PCSK9: BIOLOGICAL ACTIVITY REGULATION AND CONNECTION WITH LIPID AND CARBOHYDRATE METABOLISM

Cover Page

Abstract


Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a serine protease which plays an important role in the regulation of LDL receptor (LDLR) expression and apolipoprotein B (apoB) lipoprotein cholesterol metabolism. It is well known that hepatic PCSK9 expression, its activity and secretion influence cholesterol homeostasis. An upregulation of PCSK9 causes an increase of LDLR degradation, which results in decrease of apoB lipoprotein uptake, and a consequent increase in plasma lipoprotein concentration, including LDL. Therefore, PCSK9 has become a new target for lipid lowering therapy. The aim of this review is to consider current data on metabolic and dietary regulation of PCSK9 and its effect on cholesterol and apoB lipoproteins metabolism and risk of cardiovascular disease.

Введение Пропротеиновая конвертаза субтилизин- кексинового типа 9 (PCSK9) представляет собой сериновую протеазу, участвующую в регуляции катаболизма липопротеидов низ- кой плотности (ЛПНП) за счет связывания с рецепторами липопротеидов низкой плотно- сти (ЛПНПР) и направления их в лизосомы для дальнейшего разрушения, что приводит к уменьшению захвата частиц ЛПНП из крови. С момента открытия PCSK9 в 2003 году было установлено, что она может быть мишенью для снижения уровня холестерина и, таким обра- зом, способствовать снижению риска сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ). [1] По резуль- татам генетических исследований были опреде- лены полиморфизмы PCSK9, которые значимо влияют на риск ССЗ. Так, оказалось, что мутации «утраты функции» (loss-of-function, LOF) обладают защитным действием в отношении развития атеросклероза, в то время как «мута- ции приобретения функции» (gain-of-function, GOF) обычно приводят к развитию семейной гиперлипидемии (СГ) и повышенному риску ССЗ. [2] Стало понятно, что ингибирование PCSK9 с последующим снижением скорости разрушения ЛПНПР может быть полезным с точки зрения изменения обмена холестерина и предотвращения ССЗ. Ингибиторы PCSK9 - это новый класс препаратов для пациентов с дислипидемией, в особенности для тех, кто имеет резистентность к статинам или в тяже- лых случаях дислипидемии, такой как СГ. [3] Изучение регуляции обмена PCSK9 и его связи с питанием представляет особый интерес с точки зрения воздействия на риск ССЗ. Целью данного обзора является освещение известной на данной момент информации о метаболизме PCSK9 и его связи с питанием, а также опре- деление направлений для дальнейшего иссле- дования роли питания в регуляции обмена PCSK9, apoB липопротеинов и риска ССЗ. PCSK9 и обмен холестерина Активность и секреция PCSK9 напрямую связаны с обменом холестерина в организме. [4] Концентрация PCSK9 в плазме крови прямо пропорционально зависит от суточного изме- нения концентрации холестерина и ЛПНП в крови [5]. В целом, увеличение экспрессии мРНК PCSK9 приводит к повышению скорости разрушения ЛПНПР, что приводит к уменьше- нию захвата богатых холестерином апоВ липо- протеинов и увеличению концентрации холе- стерина ЛПНП в плазме крови [6]. Синтез PSCK9 регулируется ядерными фак- торами транскрипции, которые носят название белков, связывающих стерол-регулирующий элемент (SREBP) 2 и SREBP1c. Эти гены акти- вируют белки, задействованные в биосинтезе холестерина и обмене жирных кислот соответ- ственно [7-9]. Проксимальный промотор гена PCSK9 содержит стерол-регулирующий эле- мент, чувствительный к изменениям внутри- клеточной концентрации холестерина. Белок ЛПНПР также регулируется SREBP2, а умень- шение внутриклеточной концентрации холесте- ринапарадоксальнымобразомприводиткувели- чению транскрипции как PCSK9, так и ЛПНПР. Это ведет к увеличению захвата печенью частиц ЛПНП и апоВ, а также к параллельному усилен- ному разрушению ЛПНПР за счет PCSK9 [10, 11]. ЛПНПР также является и одним из глав- ных путей выведения белка PCSK9 из плазмы крови, что в итоге ведет к формированию реци- прокного взаимодействия, которое поддержи- вает стабильную концентрацию ЛНПН. Сле- довательно, реципрокная связь между ЛПНПР и PCSK9 может рассматриваться как обрат- ный регуляторный механизм для поддержа- ния обмена холестерина и постоянной концен- трации ЛПНП. Нарушение этого равновесия в обмене холестерина, как, например, у людей с повышенной экспрессией PCSK9, ведет к повы- шению содержания ЛПНП в плазме крови из-за усиленного разрушения ЛПНПР и снижению выведения частиц апоВ из плазмы крови, что впоследствии увеличивает риск развития ССЗ [12-14]. На данный момент остается не до конца ясной связь между концентрацией PCSK9 в плазме и активностью самого белка. При голо- дании около 30% плазменной PCSK9 связано с апоВ100 частиц ЛПНП. Известно, что ЛПНП- связанная PCSK9 обладает ограниченной спо- собностью связывания с доменом эпидермаль- ного фактора роста А ЛПНПР [15, 16]. Также сложности создает и тот факт, что PCSK9 цир- кулирует не только в виде зрелого мономерного белка, но и в форме, расщепленной фурином [17]. Неизвестно, имеет ли расщепленная фури- ном форма PCSK9 меньшую способность к рас- щеплению ЛПНПР. Более того, в большинстве исследований не различают эти две формы цир- кулирующей PCSK9 [18, 19]. Таким образом, определение концентрации PCSK9 в плазме не всегда может отражать активность данного белка в отношении разрушения ЛПНПР, а также неясно, влияет ли это напрямую на экс- прессию ЛПНПР. Обмен веществ и обмен PCSK9 Известно, что концентрация белка PCSK9 в плазме крови, а также экспрессия гена PCSK9 в тканях, регулируется в зависимости от различ- ных состояний обмена веществ, в том числе при голодании и насыщении. По данным несколь- ких исследований понятно, что концентрация PCSK9 снижается при голодании в течение 24 часов. Это снижение уровня PCSK9 при голо- дании, вероятно, обусловлено снижением раз- рушения ЛПНПР и увеличением захвата апоВ липопротеинов, что согласуется со снижением уровня общего холестерина в крови, а также общего уровня апоВ и триглицеридов при голо- дании [20, 21]. Биосинтез холестерина и PCSK9 совместно регулируется внутриклеточной концентрацией холестерина и SREBP2 [5]. В случае голодания снижается экспрессия белка SREBP2, что ведет к снижению синтеза холестерина, а также умень- шению транскрипции PCSK9 [5, 22]. В итоге наблюдается снижение скорости разрушения ЛПНПР, что способствует захвату обогащен- ных холестерином частиц апоВ липопротеинов. Но поскольку концентрация PCSK9 в плазме крови напрямую не зависит от скорости биосин- теза холестерина, её регуляция, очевидно, зави- сит не только от SREBP2, но и от других факто- ров обмена веществ. Ядерные факторы транскрипции и регуля- ция PCSK9 при голодании Концентрация PCSK9 в плазме крови при голодании оказалась прямо пропорциональна концентрации инсулина [23-25]. Голодание также приводит к снижению уровня инсулина с одновременным повышением концентрации глюкагона. В то же время, введение глюкагона приводит к снижению экспрессии SREBP2 в печени и экспрессии мРНК PCSK9. Уменьше- ние экспрессии мРНК PCSK9 (-75%) при введе- нии глюкагона привело к вдвое меньшему сни- жению экспрессии мРНК SREBP2 (25-30%), что позволяет сделать выводы о том, что регуля- ция PCSK9 глюкагоном (и другими связанными факторами) может быть не зависима от регуля- ции SREBP2 [26]. Печеночный ядерный фактор транскрип- ции, ядерный фактор гепатоцитов 1α (HNF1α) является общепризнанным регулятором секре- ции инсулина. При продленном голодании (48 часов) экспрессия белка HNF1α, но не его мРНК, снижается [27]. Ген PCSK9 имеет кон- сервативный HNF1α связывающий участок, расположенный на расстоянии 28 пар азотистых оснований выше сайта стерол-регулирующего элемента промотора PCSK9, а уменьшение кон- центрации белка PCSK9 ведет к уменьшению количества транскрибируемого белка PCSK9 [28]. В данный процесс также могут быть вовле- чены клеточные сигнальные пути, задействую- щие комплекс 1 серин/треониновой протеинки- назы механистической мишени для рапамицина (mTOR) [29]. Таким образом, при голодании снижение экспрессии PCSK9 может задейство- вать пути, связанные с HNF1α и комплексом mTOR. Экспрессия ядерного фактора транс- крипции PPARα также повышается при голода- нии, а он, в свою очередь, является медиатором обменных путей жирных кислот (ЖК). Фено- фибрат (агонист PPARα) снижает экспрессию мРНК PCSK9 за счет уменьшения активности промотора PCSK9 в гепатоцитах человека [30]. Можно сделать вывод о том, что SREBP2 является основным ядерным фактором транс- крипции, влияющим на регуляцию PCSK9 при голодании. Однако SREBP1c и HNF1α также способствуют уменьшению экспрессии PCSK9 при голодании (Рис. 1). Связь PCSK9, обмена глюкозы, инсулино- резистентности и сахарного диабета Известно, что обмен PCSK9 регулируется по сигнальному пути SREBP1c, однако есть дока- зательства того, что он не зависит от измене- ний концентрации глюкозы в крови. Это под- тверждается данными нескольких исследова- ний, в том числе на изолированных гепатоци- тах, у которых экспрессия мРНК не менялась в зависимости от уровня глюкозы, а у PCSK9-/- мышей обмен глюкозы был не нарушен [31, 32]. Однако в еще одном исследовании на PCSK9-/- мышах наблюдалось снижение толерантности к глюкозе. У этих мышей отмечено менее значи- тельное повышение уровня инсулина в крови после еды и более высокий уровень глюкозы после перорального введения глюкозы [33]. И наоборот, у пациентов с LOF вариантом PCSK9 обмен глюкозы не нарушен [34]. В исследова- нии ODYSSEY MONO повышение уровня глю- козы в плазме во время голодания наблюда- лось у пациентов в ответ на введение алироку- маба, в отличие от эзетимиба. Но у всех боль- ных наблюдался повышенный уровень глюкозы при первичном определении, и не наблюдалось отличий в уровне глюкозы или гликозилирован- ного гемоглобина на протяжении исследования, продолжавшегося в течение 24 недель [35]. Влияние на PCSK9 питания и постпранди- ального уровня липидов Постпрандиальная концентрация PCSK9 в плазме крови остается неизменной после приема пищи, богатой жирами (85% жиров, содержа- щих 35 г насыщенных жирных кислот (НЖК), 30 г мононенасащенных ЖК (МЖК), 15 г поли- ненасыщенных ЖК (ПЖК) и 88 г холестерина) у здоровых наблюдаемых [36]. Однако у носите- лей LOF мутаций PCSK9 концентрация PCSK9 снижалась до очень низких или неопределяемых значений после приема пищи, богатой жирами. Уровень PCSK9 в сыворотке крови у носителей LOF вариантов PCSK9 снижается в большей сте- пени по сравнению с неносителями (-24% против Рис. 1. Механизм регуляции экспрессии PCSK9 в печени и концентрации в плазме во время голодания. Рис. 2. Механизмы регуляции печеночной экспрессии и концентрации PCSK9 в плазме,связанные с питательными веществами. -16% соответственно). Можно предположить, что прием пищи, богатой жирами у носителей LOF мутаций PCSK9 приводит к большему сни- жению секреции PCSK9, что ведет к повышению экспрессии ЛПНПР и снижению концентрации PCSK9 и апоВ липопротеинов в плазме. Состав пищи, обогащенной жирами, может играть роль в регуляции активности PCSK9 и её концентра- ции в плазме крови, так как холестерин и разные ЖК оказывают различное влияние на эти регу- ляторные пути (Рис. 2). Биоактивность МЖК и омега-6 и омега-3 ПЖК и их влияние на PCSK9 В ряде исследований было показано, что омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПЖК) снижают экспрессию PCSK9 в печени. АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) представляет собой чувствительный к количе- ству энергии фермент, который при фосфорили- ровании ингибирует процессинг SREBP и, сле- довательно, ведет к снижению транскрипциии генов-мишеней SREBP [37]. Таким образом, вероятно, что омега-3 ПЖК за счет изменения фосфорилирования АМФК влияют на ядер- ную транслокацию SREBP2 и ведут к умень- шению транскрипции соответствующих генов- мишеней SREBP2, в частности PCSK9 (Рис. 2). Более того, отмечено что при питании, обога- щенном омега-6 ПЖК, преимущественно лино- левой (18:2) и МЖК (18:1 омега-9; Средиземно- морская диета) наблюдается снижение концен- трации PCSK9 в плазме крови у здоровых людей с избыточным весом, а это, в свою очередь свя- зано со снижением уровня маркеров воспаления, таких как рецептор 2 фактора некроза опухоли (TNF) и рецептор А интерлейкина 1 (IL1) [38, 39]. Поэтому можно предполагать, что воспа- ление способствует повышению концентрации PCSK9 за счет SREBP2-опосредованных путей, а эти длинные ненасыщенные ЖК являются лигандами для ядерных мишеней транскрипции SREBP1c и PPARα [40, 41]. Было продемон- стрировано, что ПЖК активируют PPARα, что приводит к снижению активности промотора PCSK9 и экспрессии SREBP1c за счет пече- ночного рецептора Х в гепатоцитах человека. Уменьшение воспаления может приводить к уменьшению активности SREBP2, печеночного рецептора Х или PPARα, что впоследствии сни- жает экспрессию и концентрацию белка PCSK9 [38]. У больных же с ожирением повышенное содержание НЖК в пище ведет к повышению концентрации PCSK9 в плазме [38]. НЖК обла- дают провоспалительным действием, что ведет к увеличению экспрессии PCSK9 и SREBP2, что в свою очередь, приводит к росту транскрип- ции PCSK9. Таким образом, изменения в жиро- вом составе пищи могут влиять на сигнальные пути воспаления, что отражается на концентра- ции PCSK9. Более того, показано, что при кли- ническом обследовании носителей LOF вари- анта PCSK9 R46L у них имелось значительное снижение количества разновидностей жиросо- держащих веществ по сравнению с группой кон- троля (16:0- и 18:0- жиросодержащих веществ, включая эфиры холестерина, содержащие паль- митиновую и стеариновую кислоты гликозил/ галактозилцерамид, лактозилцерамид, и другие разновидности церамидов) [42]. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения кли- нического и метаболического значения измене- ний PCSK9 и липидного профиля, а также того, каким образом это отражается на риске ССЗ и других состояниях. Таким образом, PCSK9 регулируется состо- янием обмена веществ и особенностями пита- ния. В случае голодания концентрация PCSK9 в плазме крови снижается и это, вероятно, свя- зано со снижением уровня инсулина и актив- ности SREBP1 и SREBP2 или же снижением уровня белка HNF1α. Изменения в питании, ведущие к снижению сывороточной концен- трации PCSK9 также достоверно снижают кон- центрацию липидов в крови, что в полной мере относится к Средиземноморской диете, богатой МЖК и омега-3 ПЖК. Эти ЖК могут снижать уровень PCSK9 за счет своего противовоспалительного действия или за счет фосфорилиро- вания АМФК- и PPARα- опосредованных сиг- нальных путей. Также известно, что при пита- нии, связанном с отрицательным влиянием на обмен жиров и глюкозы, как в случае Запад- ной диеты и диеты, обогащенной фруктозой, наблюдается повышение концентрации PCSK9, что может нарушать выведение частиц апоВ из крови и повышать риск ССЗ в случае такого питания [36, 43]. Заключение Механизмы регуляции биологической актив- ности PCSK9 находятся в тесной и сложной вза- имосвязи с обменом жиров и углеводов в орга- низме, однако всё еще активно исследуются.

A O Averkova

Email: avek@mail.ru

  1. Shimada Y.J., Cannon C.P. PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibitors: past, present, and the future. European Heart Journal 2015; 36(36):2415-2424.
  2. Dron J.S., Hegele R.A. Complexity of mechanisms among human proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 variants. Current opinion in lipidology 2017; 28(2):161-169.
  3. Ito M.K., Santos R.D. PCSK9 Inhibition With Monoclonal Antibodies: Modern Management of Hypercholesterolemia. J Clin Pharmacol 2017; 57(1):7-32.
  4. Cariou B., Le May C., Costet P. Clinical aspects of PCSK9. Atherosclerosis 2011; 216(2):258-265.
  5. Browning J.D., Horton J.D. Fasting reduces plasma proprotein convertase, subtilisin/kexin type 9 and cholesterol biosynthesis in humans. Journal of Lipid Research 2010; 51(11):3359-3363.
  6. Guo Y.L., Zhang W., Li J.J. PCSK9 and lipid lowering drugs. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry 2014; 437:66-71.
  7. Horton J.D., Shah N.A., Warrington J.A. et al. Combined analysis of oligonucleotide microarray data from transgenic and knockout mice identifies direct SREBP target genes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2003; 100(21):12027-12032.
  8. Hua X., Yokoyama C., Wu J. et al. SREBP-2, a second basic-helix-loop-helix-leucine zipper protein that stimulates transcription by binding to a sterol regulatory element. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1993; 90(24):11603-11607.
  9. Maxwell K.N., Soccio R.E., Duncan E.M. et al. Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice. Journal of Lipid Research 2003; 44(11):2109-2119.
  10. Careskey H.E., Davis R.A., Alborn W.E. et al. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. Journal of Lipid Research 2008, 49(2):394-398.
  11. Horton J.D., Cohen J.C., Hobbs H.H. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism. Trends in biochemical sciences 2007; 32(2):71-77.
  12. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature genetics 2003; 34(2):154-156.
  13. Tavori H., Fan D., Blakemore J.L. et al. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: evidence for a reciprocal regulation. Circulation 2013; 127(24):2403-2413.
  14. Timms K.M., Wagner S., Samuels M.E. et al. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree. Hum Genet 2004; 114(4):349-353.
  15. Kosenko T., Golder M., Leblond G. etal. Lowdensity lipoprotein binds to proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 (PCSK9) in human plasma and inhibits PCSK9-mediated low density lipoprotein receptor degradation. J Biol Chem 2013; 288(12):8279-8288.
  16. Tavori H., Giunzioni I., Linton M.R.F. et al. Loss of Plasma Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 (PCSK9) After Lipoprotein Apheresis. Circulation research 2013; 113(12):1290-1295.
  17. Benjannet S., Rhainds D., Hamelin J. et al. The proprotein convertase (PC) PCSK9 is inactivated by furin and/or PC5/6A: functional consequences of natural mutations and post-translational modifications. J Biol Chem 2006; 281(41):30561-30572.
  18. Han B., Eacho P.I., Knierman M.D. et al. Isolation and characterization of the circulating truncated form of PCSK9. Journal of Lipid Research 2014; 55(7):1505-1514.
  19. Lipari M.T., Li W., Moran P. et al. Furin-cleaved proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is active and modulates low density lipoprotein receptor and serum cholesterol levels. J Biol Chem 2012; 287(52):43482-43491.
  20. Kraemer F.B., Laane C., Park B. et al. Low-density lipoprotein receptors in rat adipocytes: regulation with fasting. The American journal of physiology 1994; 266(1 Pt 1):E26-32.
  21. Nishikawa S., Doi K., Nakayama H. et al. The effect of fasting on hepatic lipid accumulation and transcriptional regulation of lipid metabolism differs between C57BL/6J and BALB/cA mice fed a high-fat diet. Toxicologic pathology 2008; 36(6):850-857.
  22. Persson L., Cao G., Stahle L. et al. Circulating proprotein convertase subtilisin kexin type 9 has a diurnal rhythm synchronous with cholesterol synthesis and is reduced by fasting in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30(12):2666-2672.
  23. Baass A., Dubuc G., Tremblay M. et al. Plasma PCSK9 isassociatedwithage, sex, andmultiplemetabolic markers in a population-based sample of children and adolescents. Clinical chemistry 2009; 55(9):1637-1645.
  24. Dubuc G., Tremblay M., Pare G. et al. A new method for measurement of total plasma PCSK9: clinical applications. Journal of Lipid Research 2010; 51(1):140-149.
  25. Lakoski S.G., Lagace T.A., Cohen J.C. et al. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009; 94(7):2537-2543.
  26. Persson L., Gälman C., Angelin B. et al. Importance of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 in the Hormonal and Dietary Regulation of Rat Liver Low- Density Lipoprotein Receptors. Endocrinology 2009; 150(3):1140-1146.
  27. Wu M., Dong B., Cao A. et al. Delineation of molecular pathways that regulate hepatic PCSK9 and LDL receptor expression during fasting in normolipidemic hamsters. Atherosclerosis 2012; 224(2):401-410.
  28. Li H., Dong B., Park S.W. et al. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine. J Biol Chem 2009; 284(42):28885-28895.
  29. Ricoult S.J., Manning B.D. The multifaceted role of mTORC1 in the control of lipid metabolism. EMBO reports 2013; 14(3):242-251.
  30. Kourimate S., Le May C., Langhi C. et al. Dual mechanisms for the fibrate-mediated repression of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Biol Chem 2008; 283(15):9666-9673.
  31. Costet P., Cariou B., Lambert G. et al. Hepatic PCSK9 expression is regulated by nutritional status via insulin and sterol regulatory element-binding protein 1c. J Biol Chem 2006; 281(10):6211-6218.
  32. Langhi C., Le May C., Gmyr V. et al. PCSK9 is expressed in pancreatic delta-cells and does not alter insulin secretion. Biochem Biophys Res Commun 2009; 390(4):1288-1293.
  33. Mbikay M., Sirois F., Mayne J. et al. PCSK9- deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS letters 2010; 584(4):701-706.
  34. Bonnefond A., Yengo L., Le May C. et al. The loss-of-function PCSK9 p.R46L genetic variant does not alter glucose homeostasis. Diabetologia 2015; 58(9):2051-2055.
  35. Roth E.M., Taskinen M.R., Ginsberg H.N. et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int J Cardiol 2014; 176(1):55-61.
  36. Cariou B., Langhi C., Le Bras M. et al. Plasma PCSK9 concentrations during an oral fat load and after short term high-fat, high-fat high-protein and high-fructose diets. Nutrition & Metabolism 2013; 10(1):4.
  37. Li Y., Xu S., Mihaylova M.M. et al. AMPK phosphorylates and inhibits SREBP activity to attenuate hepatic steatosis and atherosclerosis in diet-induced insulin-resistant mice. Cell metabolism 2011; 13(4):376-388.
  38. Bjermo H., Iggman D., Kullberg J. et al. Effects of n-6 PUFAs compared with SFAs on liver fat, lipoproteins, and inflammation in abdominal obesity: a randomized controlled trial. The American journal of clinical nutrition 2012; 95(5):1003-1012.
  39. Richard C., Couture P., Desroches S. et al. Effect of the Mediterranean diet with and without weight loss on surrogate markers of cholesterol homeostasis in men with the metabolic syndrome. The British journal of nutrition 2012; 107(5):705-711.
  40. Galland L. Diet and Inflammation. Nutrition in Clinical Practice 2010; 25(6):634-640.
  41. Sekiya M., Yahagi N., Matsuzaka T. et al. Polyunsaturated fatty acids ameliorate hepatic steatosis in obese mice by SREBP-1 suppression. Hepatology 2003; 38(6):1529-1539.
  42. Jänis M.T., Tarasov K., Ta H.X. et al. Beyond LDL-C lowering: Distinct molecular sphingolipids are good indicators of proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK9) deficiency. Atherosclerosis 2013; 228(2):380-385.
  43. Dong B., Singh A.B., Azhar S. et al. High-fructose feeding promotes accelerated degradation of hepatic LDL receptor and hypercholesterolemia in hamsters via elevated circulating PCSK9 levels. Atherosclerosis 2015; 239(2):364-374.

Views

Abstract - 185

PDF (Russian) - 111

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2017 Averkova A.O.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies