NUTRIOGENETIC TEST IN CLINICAL PRACTICE: GOALS AND OPPORTUNITIES

Abstract

Nutgenogenetics is the science of the influence of genetically determined differences on the assimilation of nutrients and their metabolism. The goal of nutrigenetics is to create an individual diet that will allow to optimize health status and prevent deseases. This test assesses the genetic contribution to the individual effectiveness of low-fat, low-carb diets and various types of sport exercises in order to reduce body weight. In the presence of some genetically determined conditions (Gilbert’s syndrome, hemochromatosis) - there is a need to follow a certain diet for the prevention of complications. A relative risk of insulin resistance and dyslipidemia, features of eating behavior can also be determined.

Full Text

Введение Изменения нуклеотидной последовательно- сти в гене могут привести к изменению свойства белка (от незначительного до критического), например, рецептора или фермента, что может привести к изменению метаболизма углеводов, жиров или некоторых нутриентов. Нутригене- тика - наука о влиянии генетически обусловлен- ных различий на усвоение питательных веществ и их метаболизм. Основная задача нутригенетического теста - идентификация вариантов генов, связанных с дифференциальным ответом на питательные вещества и с более высокой восприимчивостью к заболеваниям, связанным с питанием. Иссле- дования полногеномного анализа ассоциаций (GWA), такие как консорциум GIANT (Genetic Investigation of Anthropometric Traits), вклю- чивший 270000 европейцев, позволил выявить конкретные полиморфные варианты генов, с высокой вероятностью влияющие на индекс массы тела (ИМТ) [1, 2]. Количество публи- каций по данной проблеме постоянно возрас- тает, таким образом, увеличивается объектив- ность и степень достоверности нутригенетиче- ских рекомендаций. На данный момент накоплена информация о большом количестве редких аллельных вари- антов, достоверно влияющих на метаболизм нутриентов, на пищевое поведение и особенно- сти работы мышечной ткани. Благодаря генетическому тестированию можно выявить факторы риска различных сер- дечно - сосудистых и эндокринных заболева- ний и состояний дефицита, либо избытка нутри- ентов в организме, которые можно корректиро- вать с помощью диетотерапии, и подобрать наи- более актуальные для пациента рекомендации. Наличие риска не означает, что он обязательно реализуется. Однако информация о нем помо- жет подобрать индивидуальные рекомендации, отвечающие физиологическим особенностям организма пациента [3]. Причины повышения веса, связанные с осо- бенностями пищевого поведения. По результатам генетического тестирования можно судить о наличии у пациента склонности к перееданию, склонности к перекусам, склон- ности к компульсивному употреблению пищи при отсутствии чувства голода. Так, редкий вариант гена FTO, кодирующего альфа-кетоглутарат-зависимую диоксигеназу, достоверно ассоциирован с повышением массы тела. Считается, что его действие связано с регу- ляцией потребления калорий, поэтому людям с мутацией этого гена сложнее контролиро- вать объем порции и позже приходит ощущение сытости [4]. Ген MC4R кодирует рецептор мела- нокортина 4, синтезируется в головном мозге и регулирует аппетит и чувство насыщения через лептиновый механизм регуляции. Наличие у пациента редкого аллеля этого гена приводит к резистентности к лептину [5]. Пациенты, имеющие редкий аллельный вари- ант одного из этих генов, более склонны к перее- данию за счет позднего наступления насыщения. С другой стороны, некоторые генетические варианты связаны с более ранним наступлением чувства голода. К таким генам относятся: BDNF - кодирует нейротрофический фактор, индуцируемый мозгом, регулирует пище- вое поведение, стимулирует расходование энер- гетических ресурсов [6]. Ген LEPR кодирует рецептор к лептину. Изменение его структуры может приводить к сниженной чувствительности к лептину и нару- шениям регуляции чувства насыщения [7]. Психогенное переедание (гиперфагиче- ская реакция на стресс) - расстройство приёма пищи, представляющее собой переедание при стрессовых ситуациях, приводящее к появле- нию лишнего веса. В частности, такая реакция объясняется склонностью к более низким уров- ням дофамина. Также переедание может быть связано с малым количеством рецепторов допамина D2 в мозге, что вызвано аллелем Taq1A1. Также, с нарушением работы этих рецепторов связана наркотическая и алкогольная зависимость, а также пристрастие к азартным играм. При носительстве хотя бы одного неблаго- приятного генетического варианта рецептора DRD2 проявляется склонность к импульсив- ному приему пищи в ответ на стрессовые состо- яния. В исследовании подростки с неблагопри- ятным генотипом более склонны к употребле- нию психотропных веществ [8]. Причины повышения веса, связанные с осо- бенностями метаболизма Особенности жирового обмена Определение генетических маркеров, влия- ющих на липидный обмен, позволяет оценить индивидуальный риск гиперлипидемии, кото- рая лежит в основе атеросклероза и ишемичес- кой болезни сердца [9]. Кроме того, наруше- ния всасывания, распределения и мобилизации жирных кислот из адипоцитов влияют на риск избыточной массы тела и необходимость огра- ничивать жиры определенного класса (насы- щенные, полиненасыщенные или мононенасы- щенные). Так, вариации в гене транслоказы жирных кислот (FABP2) отчасти отвечают за эффек- тивность потери массы тела при низкожировых диетах, при желании снизить вес[10]. Продукт гена APOE - аполипопротеин Е - участвует в производстве, транспорте и утили- зации холестерина в организме. ApoE обладает антиатерогенным действием, непосредственно влияя на клиренс ремнантов ЛПОНП богатых холестерином - ЛППП, тем самым уменьшая уровень холестерина в плазме. Изменения в этом гене могут снижать эффект аполипопротеина Е и увеличивать ЛПОНП в плазме крови [11]. Ген LPL кодирует липопротеинлипазу, кото- рая осуществляет гидролиз триглицеридов, и отцепляет жирные кислоты, входящих в состав хиломикрон и ЛПОНП. В конечном итоге, липопротеинлипаза регулирует уровень ТГ в крови, обеспечивая энергетические потребности тканей. Изменения в этом гене могут приводить к гипертриглицеридемии [12]. Особенности углеводного обмена Определение генных маркеров, влияющих на углеводный обмен, позволяет оценить инди- видуальный риск повышения уровня глюкозы в крови и резистентности к инсулину. Продукт гена TCF7L2 участвует в гомео- стазе глюкозы крови через взаимодействие с геном проглюкагона. Контролирует экспрес- сию проглюкагона в L-клетках тонкого кишеч- ника. При изменении его структуры может чаще наблюдается предрасположенность к инсули- норезистентности и сахарному диабету 2 типа [13]. В свою очередь, при инсулинорезистент- ности страдают важнейшие функции эндотелия, что проиводит к спазму сосудов и увеличению сердечно-сосудистых рисков [9, 14]. INS - ген, кодирующий инсулин. Носитель- ство аллелей класса III в гене INS связано с уве- личенным синтезом инсулина. У лиц-носителей аллелей класса III повышен риск развития абдо- минального ожирения и сахарного диабета 2-го типа [15]. Ген ADRB2 кодирует бета-адренорецептор 2 типа, присутствует на мембранах клеток гладкой мускулатуры и в жировых клетках. В2-адренорецепторы участвуют в мобилизации жира из жировых клеток для производства энер- гии в ответ на гормоны, (адреналин, норадрена- лин), в печени стимулируют гликогенолиз и выход глюкозы в кровь для восполнения энергетических потребностей работы мышц. По наличию измене- ний в этом гене можно косвенно судить об эффек- тивности низкоуглеводных диет [16, 17]. Особенности влияния физической нагрузки на массу тела Варианты бета-адренорецепторов, кодируе- мых генами ADRB2 и ADRB3 обеспечивают раз- нообразие эффектов при физической нагрузке. У носителей вариантов ADRB2 16Gly и ADRB3 64Arg для сжигания запасов необходимы боль- шие дозы адреналина, что может быть достиг- нуто во время высокоинтенсивных интерваль- ных тренировок [17]. Известно влияние генетической предраспо- ложенности на формирование спринтерских и стайерских качеств. Это обусловлено содержа- нием красных и белых волокон в мышце. Полиморфизм гена белка мышц - альфа-актина3 (ACTN3) R/X один из важных генетических маркеров. Альфа-актин 3 - компонент белых (быстрые, F-волокна) мышечных волокон, при наличии Х варианта белок не образуется. Быстрые волокна рассчитаны на высокую ско- рость и силу сокращения, но при этом они не могут сокращаться долго, так как работают на запасах креатинфосфата и гликогена [18]. Особенности метаболизма некоторых нутриентов Генетические особенности обмена билиру- бина, железа Синдром Жильбера (идиопатическая неконъ- югированная гипербилирубинемия) характери- зуется умеренным периодическим повышением содержания несвязанного (непрямого) билиру- бина в крови вследствие нарушения перевода билирубина в его растворимую форму (присо- единение глюкуроновой кислоты ферментом глюкуронилтрансферазой, кодируемой геном UGT1A1). Это может сопровождаться ухудше- нием самочувствия, снижением работоспособ- ности, диспепсическими явлениями. У людей с клиническими проявлениями синдрома Жиль- бера повышен риск развития желчнокаменной болезни, при отсутствии своевременной профи- лактики [19]. Наследственный гемохроматоз - врождён- ное нарушение метаболизма железа у чело- века, ведущее к нерегулируемому накоплению железосодержащих пигментов в печени, эндо- кринных железах, суставах, мышцах. Наличие нескольких полиморфизмов в гене HFE могут привести к развитию этого заболевания [20]. Таким образом, пациент может получить персонализированные рекомендации благодаря выявленным индивидуальным рискам. В таблице 1 представлены возможные инди- видуальные риски и рекомендации, которые может получить пациент, если тот или иной риск будет повышен, согласно результатам нутриге- нетического теста. Нутригенетический тест может являться вспомогательным исследованием при необхо- димости назначения медикаментозной терапии ожирения. Если пациенту по результатам при- ема диетолога могут быть назначены как сибу- трамин, так и орлистат, можно ориентироваться на результаты нутригенетического анализа: при наличии генетических маркеров, связанных с нарушением пищевого поведения, мы отдадим предпочтение сибутрамину (при отсутствии Выявленные риски и рекомендации Таблица 1 Выявленный риск Интерпретация Ссылка Особенности пищевого поведения Склонность к перееданию (позднее ощущение насыщения) Ограничить порцию, дольше пережевывать пищу [4, 5] Склонность к перекусам (раннее наступление чувства голода) Тщательно соблюдать график приема пищи При невозможности удержаться от внеочередного перекуса необходимо держать под рукой для перекусов продуты, бога- тые клетчаткой - свежую морковь, яблоки, огурцы [6, 7] Склонность к компульсивному упо- треблению пищи при отсутствии чувства голода Обратить внимание пациента на возможную склонность зае- дать стресс Консультация специалиста по работе с пищевой зависимостью Ожидаемо более позднее наступление результата по сравне- нию с другими пациентами [8] Жировой обмен Повышена вероятность усиленного всасывания жиров в тонком кишеч- нике Рекомендовать питание, содержащее пониженное количество жиров [10] Риск гипертриглицеридемии Рекомендовать употребление Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот с пищей [21] Риск гиперхолестеринемии за счет нарушения окисления жирных кис- лот и метаболизма липопротеинов У таких пациентов эффективность низкожировой диеты будет снижена При повышении ХС в крови целесообразно добавить липид- снижающую терапию [11] Склонность к сниженному накоп- лению липидов в адипоцитах даже при рационе, содержащем большое количество жиров У таких пациентов при избыточной массе тела назначение низкожировых «разгрузочных дней» менее эффективно [12] Углеводный обмен Риск гиперинсулинемии и СД 2 типа снизить потребление «легких» углеводов, добавить в пищу продукты с низким гликемическим индексом [13] Повышенная тяга к сладкому за счет гиперсекреции инсулина Сознательно контролировать потребление «легких» углево- дов, обращать внимание на гликемический индекс продуктов [15] Физическая нагрузка* Риск прогрессивного набора массы тела при гиподинамии Больше, чем другим пациентам, следует рекомендовать повы- шение физической активности [17] Риск быстрого наступления мышеч- ной усталости из-за особенностей образования актина (укороченная молекула актина) Рекомендовать интервальные нагрузки [18] Диагностика предрасположенности к доброкачественной гипербилирубинемии (синдром Жильбера) Предрасположенность к доброкаче- ственной гипербилирубинемии Консультация гастроэнтеролога Обследование ближайших родственников пациента Исключить алкоголь, ограничить употребление лекарств Антибиотики строго по показаниям, в случае, когда без них обойтись нельзя. Избегать физических перегрузок (привычные умеренные физические нагрузки допустимы). Диета: Исключить жирные сорта мяса и консервы в период обострений. [19] Диагностика предрасположенности к гемохроматозу Нарушение метаболизма железа: предрасположенность к гемохрома- тозу - нерегулируемому накопле- нию железосодержащих пигмен- тов в печени, эндокринных железах, суставах, мышцах Рекомендовать проведение общего анализа крови Консультация гематолога [20] *Окончательный план физической активности определяется с учетом состояния пациента и сопутствующих заболеваний противопоказаний), а при наличии склонности к усиленному всасыванию жиров в кишечнике можно выбрать орлистат. Врач может дать пациенту много различ- ных рекомендаций. Нутригенетический тест позволяет оптимизировать и персонализи- ровать список рекомендаций с учетом гене- тических, и, следовательно, физиологиче- ских особенностей организма каждого паци- ента.
×

References

  1. Hebebrand J, Volckmar A-L, Knoll N, Hinney A. Chipping away the “missing heritability”: GIANT steps forward in the molecular elucidation of obesity - but still lots to go. Obes Facts. 2010;3(5):294-303. doi: 10.1159/000321537.
  2. Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat Genet. 2010;42(11):937-948. doi: 10.1038/ng.686.
  3. Berná G, Oliveras-López MJ, Jurado-Ruíz E, et al. Nutrigenetics and nutrigenomics insights into diabetes etiopathogenesis. Nutrients. 2014;6(11):5338- 69. doi: 10.3390/nu6115338.
  4. Loos RJF, Yeo GSH. The bigger picture of FTO: the first GWAS-identified obesity gene. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(1):51-61. doi:10.1038/ nrendo.2013.227.
  5. Xi B, Chandak GR, Shen Y, Wang Q, Zhou D. Association between Common Polymorphism near the MC4R Gene and Obesity Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. Mittal B, ed. PLoS One. 2012;7(9):e45731. doi: 10.1371/journal.pone.0045731.
  6. Johnson W, Ong KK, Elks C E, et al. Modification of genetic influences on adiposity between 36 and 63 years of age by physical activity and smoking in the 1946 British Birth Cohort Study. Nutr Diabetes. 2014; 4(9): e136. doi: 10.1038/nutd.2014.33.
  7. Mahmoudi T, Farahani H, Nobakht H, et al. Genetic Variations in Leptin and Leptin Receptor and Susceptibility to Colorectal Cancer and Obesity. Iran J Cancer Prev. 2016; 9(3): e7013. doi: 10.17795/ijcp-7013.
  8. Benton D, Young H A, A meta-analysis of the relationship between brain dopamine receptors and obesity: a matter of changes in behavior rather than food addiction? Int J Obes (Lond) 2016; 40: 12-21. doi: 10.1038/ijo.2016.9
  9. Киреева В.В., Кох Н.В., Лифшиц Г.И., Апарцин К.А. Дисфункция эндотелия как краеугольный камень сердечно-сосудистых событий: молекулярно- и фармакогенетические аспекты. Российский кардиологический журнал 2014; № 10 (114). С. 64-68
  10. Liu P, Yu D, Jin X, et al. The association between the FABP2 Ala54Thr variant and the risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis based on 11 case-control studies. Int J Clin Exp Med. 2015;8(4):5422-9.
  11. Smith CE, Tucker KL, Lai C-Q, et al. Apolipoprotein A5 and lipoprotein lipase interact to modulate anthropometric measures in Hispanics of Caribbean origin. Obesity (Silver Spring). 2010;18(2):327-32. doi: 10.1038/oby.2009.216.
  12. Cahua-Pablo J Á, Cruz M, Méndez-Palacios A, et al. Polymorphisms in the LPL and CETP Genes and Haplotype in the ESR1Gene Are Associated with Metabolic Syndrome in Women from Southwestern Mexico. Int J Mol Sci. 2015 Sep; 16(9): 21539-21554. doi: 10.3390/ijms160921539
  13. Palizban A, Rezaei M , Khanahmad H, and FazilatiM Transcription factor 7-like 2 polymorphism and context-specific risk of metabolic syndrome, type 2 diabetes, and dyslipidemia. J Res Med Sci. 2017; 22: 40. doi: 10.4103/1735-1995.202141
  14. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Лифшиц Г.И. и др. Сосудистая реактивность при коронарном атеросклерозе и социально значимых факторах риска (курение и алкоголь): возможности её использования для профилактики, скрининга и лечения. Новосибирск: Изд. ГПНТБ СО РАН, 2011: 31(5): 48-52
  15. Say Y-H. The association of insertions/deletions (INDELs) andvariablenumbertandemrepeats(VNTRs) with obesity and its related traits and complications J Physiol Anthropol. 2017; 36: 25. doi: 10.1186/s40101-017-0142-x
  16. Zhang H, Wu J, Yu L. Association of Gln27Glu and Arg16Gly Polymorphisms in Beta2-Adrenergic Receptor Gene with Obesity Susceptibility: A Meta-Analysis. PLoS One. 2014; 9(6): e100489. doi: 10.1371/ journal.pone.0100489
  17. Saliba LF, Reis RS, Brownson RC, et al. Obesity-related gene ADRB2, ADRB3 and GHRL polymorphisms and the response to a weight loss diet intervention in adult women. Genet Mol Biol. 2014; 37(1): 15-22.
  18. Riedl I, Osler ME, Benziane B, et al. Association of the ACTN3 R557X polymorphism with glucose tolerance and gene expression of sarcomeric proteins in human skeletal muscle. Physiol Rep. 2015; 3(3): e12314. doi: 10.14814/phy2.12314
  19. Ravikanth VV, Rao GV, Govardhan B, et al. Polymorphisms in UGT1A1 Gene Predispose South Indians to Pigmentous Gallstones. J Clin Exp Hepatol. 2016; 6(3): 216-223. doi: 10.1016/j.jceh.2016.08.004
  20. Katsarou M-S, Latsi R, Papasavva M, et al. Population-based analysis of the frequency of HFE gene polymorphisms: Correlation with the susceptibility to develop hereditary hemochromatosis Mol Med Rep. 2016 Jul; 14(1): 630-636.
  21. Gong M, Long J, Liu Q, Deng HC. Association of the ADIPOQ rs17360539 and rs266729 polymorphisms with type 2 diabetes: A meta-analysis. Mol Cell Endocrinol. 2010;325(1):78-83. doi:10.1016/j. mce.2010.05.007

Copyright (c) 2017 Zelenskaya E.M., Kokh N.V., Slepukhina A.A., Lifshits G.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 38032 от 11 ноября 2009 года.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies