SERUM OSTEOPONTIN LEVEL IS ASSOCIATED WITH PRESENCE OF ATRIAL FIBRILLATION IN CALCIFIC AORTIC VALVE STENOSIS

Abstract

Identification of risk factors associated with presence of atrial fibrillation (AF) in patients with aortic valve stenosis (AS) remains to be unraveled.The aim of the study was to investigate relationship between profibrotic biomarkers and presence of AF in AS patientsMethods. 191 patients (29,8% male, 77,7±0,59 years) with AS (defined as aortic valve area (AVA) ≤ 2,0 sm2) were enrolled in the study. Clinical, echocardiographic and biochemical variables, including serum TGFβ1 and osteopontin levels were compared between 2 groups of patients: with and without AF. Results. 83(36,5%) of AS patients had AF. In logistic regression models independent associations between AVA index (p=0,040), left atrial volume (p=0,021), OPN (р=0,009) and presence of AF were found. Patients with serum OPN level > 10,05 ng/ml had twice more higher AF incidence comparedto patients with serum OPN level ≤ 10,05 ng/ml (53,8% and 29,2%, respectively, p=0,020).Conclusion. Serum OPN level was independently associated with presence of AF in AS patients, thus we speculate on it’s predominant profibrotic role in the left atrium.

Full Text

Появление мерцательной аритмии (МА) у больного с кальцинированным аортальным сте- нозом (АС) повышает риск развития сердечной недостаточности (СН) в 4,1 раза, а негеморраги- ческого инсульта в 4,8 раз[1]. Клапанные пороки сердца относятся к основ- ным факторам риска развития МА наряду с воз- растом, мужским полом, артериальной гипер- тензией (АГ), сахарным диабетом, перенесен- ным инфарктом миокарда (ИМ) и СН [2]. Клю- чевым патогенетическим условием развития МА при пороках является увеличение в размере левого предсердия (ЛП) вследствие нарушения гемодинамики. Однако, не у всех больных с АС, сопоставимых по основным факторам риска и имеющих схожие изменения геометрии ЛП, раз- вивается МА [3]. Важным фактором для возникновения МА является предсердный интрамиокардальный фиброз [4], который интенсифицируется при АС. Сложность изучения процессов фиброза in vivo при АС заключается в параллельно- сти процессов, как в клапане, так и в миокарде [5-7]. Трансформирующий фактор роста β1 (transforming growth factor beta1, TGFβ1), один из ключевых цитокинов, контролирующих про- изводство белков экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [4]. Повышенная экспрессия цитокина приводит к развитию фиброза и дисфункции различных органов, в том числе предсердий [8]. Остеопонтин (osteoponitin, OPN), белок кост- ного ЭЦМ, имеет множество функций, одной из которых является реализация профибротиче- ских эффектов TGFβ1 и ангиотензина II в мио- карде[9]. Целью нашей работы было изучить ассоци- ации уровней TGFβ1 и OPN в периферической крови больных с АС с фактом наличия МА. Характеристика больных и методы исследо- вания В исследование был включен 191 больной (29,8% мужчин, средний возраст 77,7±0,59 лет) с установленным при эхокардиографическом (ЭХОКГ) исследовании диагнозом АС (пло- щадь аортального клапана (АК) ≤ 2,0 см2). Все больные на момент включения в исследование находились на стационарном лечении в кардио- логическом отделении ГБУЗ «Городская клини- ческая больница №17 ДЗМ». Критериями вклю- чения, помимо АС, были письменное согласие больного на использование данных в научных целях. В исследование не включались больные с двухстворчатым АК, другой значимой клапан- ной патологией, с подозрением на ревматиче- ский генез порока. Исследование было одобрено местным этическим комитетом. При включении фиксировались данные общего осмотра, анамнеза, сведения о прово- димой терапии, основные лабораторные пара- метры. Дополнительно производилось взятие крови для определения уровней TGFβ1 и OPN в сыворотке крови. Трансторакальное ЭХОКГ исследование проводилось на ультразвуковом аппарате Vivid i фирмы General Electric с мультичастотным фазированным датчиком 3S-RS (1,7-4,0 МГц). Применялся стандартный протокол исследо- вания, рекомендованный Американской Ассо- циацией эхокардиографии [10]. Площадь АК высчитывалась с использованием уравнения непрерывности, согласно объединенным евро- пейским и американским рекомендациям 2009 года: площадь АК 1,5-2,0 см2 соответствовала начальной степени, 1,0-1,5 см2 - умеренной, а <1,0 см2 - тяжелой степени АС, индекс площади АК рассчитывался как отношение к площади поверхности тела. Трансформируюший фактор роста β1. Изме- рение уровня TGFβ1 производилось c исполь- зованием иммуноферментного набора для количественного определения человеческого TGFβ1 в сыворотке крови (Bender MedSystems, Австрия). Для анализа была использована сыво- ротка крови, отделенная от сгустка эритроцитов сразу после свёртывания крови, аликвотирован- ная и замороженная при температуре - 200°С. Нормальное значение от 4639 до 14757 пг/мл. Остеопонтин. Измерение уровня OPN про- изводилось c использованием иммунофермент- ного набора для количественного определения человеческого OPN в сыворотке крови (Bender MedSystems, Австрия). Для анализа была использована сыворотка крови, отделенная от сгустка эритроцитов сразу после свёртывания крови, аликвотированная и замороженная при температуре - 200°С. Нормальное значение от 2,3-75,2 нг/мл. Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартного статисти- ческого пакета программ IBM SPSS Statistics Version 22 для Windows. Распределение всех клинических параметров, оцененное по крите- рию Колмогорова-Смирнова, не соответство- вало нормальному, поэтому для анализа приме- няли непараметрические методы расчета. Про- Таблица 1 Сравнительная характеристика больных АС с и без мерцательной аритмии (n=191) Параметр АС с МА (n=83) АС без МА (n=108) р Анамнез Возраст, лет 79,5±0,74 76,3±0,85 0,007 Пол мужской, n (%) 25(30,1%) 32(29,6%) нд Курение, n (%) 12(14,5%) 23(21,3%) нд Артериальная гипертония, n (%) 81(97,6%) 103(95,4%) нд Обмороки, n (%) 17(20,5%) 14(13,0%) нд Стенокардия, n (%) 67(80,7%) 85(78,7%) нд Инфаркт миокарда, n (%) 46(56,1%) 49(45,4%) нд Инсульт, n (%) 15(18,1%) 16(14,8%) нд Сахарный диабет, n (%) 19(22,9%) 26(24,1%) нд Атеросклероз периферических артерий, n (%) 23(27,7%) 22(20,4%) нд ХСН III-IV NYHA, n (%) 32(38,6%) 29(26,9%) нд Отеки, n (%) 43(51,8%) 49(45,4%) нд ИМТ, кг /м2 30,6±0,60 30,0±0,54 нд Ожирение (ИМТ>30 кг /м2) 35(42,2%) 48(44,4%) нд Лабораторные характеристики Креатинин, мкмоль/л 117,7±3,55 114,6±5,34 нд СКФ, мл/мин 46,8±1,70 51,5±1,79 нд ОХС, ммоль/л 5,0±0,15 5,4±0,12 0,025 ТГ, ммоль/л 1,5±0,09 1,9±0,12 0,044 ЛНП, ммоль/л 2,5±0,11 2,7±0,10 нд ЛВП, ммоль/л 1,3±0,06 1,4±0,06 нд TGFβ1, пг/мл 21227,8±1381,18 20581,5±1349,68 нд Остеопонтин нг/мл 15,5±3,37 9,2±0,70 0,018 Эхокардиографические параметры Площадь АК, см² 0,9±0,05 1,1±0,04 нд Индекс площади АК, см2/ м² 0,5±0,03 0,6±0,02 0,037 Индекс систолического объема ЛП,мл/м2 44,8±1,45 38,7±1,37 <0,0001 Систолический объем ЛП, мл 80,5±2,52 68,8±2,20 <0,0001 ФВ ЛЖ, % 59,5±1,53 64,5±1,19 0,005 ТМЖП 12,6±0,28 12,6±0,29 нд Индекс ММ ЛЖ, г/м² 123,3±4,21 116,7±3,74 нд Наличие нарушений локальной сократимости 16(19,3%) 12(11,1%) нд E/e’ 12,4±0,57 14,3±0,74 нд Сопутствующая терапия ИАПФ/БРА,n(%) 66(79,5%) 81(75,0%) нд Статины,n(%) 30(36,1%) 65(60,2%) 0,001 β-блокаторы,n(%) 62(74,7%) 101(63,5%) нд Кордарон,n(%) 10(12,0%) 0 <0,0001 Нитраты,n(%) 21(25,3%) 25(23,1%) нд Са-блокаторы,n(%) (дигидропиридиновые) 9(10,8%) 42(26,4%) 0,028 Са-блокаторы,n(%) (недигидропиридиновые) 3(3,6%) 5(4,6%) нд Варфарин/НОАК,n(%) 12(14,5%) 1(0,9%) <0,0001 Диуретики петлевые,n(%) 45(54,2%) 40(37,0%) 0,018 Диуретики тиазидные,n(%) 14(16,9%) 38(35,2%) 0,005 Антагонисты альдостерона,n(%) 32(38,6%) 36(33,3%) нд АС - аортальный стеноз, МА - мерцательная аритмия, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ИМТ - индекс массы тела, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта, ОХС - общий холестерин, ТГ - триглицериды, ЛНП - липопротеины низкой плотности, ЛВП - липопротеины высокой плотности, АК - аортальный клапан, ЛП - левое предсердие, ФВ - фракция выброса, ЛЖ-левый желудочек, ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки, E/e’ - отношение пика Е трансмитрального кровотока к пику е скорости движения фиброзного кольца митрального клапана, ИАПФ- ингибиторы ангитензинпревращающего фермента, БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II, НОАК - новые оральные антикоагулянты тяженные переменные представляли в виде средних величин (M±SD). Различия протяжен- ных переменных оценивали тестами Mann- Whitney и Kruskal-Wallis, дискретных - кри- терием 2 Пирсона. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента Спирмена (rs). Поиск ассоциаций клинических, инструментальных и лабораторных параметров c наличием МА проводился методом логистиче- ской регрессии. В регрессионный однофактор- ный анализ включались параметры, различавши- еся при простом сравнительном анализе между группами больных с и без МА. Оценка преди- кторного значения величин проводилось путем построения ROC кривой и вычисления площади под кривой (AUC).Для всех видов анализа стати- стически значимыми считали значения p < 0,05. Результаты Характеристика больных АС по данным кли- нического обследования представлена в таблице 1. МА регистрировалась у 83 (36,5%) больных. По сравнению с больными без МА они были достоверно старше, имели более низкие уровни общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) и более высокий уровень OPN (15,5±3,37 нг/мл против 9,2±0,70 нг/мл, р=0,018). Из ЭХОКГ параметров у больных с МА были выше степень стеноза АК и систолический объем ЛП, а фракция выброса (ФВ) ЛЖ была ниже. Боль- ные с МА реже получали статины и дигидро- пиридиновые антагонисты кальция и, наобо- рот, чаще кордарон, варфарин/новые оральные антикоагулянты, петлевые и тиазидные диуре- тики (табл.1). В однофакторном анализе (таблица 2) пока- зателями, ассоциированными с развитием МА стали: возраст (р=0,007), индекс площади АК (р=0,002), систолический объем ЛП (р<0,0001), ФВ ЛЖ (р=0,029) и уровень OPN в сыворотке крови (р=0,021). Учитывая очевидную взаимосвязь площади АК и размера ЛП многофакторный анализ был проведен в два этапа с раздельным включением этих показателей (Таблица 2). В результате независимыми параметрами, ассоциированными с наличием МА у больных с АС стали: в 1-й модели - индекс площади АК (р=0,040) и уровень OPN в сыворотке крови (р=0,009), во 2-й модели - систолический объем ЛП (р=0,021) и также уровень OPN в сыворотке крови (р=0,017). Уровень ОПН ассоциировался с повыше- нием риска развития МА (AUC 0,651 [0, 532- 0, 769], 95%ДИ, р=0,018) (Рисунок 1). По опти- мальному соотношению чувствительности и специфичности была определена cut off уровня OPN (10,05 нг/мл), при повышении которого получено достоверное (р=0,020), почти дву- кратное различие (53,8% и 29,2%, соответ- ственно) в частоте встречаемости МА (Рису- нок 2). По оптимальному соотношению чувстви- тельности и специфичности была определена cut off уровня OPN (10,05 нг/мл), при повыше- нии которого получено достоверное (р=0,020), почти двукратное различие (53,8% и 29,2%, соот- ветственно) в частоте встречаемости МА (Рису- нок 2). Таблица 2 Влияние клинических, инструментальных и лабораторных параметров на риск развития мерцательной аритмии у больных с АС (логистическая регрессия) Параметр Однофакторный анализОР (95%ДИ) р Многофакторный анализOР [95% ДИ]с учетом площади АК р Многофакторный анализOР [95% ДИ]с учетом объема ЛП р Возраст 1,053[1, 014-1, 094] 0,007 1,049[0, 973-1, 131] нд 1,033[0, 968-1, 103] нд Индекс площади АК,см2/м² 0,394[0, 216-0, 719] 0,002 0,296[0, 093-0, 944] 0,040 - - Систолический объем ЛП, мл 3,959[2, 156-7, 268] <0,0001 - - 3,3250[1, 196-9, 241] 0,021 ФВ ЛЖ 0,424[0, 197-0, 914] 0,029 0,405[0, 111-1, 481] нд 0,457[0, 145-1, 440] нд Остеопонтин, нг/мл 2,833[1, 169-6, 867] 0,021 4,506[1, 447-14, 036] 0,009 3,326[1, 245-8, 887] 0,017 ОХС, ммоль/л 0,751[0, 590-0, 957] 0,021 0,954[0, 633-1, 439] нд - - ТГ, ммоль/л 0,658[0, 453-0, 954] 0,027 0,823[0, 417-1, 624] нд - - АК - аортальный клапан, ЛП - левое предсердие, ФВ ЛЖ - фракция выброса ЛЖ, ОХС - общий холестерин, ТГ - триглицериды Рис. 1. Прогностическая значимость развития мерцательной аритмии у больных АС, в зависимости от уровня OPN МА - мерцательная аритмия Рис. 2. Частота встречаемости мерцательной аритмии у больных с АС в зависимости от уровня остеопонтина > или 10,05 нг/мл ОБСУЖДЕНИЕ Большой разброс частоты встречаемости МА при АС, согласно предшествующим исследова- ниям (от 5% до 43,7%), указывает на недостаточ- ность данных по этому вопросу [1, 11]. Частота выявления МА у больных с АС в нашем иссле- довании составила 36,5%, что наиболее веро- ятно, связано с преобладанием умеренной и тяжелой степени порока (86,4%). Кроме того, в нашей группе больных с увеличением степени тяжести АС возрастала и вероятность наличия МА, что не всегда демонстрировалось в других исследованиях [1, 2]. Связь объема ЛП с наличием МА доказана в многочисленных предшествующих работах на больных с различной патологией[12], и под- тверждена в нашей работе у больных с АС. Трансформирующий фактор роста β1 (TGFβ1) в норме выполняет защитную роль для нейронов центральной и периферической нервной систем, является мощным иммуносу- прессором, стабилизирует атеросклеротические бляшки, путем ингибирования местной воспа- лительной реакции, и, наконец, способствует заживлению ран, стимулируя миграцию ней- трофилов, моноцитов и фибробластов. Однако, повышенная экспрессия TGFβ1 приводит к уве- личению синтеза белков ЭЦМ, фиброзу и дис- функции соответствующего органа[8]. Повышенная экспрессия TGFβ1 в АК у боль- ных с АС подтверждена в предыдущих исследо- ваниях [13]. Повышенная экспрессия TGFβ1 в предсердиях и инициация фибротических про- цессов при МА продемонстрированы ранее в исследованиях на мышах [14]. Данные об уровне TGFβ1 в периферической крови у больных с АС противоречивы [13, 15]. В одних исследованиях уровень TGFβ1 снижается с увеличением сте- пени стеноза, в других корреляция противопо- ложная. Что касается МА, то по данным круп- ного мета-анализа, включившего 3354 больных с различной патологией, плазменный уровень TGFβ1 прямо коррелирует с риском развития МА[16]. Правда, из 13 вошедших в мета-анализ исследований, только одно было проведено на больных с клапанными заболеваниями сердца, среди которых было 10 больных АС. В нашей работе мы не получили корреляции между сыво- роточным уровнем цитокина и площадью АК. Также не было разницы в уровне TGFβ1 в груп- пах с и без МА. Вероятно, активность TGFβ1 ограничивается локальными процессами в кла- пане и миокарде предсердий. Анализ перифери- ческой крови на уровень TGFβ1 мало информа- тивен как в отношении степени тяжести порока, так и наличия МА. Остеопонтин (OPN) изначально был открыт как белок, участвующий в процессах минерали- зации костей. Позднее было установлено, что OPN участвует в биоминерализации и других тканей, в том числе АК [17]. Одним из механиз- мов вовлеченности OPN в кальцификацию АК является его способность повышать секрецию HMGB1, провоспалительного цитокина, инду- цирующего остеобластическую трансдифферен- цировку фибробластов [18, 19]. Определение OPN в периферической крови у больных с АС проводилось лишь в небольших исследованиях, в одних из которых уровень OPN прямо корре- лировал с наличием и степенью тяжести порока [20], в других подобной взаимосвязи не отмеча- лось [21]. В нашей работе мы не получили связи уровня OPN с площадью АК, что может кос- венно свидетельствовать о невысокой активно- сти OPN в клапане на поздних стадиях АС. В основе профибротических свойств OPN лежит активация 2х каскадов молекулярных путей: транскрипционного фактора AP-1 (акти- вирующего протеина 1), который самостоя- тельно инициирует транскрипцию профибро- тических генов, и опосредовано -транскрипцию микроРНК-21[22], и фосфоинозитид-3-киназа/ Акt путь[23], приводящий в итоге к увеличе- нию миграции, пролиферации и выживаемо- сти фибробластов, и, как следствие, увеличению продукции белков ЭЦМ. Результаты предшествующих исследова- ний, изучавших экспрессию OPN в миокарде предсердий при МА противоречивы. В своей работе Grammer JB. и соавт. [24] упоминают собственные полученные данные предшеству- ющей работы, где было выявлено увеличениие экспрессии OPN у больных с постоянной фор- мой МА по сравнению с больными с синусо- вым ритмом. Позднее этой же группой ученых были получены противоположные результаты об отсутствии связи уровня экспрессии OPN в ушках предсердий с риском развития МА у больных в послеоперационном периоде [24]. По данным Güneş H.M. и соавт. Повышен- ный уровень цитокина перед процедурой кри- оабляции является предиктором рецидива МА после вмешательства [25]. Нами была выявлена независимая связь между более высоким уровнем OPN и МА, на основании чего, мы предполагаем, что процессы фиброза в предсердиях, приводящие к развитию МА, связаны именно с активностью OPN. В нашей работе больные с МА почти в два раза реже получали статины (36% против 60%) и при этом имели достоверно более низкие уровни ОХС и ТГ. Клетки регулируют захват холестерина из внеклеточного пространства через рецептор-связанный эндоцитоз, причем этот захват увеличивается при его необходимо- сти, как например, в поврежденных мембранах кардиомиоцитов предсердий при МА. Таким образом, объяснением факта снижения уровня липидов у больных с МА может быть эффект их повышенного потребления. В немногочислен- ных предшествующих работах были выявлены сходные с полученными нами результаты: пони- женный уровень ОХС и ЛПНП ассоциирован с высоким риском МА[27]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В настоящей работе изучена взаимосвязь био- маркеров фиброза с развитием МА у больных с АС. Независимыми факторами, ассоциирован- ными с развитием МА у больных с АС стали: индекс площади АК, систолический объём ЛП и сывороточный уровень OPN. Независимая от степени тяжести порока ассоциация OPN с МА может свидетельствовать о его профибротиче- ских свойствах в миокарде ЛП.
×

References

  1. Greve AM, Gerdts E, Boman K, Gohlke-Baerwolf C, et al. Prognostic importance of atrial fibrillation in asymptomatic aortic stenosis: the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis study. International journal of cardiology 2013; 166(1):72-76.
  2. Kirchhof P, Lip GY, Van Gelder IC, et al. Comprehensive risk reduction in patients with atrial fibrillation: emerging diagnostic and therapeutic options-a report from the 3rd Atrial Fibrillation Competence NETwork/European Heart Rhythm Association consensus conference. Europace 2012; 14(1):8-27.
  3. Santos IJ, Rodes-Cabau J, Urena M, et al. Incidence, predictive factors, and prognostic value of new-onset atrial fibrillation following transcatheter aortic valve implantation. Journal of the American College of Cardiology 2012; 59(2):178-188.
  4. Драпкина ОМ, Емельянов АВ. Предсердный фиброз морфологическая основа фибрилляции предсердий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013; 9(4): 417-419.
  5. Dweck MR, Boon NA, Newby DE. Calcific aortic stenosis: a disease of the valve and the myocardium. Journal of the American College of Cardiology 2012; 60(19):1854-1863.
  6. Chotchaeva Z, Shcheglova EV, Boeva OI, Hait GY, et al. Matrix metalloproteinase 9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases type 1 serum concentrations and genetic polymorphism in senile aortic stenosis. Advances in gerontology 2015; 28(2):222-227.
  7. Бабанин В.С., Докина Е.Д., Берестовая Н.А., Алексеева Л.А.: Распространенность кальцификации клапанных структур сердца у женщин с первичным остеопорозом. Кремлевская медицина Клинический вестник 2010;(3):32-34).
  8. Khan R, Sheppard R. Fibrosis in heart disease: understanding the role of transforming growth factor-β1 in cardiomyopathy, valvular disease and arrhythmia. Immunology 2006; 118(1):10-24.
  9. Lorenzen JM, Schauerte C, Hübner A, Kölling M, et al. Osteopontin is indispensible for AP1-mediated angiotensin II-related miR-21 transcription during cardiac fibrosis. European heart journal 2015; 36 (32): 2184-2196.
  10. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Journal of the American Society of Echocardiography 2015; 28(1):1-39. e14.
  11. Tarantini G, Mojoli M, Windecker S, et al. Prevalence and Impact of Atrial Fibrillation in Patients With Severe Aortic Stenosis Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement. An Analysis From the SOURCE XT Prospective Multicenter Registry 2016; 9(9):937-946.
  12. Bollmann A, Husser D, Steinert R, Stridh M, et al. Echocardiographic and electrocardiographic predictors for atrial fibrillation recurrence following cardioversion. Journal of cardiovascular electrophysiology 2003; 14(s10):S162-S165.
  13. Jian B, Narula N, Li Q-y, Mohler ER, III, Levy RJ. Progression of aortic valve stenosis: TGF-{beta}1 is present in calcified aortic valve cusps and promotes aortic valve interstitial cell calcification via apoptosis. Ann Thorac Surg 2003; 75(2):457-465.
  14. Verheule S, Sato T, Everett T, Engle SK, et al. Increased vulnerability to atrial fibrillation in transgenic mice with selective atrial fibrosis caused by overexpression of TGF-β1. Circulation research 2004; 94(11):1458-1465.
  15. Attaran S, Sherwood R, Dastidar MG, El-Gamel A. Identification of low circulatory transforming growth factor β-1 in patients with degenerative heart valve disease. Interactive cardiovascular and thoracic surgery 2010; 11(6):791-793.
  16. Li J, Yang Y, Ng CY, Zhang Z, Liu T, Li G. Association of plasma transforming growth factor-β1 levels and the risk of atrial fibrillation: a meta-analysis. PloS one 2016; 11(5):e0155275.
  17. O’Brien KD, Kuusisto J, Reichenbach DD, et al. Osteopontin Is Expressed in Human Aortic Valvular Lesions. Circulation 1995; 92(8):2163-2168.
  18. Passmore M, Nataatmadja M, Fung YL, Pearse B, Gabriel S, Tesar P, Fraser JF. Osteopontin alters endothelial and valvular interstitial cell behaviour in calcific aortic valve stenosis through HMGB1 regulation. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2015; 48(3):e20-e29.
  19. Brown LF, Berse B, Van De Water L, Papadopoulos-Sergiou A, et al. Expression and distribution of osteopontin in human tissues: widespread association with luminal epithelial surfaces. Molecular biology of the cell 1992; 3(10):1169-1180.
  20. Yu P-J, Skolnick A, Ferrari G, Heretis K, et al. Correlation between plasma osteopontin levels and aortic valve calcification: potential insights into the pathogenesis of aortic valve calcification and stenosis. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2009; 138(1):196-199.
  21. Sponder M, Fritzer-Szekeres M, Litschauer B, Binder T, Strametz-Juranek J. Endostatin and osteopontin are elevated in patients with both coronary artery disease and aortic valve calcification. IJC Metabolic & Endocrine 2015; 9:5-9.
  22. Thum T, Lorenzen JM. Cardiac fibrosis revisited by microRNA therapeutics. Circulation. 2012;126:800-802
  23. Rangaswami H, Bulbule A, Kundu GC. Osteopontin: role in cell signaling and cancer progression. Trends in cell biology 2006; 16(2):79-87.
  24. Grammer JB, Böhm J, Dufour A, Benz M, Lange R, Bauernschmitt R. Atrial fibrosis in heart surgery patients. Basic research in cardiology 2005; 100(3):288-294.
  25. Güneş HM, Babur Güler G, Güler E, et al. Relationship between serum osteopontin level and atrial fibrillation recurrence in patients undergoing cryoballoon catheter ablation. Turk Kardiyol Dern Ars 2017; 45(1):26-32.
  26. Rosenberg M, Zugck C, Nelles M, et al. Osteopontin, a New Prognostic Biomarker in Patients With Chronic Heart Failure CLINICAL PERSPECTIVE. Circulation: Heart Failure 2008; 1(1):43-49.
  27. Lopez FL, Agarwal SK, MacLehose RF, Soliman EZ, et al. Blood Lipid Levels, Lipid-Lowering Medications, and the Incidence of Atrial Fibrillation Clinical Perspective. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology 2012; 5(1):155-162.

Copyright (c) 2017 Tipteva T.A., Chumakova O.S., Reznichenko N.E., Safaryan V.I., Baklanova T.N., Voloshina N.M., Zateyshchikov D.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies