об уве- личении активности ЛНП-рецепторов во время беременности [68]. Приведенные выше данные не говорят о том, что пациенткам СГХС сле- дует отказаться от проведения процедур афереза ЛНП. Тем не менее, такой случай должен побу- дить врачей взвесить риски и пользу афереза ЛНП у беременных женщин. Это особенно важно при СГХС - болезни, имеющей большую измен- чивость, учитывая, что корреляции генотипа и фенотипа при ней до сих пор плохо изучены [32]. Женщины с СГХС, по-видимому, не имеют более высокий риск преждевременных родов или риск рождения детей с низкой массой тела, а также пороками развития, чем у женщин в целом.

P M Kurbanismailova

Email: p.kurbanismailova@mail.ru

A B Popova

Email: anna.b.popova@gmail.com

N Yu Dranenko

Email: nup-d@yandex.ru

I V Sergienko

Email: igorcardio@mail.ru

  1. Müller C. Xanthomata, Hypercholesterolemia, Angina Pectoris. Acta Med Scand 1938; 95(S89): 75-84.
  2. Khachadurian A.K. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia. Am J Med 1964; 37(3): 402-407.
  3. Fredrickson D.S., Lees R.S. Editorial: A System for Phenotyping Hyperlipoproteinemia. Circulation 1965; 31(3): 321-327.
  4. Goldstein J.L., Brown M.S. Familial Hypercholesterolemia: Identification of a Defect in the Regulation of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Activity Associated with Overproduction of Cholesterol. Proceedings of the National Academy of Sciences 1973; 70(10): 2804-2808.
  5. Сергиенко И.В., Аншелес А.А., Кухарчук В.В. Атеросклероз и дислипидемии: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения. М. 2017.
  6. Kontula K., Koivisto U.M., Koivisto P., et al. Molecular Genetics of Familial Hypercholesterolaemia: Common and Rare Mutations of the Low Density Lipoprotein Receptor Gene. Annals of Medicine 1992; 24(5): 363-367.
  7. Seftel H.C., Baker S.G., Jenkins T., et al. Prevalence of familial hypercholesterolemia in Johannesburg Jews. American Journal of Medical Genetics 1989; 34(4): 545-547.
  8. Benn M., Watts G.F., Tybjaerg-Hansen A., et al. Familial Hypercholesterolemia in the Danish General Population: Prevalence, Coronary Artery Disease, and Cholesterol-Lowering Medication. The Journalof Clinical Endocrinology & Metabolism 2012; 97(11): 3956-3964.
  9. Pijlman A.H., Huijgen R., Verhagen S.N., et al. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis 2010; 209(1): 189-194.
  10. Vuorio A., Kuoppala J., Kovanen P.T., et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database of Systematic Reviews: Wiley-Blackwell; 2014.
  11. Versmissen J., Oosterveer D.M., Yazdanpanah M., et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ 2008; 337(nov11 1): a2423-a2423.
  12. Аншелес А.А., Шульгин Д.Н., Соломяный В.В. и др. Сопоставление результатов нагрузочных проб, данных однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда и коронарографии у больных ишемической болезнью сердца. Кардиологический вестник 2012; VII(2): 10-16.
  13. Аншелес А.А., Халикова Э.И., Рыжикова О.А. Способ количественной оценки нарушений перфузии миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Медицинская физика 2016; 69(1): 46-53.
  14. Сергиенко В.Б., Аншелес А.А. Томографические методы в оценке перфузии миокарда. Вестник рентгенологии и радиологии 2010; 3: 10-14.
  15. Аншелес А.А., Сергиенко В.Б. Томографические методы диагностики при оценке перфузии миокарда у больных с ишемической болезнью сердца. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2011; 56(3): 74-79.
  16. Аншелес А.А., Мартиросян Л.А., Сергиенко И.В. и др. Новые подходы к количественной оценке начальных нарушений и неоднородности перфузии миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Вестник рентгенологии и радиологии 2015; 5: 17-26.
  17. Marks D., Thorogood M., Neil H.A.W., et al. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168(1): 1-14.
  18. Umans-Eckenhausen M.A.W., Defesche J.C., Sijbrands E.J.G., et al. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands. The Lancet 2001; 357(9251): 165-168.
  19. Williams R.R., Hunt S.C., Schumacher M.C., et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993; 72(2): 171-176.
  20. Teramoto T., Sasaki J., Ishibashi S., et al. Executive Summary of the Japan Atherosclerosis Society (JAS) Guidelines for the Diagnosis and Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases in Japan. JAT 2013; 20(6): 517-523.
  21. Сафарова М.С., Сергиенко И.В., Ежов М.В. и др. Российская научно-исследовательская программа по своевременной диагностике и лечению больных семей- ной гиперхолестеринемией: обоснование и дизайн российского регистра семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС). Атеросклероз и дислипидемии 2014; 3: 7-15.
  22. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., et al. Familial Hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients. Journal of Clinical Lipidology 2011; 5(3): 133-140.
  23. WattsG.F.,SullivanD.R.,PoplawskiN.,etal.Familial hypercholesterolaemia: A model of care for Australasia. Atherosclerosis Supplements 2011; 12(2): 221-263.
  24. Ghosh S.K., Majumder B., Dutta A. Tuberous Xanthoma as a Presenting Feature of Familial Homozygous Hypercholesterolemia with Aortic Regurgitation. J Pediatr 2015; 166(1): 198-198.e191.
  25. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхолестеринемия. Современные аспекты диагностики, профилактики и терапии. Кардиология 2009; 1: 76-83.
  26. Humphries S.E., Norbury G., Leigh S., et al. What is the clinical utility of DNA testing in patients with familial hypercholesterolaemia? Curr Opin Lipidol 2008; 19(4): 362-368.
  27. Soutar A.K., Naoumova R.P. Mechanisms of Disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine 2007; 4(4): 214-225.
  28. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Humphries S.E., et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34(45): 3478-3490.
  29. Taylor A., Wang D., Patel K., et al. Mutation detection rate and spectrum in familial hypercholesterolaemia patients in the UK pilot cascade project. Clin Genet 2009; 77(6): 572-580.
  30. Motazacker M.M., Pirruccello J., Huijgen R., et al. Advancesingeneticsshowtheneedforextendingscreening strategies for autosomal dominant hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2012; 33(11): 1360-1366.
  31. Ahmad Z., Adams-Huet B., Chen C., et al. Low Prevalence of Mutations in Known Loci for Autosomal Dominant Hypercholesterolemia in a Multiethnic Patient Cohort. Circulation: Cardiovascular Genetics 2012; 5(6): 666-675.
  32. Fahed A.C., Nemer G.M. Familial Hypercholesterolemia: The Lipids or the Genes? Nutrition & Metabolism 2011; 8(1): 23.
  33. Seidah N.G. Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 (PCSK9) Inhibitors in the Treatment of Hypercholesterolemia and other Pathologies. CPD 2013; 19(17): 3161-3172.
  34. Bell D.A., Pang J., Burrows S., et al. Effectiveness of genetic cascade screening for familial hypercholesterolaemia using a centrally co-ordinated clinical service: An Australian experience. Atherosclerosis 2015; 239(1): 93-100.
  35. Ademi Z., Watts G.F., Pang J., et al. Cascade screening based on genetic testing is cost-effective: Evidence for the implementation of models of care for familial hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8(4): 390-400.
  36. Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet 2009; 17(6): 720-721.
  37. George R., Kovak K., Cox S.L. Aligning Policy to Promote Cascade Genetic Screening for Prevention and Early Diagnosis of Heritable Diseases. J Genet Couns 2015; 24(3): 388-399.
  38. Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D. Pediatric aspects of Familial Hypercholesterolemias: Recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology 2011; 5(3): S30-S37.
  39. van der Graaf A., Avis H.J., Kusters D.M., et al. Molecular Basis of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia: Assessment in a Large Cohort of Hypercholesterolemic Children. Circulation 2011; 123(11): 1167-1173.
  40. Wiegman A. Family History and Cardiovascular Risk in Familial Hypercholesterolemia: Data in More Than 1000 Children. Circulation 2003; 107(11): 1473-1478.
  41. Kusters D.M., de Beaufort C., Widhalm K., et al. Paediatric screening for hypercholesterolaemia in Europe: Table 1. Archives of Disease in Childhood 2011; 97(3): 272-276.
  42. McCrindle B.W. Familial hypercholesterolemia in children and adolescents. Curr Opin Lipidol 2012; 23(6): 525-531.
  43. Descamps O.S., Tenoutasse S., Stephenne X., et al. Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: Consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization. Atherosclerosis 2011; 218(2): 272-280.
  44. Braamskamp M.J.A.M., Kusters D.M., Avis H.J., et al. Long-Term Statin Treatment in Children with Familial Hypercholesterolemia: More Insight into Tolerability and Adherence. Pediatric Drugs 2015; 17(2): 159-166.
  45. Avis H.J., Hutten B.A., Gagné C., et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin Therapy for Children With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2010; 55(11): 1121-1126.
  46. Stein E.A. Statins and Children: Whom Do We Treat and When? Circulation 2007; 116(6): 594-595.
  47. Vuorio A., Kuoppala J., Kovanen P.T., et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database of Systematic Reviews: Wiley-Blackwell; 2010.
  48. Rodenburg J., Vissers M.N., Wiegman A., et al. Statin Treatment in Children With Familial Hypercholesterolemia: The Younger, the Better. Circulation 2007; 116(6): 664-668.
  49. Jansen A.C.M., Aalst-Cohen E.S., Tanck M.W., et al. The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients. J Intern Med 2004; 256(6): 482-490.
  50. Oosterveer D.M., Versmissen J., Schinkel A.F.L., et al. Clinical and genetic factors influencing cardiovascular risk in patients with familial hypercholesterolemia. Clinical Lipidology 2010; 5(2): 189-197.
  51. McCrindle B.W., O’Neill M.B., Cullen-Dean G., et al. Acceptability and compliance with two forms of cholestyramine in the treatment of hypercholesterolemia in children: A randomized, crossover trial. J Pediatr 1997; 130(2): 266-273.
  52. Tonstad S., Knudtzon J., Sivertsen M., etal. Efficacy and safety of cholestyramine therapy in peripubertal and prepubertal children with familial hypercholesterolemia. J Pediatr 1996; 129(1): 42-49.
  53. Perry C.M. Colesevelam. Pediatric Drugs 2010; 12(2): 133-140.
  54. Goldberg A.C. Novel therapies and new targets of treatment for familial hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology 2010; 4(5): 350-356.
  55. Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., et al. Familial Hypercholesterolemias: Prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology 2011; 5(3): S9-S17.
  56. Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M. Management of Familial Hypercholesterolemias in adult patients: Recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology 2011; 5(3): S38-S45.
  57. Klingel R., Gohlen B., Schwarting A., et al. Differential Indication of Lipoprotein Apheresis During Pregnancy. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2003; 7(3): 359-364.
  58. Basaran A. Pregnancy-induced hyperlipopro- teinemia: review of the literature. Reprod Sci 2009; 16(5): 431-437.
  59. De Assis S.M., Seguro A.C., Helou C.M. Effects of maternal hypercholesterolemia on pregnancy and development of offspring. Pediatr Nephrol 2003; 18(4): 328-334.
  60. Thadhani R., Stampfer M.J., Hunter D.J., et al. High Body Mass Index and Hypercholesterolemia. Obstetrics & Gynecology 1999; 94(4): 543-550.
  61. Hameed A.B., Tummala P.P., Goodwin T.M., et al. Unstable angina during pregnancy in two patients with premature coronary atherosclerosis and aortic stenosis in association with familial hypercholesterolemia. Am J Obstet Gynecol 2000; 182(5): 1152-1155.
  62. Youngblom E., Knowles J.W. Familial Hypercholesterolemia. In: Pagon R.A., Adam M.P., Ardinger H.H., Wallace S.E., Amemiya A., Bean L.J.H., et al., editors. GeneReviews(R). Seattle (WA)1993.
  63. Harada-Shiba M., Arai H., Oikawa S., et al. Guidelines for the Management of Familial Hypercholesterolemia. JAT 2012; 19(12): 1043-1060.
  64. Anedda S., Mura S., Marcello C., et al. HELP LDL-apheresis in two cases of familial hypercholesterolemic pregnant women. Transfusion and Apheresis Science 2011; 44(1): 21-24.
  65. Beigel Y., Bar J., Cohen M., et al. Pregnancy outcome in familial homozygous hypercholesterolemic females treated with long-term plasma exchange. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1998; 77(6): 603-608.
  66. Fahed A., Nassar A. Pregnancy in a Woman with Homozygous Familial Hypercholesterolemia Not on Low-Density Lipoprotein Apheresis. Am J Perinatol Rep 2012; 02(01): 033-036.
  67. Mabuchi H., Sakai Y., Watanabe A., et al. Normalization of low-density lipoprotein levels and disappearance of xanthomas during pregnancy in a woman with heterozygous familial hypercholesterolemia. Metabolism 1985; 34(4): 309-315.
  68. Shiomi M., Ito T., Watanabe Y. Increase in hepatic low-density lipoprotein receptor activity during pregnancy in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits; an animal model for familial hypercholesterolemia. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism 1987; 917(1): 92-100.

Views

Abstract - 228

PDF (Russian) - 360

PlumX


Copyright (c) 2017 Kurbanismailova P.M., Popova A.B., Dranenko N.Y., Sergienko I.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.