CLINICAL EFFECTS AND RENOPROTECTIVE FACILITIES OF OLMESARTAN AND LERKANIDIPINEAS MONOTHERAPY AND WHEN COMBINED APPLICATION IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION

Cover Page

Abstract


The evaluation of the clinical efficacy and renoprotective effects of olmesartan and lercanidipine as monotherapy and when combined application in patients with arterial hypertension (AH) 1-2 degrees and microalbuminuria (MAU).It is established that the degree of blood pressure (BP) reduction and corrective influence on diurnal BP profile were similar in groups of monotherapy with olmesartan and lercanidipine. In the group of combined application of the studied drugs target BP levels were achieved in 88% of cases in the monotherapy group and 78% (1G) and 76% (2 G).Revealed renoprotective effects of olmesartan and lercanidipine as when used in monotherapy and in combination in patients with arterial hypertension of 1-2 degrees, and MAU, revealed reliable decrease in MAU. The greatest reduction in MAU was achieved in the combination therapy group.

Несмотря на усилия медицинского сообще- ства, артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему остается одной из главных проблем современ- ной медицины, самым распространенным забо- леванием сердечно-сосудистой системы и наибо- лее весомым модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), инва- лидизации и смертности [1, 2]. Прогноз и тяжесть клинических проявле- ний больных АГ определяются не только степе- нью повышения артериального давления (АД), но и в значительной мере поражением органов- мишеней, в частности возникновением микро- альбуминурии (МАУ)[3]. На сегодняшний день доказано, что наибо- лее ранним «субклиническим» маркером пора- жения почек как органа-мишени АГ является МАУ, представления о диагностическом значе- нии которой претерпели в последние годы зна- чительные изменения [4-8]. В многочисленных исследованиях убеди- тельно показано, что МАУ строго ассоцииро- вана с риском развития клинических проявле- ний ИБС, смертью и развитием сердечной недо- статочности [5, 7] и в настоящее время не вызы- вает сомнений, что у больных АГ МАУ, даже не превышающая обычные пороговые значения, обладает высокой прогностической значимо- стью в развитии сердечно-сосудистых событий [3]. Благодаря большому количеству РКИ полу- чены убедительные доказательства роли повы- шенной активности РААС в реализации повреж- дения органов-мишеней, в том числе в возник- новении МАУ [6, 9]. Первым и обязательным условием успешной антигипертензивной терапии (АГТ) по-преж- нему является достижение целевых уровней АД [10, 11]. В выполнении этой задачи не предпо- лагается какого-либо универсального ранжиро- вания антигипертензивных препаратов (АГП) в связи с отсутствием их предпочтительности [3, 12]. Тем не менее, необходимо учитывать осо- бенности действия различных классов АГП, поскольку представители одного класса могут иметь особые свойства, которые делают их назначение в каждой конкретной клиничес- кой ситуации более обоснованным [7]. Таким образом, при выборе рациональной фармако- терапии АГ практикующий врач должен ста- вить своей первостепенной задачей не только эффективное снижение АД, но и улучшение состояния органов-мишеней, тем самым нивелировать риск ССО и смерти от них [13, 14]. На сегодняшний день дискуссия об АД-независимых эффектах антигипертензив- ных препаратов продолжается. Такие эффекты обсуждаются в первую очередь у препара- тов, снижающих активность РААС в связи с их доминирующей ролью в развитии пораже- ния органов-мишеней и у антагонистов кальция (АК) в связи с их способностью тормозить про- цессы атерогенеза за счет коррекции эндотели- альной дисфункции и активации антиоксида- тивных механизмов [15]. Считается, что устранение МАУ при АГ это самостоятельная терапевтическая цель и признак эффективной АГТ в целом [7]. Учитывая доми- нирующую роль РААС в развитии поражения органов-мишеней при АГ, и, в частности, почек наиболее эффективные современные подходы, направленные на достижение регресса МАУ, ассоциированы с её фармакологической блока- дой [10, 16]. Долгое время лидирующие позиции в дости- жении этой цели занимали иАПФ, но в течение последнего десятилетия БРА прошли путь от их заведомо более дорогостоящей альтернативы, применение которой считали оправданным только при непереносимости последних, до АГП первого ряда, показания к назначению которых с каждым годом расширяются [3, 17, 11]. По мере изучения и накопления клиничес- кого опыта стало понятно, что, обладая мощным органопротективным действием, БРА улуч- шают выживаемость в первую очередь у боль- ных АГ с высоким риском развития осложнений [18]. Этот результат достигается не только бла- годаря собственно антигипертензивному дей- ствию БРА, но и за счет нейтрализации орга- ноповреждающего действия АТ II, т.е. в связи с наличием дополнительных (АД-независимых) органопротективных эффектов. Эти эффекты реализуются в основном благодаря селективной блокаде рецепторов к АТ II [19, 20]. Немаловажным фактом является то, что фар- макологическое ингибирование АПФ (с помо- щью иАПФ) не обеспечивает полной блокады образования АТ II, это объясняет, почему в кли- нической практике именно БРА отводится веду- щая роль [21]. Нефропротективное действие БРА у паци- ентов с АГ показано в ряде крупных РКИ, таких как RENAAL (лозартан), MARVAL (валсартан), CALM (кандесартан), IDNT и IRMA-II (иpбесартан), AMADEO (телмисартан, лозар- тан), DETAIL (телмисартан), VIVALDI (телми- сартан, валсартан), ROADMAP (олмесартан), а также мета-анализов, охватывающих большой объем наблюдений. Все исследования демонстри- руют значительный нефропротективный эффект БРА, который заключается в предотвращении или уменьшении МАУ интегрального маркёра ССО и прогрессии ХБП [7, 22]. Наличие у БРА целого спектра органопро- тективных эффектов делает их препаратами выбора при АГ с поражением органов-мишеней, которые оценивают в том числе по влиянию на МАУ[11]. Особый интерес в этом отношении вызывает один из современных представителей класса БРА олмесартан, бифениловый тетразол, при- меняемый в клинической практике для лечения пациентов с АГ [21]. Он характеризуется высо- ким уровнем тканевой активности, липофиль- ностью, высоким объемом распределения в тка- нях, а также стойкой блокадой АТ1-рецепторов, медленной их диссоциацией, длительным пери- одом полужизни в плазме, что обусловливает продолжительный и надежный клинический эффект [17]. За период чуть более 10 лет, прошедших с момента появления олмесартана в широкой клинической практике, накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высо- кой антигипертензивной эффективности и бла- гоприятном профиле безопасности [22-24]. В ряде РКИ при сравнении антигипертензив- ного эффекта олмесартана с другими БРА были получены сведения о его определенных преиму- ществах в лечении больных АГ [14, 22]. По данным исследований, олмесартан обла- дает нефропротективными свойствами, которые изначально удалось обосновать с патогенетичес- ких позиций в экспериментальных исследова- ниях: применение олмесартана сопровожда- лось заметным уменьшением распространенно- сти гломерулосклероза и снижением экскреции белка с мочой [8, 25, 27]. После того, как была подтверждена спо- собность олмесартана уменьшать МАУ, воз- ник вопрос: удастся ли с помощью олмесартана предупредить появление МАУ у больных СД 2 типа? Ответ на этот вопрос был получен в ран- домизированном многоцентровом двойном сле- пом контролируемом исследовании ROADMAP [37], в котором было показано, что олмесартан способен не только уменьшать выраженность МАУ, но и предупреждать ее появление как у пациентов с наличием, так и без АГ [27, 28]. Олмесартан также продемонстрировал более эффективное уменьшение ранних призна- ков нефропатии по сравнению с другими БРА. Доказательная база в отношении нефропро- тективной активности существует у лозартана (RENAAL), ирбесартана (IDNT, IRMA), валсар- тана (MARVAL). Олмесартан не просто попол- нил этот перечень БРА он доказал, что обла- дает наиболее мощным антипротеинурическим действием. У больных АГ и СД 2 типа с МАУ, получавших какой-либо другой сартан (валсар- тан, лозартан, кандесартан, телмисартан), после перевода на олмесартан через 3 месяца отмечено уменьшение степени МАУ (отношение альбу- мин/креатинин мочи снижалось на 28,4%) [8, 20, 28, 29]. Роль АК при заболеваниях почек, по срав- нению с блокаторами РААС, менее обоснована. Длительные дискуссии вокруг блокаторов каль- циевых каналов (БКК) во многом обусловлены отличным влиянием дигидро- и недигидро- пиридиновых представителей на структурно- функциональное состояние почек. Благодаря противоречивым данным опубликованных работ, некоторые исследователи придержива- ются точки зрения об отсутствии нефропротек- тивных свойств у всех дигидропиридиновых АК, что связано с их преимущественным воз- действием на приносящую артериолу почечных клубочков. Это создает условия для повышения внутриклубочкового давления и прогрессирова- ния нефроангиосклероза [30]. Учитывая различные фармакологические характеристики АК и их различное влияние на функцию почек (в эксперименте и клинических исследованиях), на сегодняшний день не пред- ставляется возможным говорить о нефропротек- тивном действии АК как класс-эффекте [31]. В этом отношении интерес представляет лер- канидипин один из современных представите- лей класса БКК III поколения, который зани- мает особую нишу в своей группе. Несмотря на короткий период полужизни в плазме крови (2-5 ч), он медленно проникает в липидный биослой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях и взаимодействует с кальциевыми каналами [33]. Высокое содержа- ние лерканидипина в клеточных мембранах (в 10-15 раз выше, чем у амлодипина) и медлен- ное вымывание их из липидного слоя определяют его длительное действие [31]. Эти положи- тельные эффекты обусловлены наличием липо- фильной «якорной группы», что позволяет лер- канидипину формировать концентрационное «депо», эффективно связываться с рецепторами сосудистой стенки и обеспечивать более дли- тельное гипотензивное действие за счет tissue compartment controlled - «мембранная» фарма- кокинетика [30, 32]. Высокая тканевая селективность лерка- нидипина также обеспечивается наличием в его составе двух типов изомеров - это R- и S-энантиомеры, которые имеют разные уровни аффинности к кальциевым каналам: S-изомер лерканидипина в 100-200 раз активнее блоки- рует L-тип кальциевого канала, чем R-изомер. Наличие изомеров определяет более высокую тканевую селективность лерканидипина в сосу- дистом русле и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с амлоди- пином и лацидипином, у которых аналогичных изомеров нет [28, 32-34]. Сегодня появляется все больше публикаций о нефропротективном влиянии лерканидипина. Механизмы нефропротективного действия лер- канидипина достаточно хорошо изучены в экс- перименте. По данным M. Sabbatini и соавт. (2000), в отличие от большинства АК, леркани- дипин расширяет не только приносящие, но и выносящие артериолы, предупреждая повреж- дение клубочков и собирательных трубочек у крыс со спонтанной гипертензией. По мнению авторов, именно этим эффектом объясняется наличие у лерканидипина нефропротективного действия, которое было убедительно доказано в клинических исследованиях DIAL и ZAFRA [20, 31]. В слепом контролируемом исследова- нии DIAL [35] на примере 180 больных АГ, име- ющих сахарный диабет 2 типа и персистирую- щую микроальбуминурию, было показано, что лерканидипин (10 мг/сутки) и рамиприл (5 мг/ сутки) сопоставимы по способности снижать уровень экскреции альбумина. Лерканидипин вызывал значительное снижение уровня экскре- ции альбумина по сравнению с исходным уров- нем, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось [20, 28, 30]. В исследовании ZAFRA продемонстриро- вано, что у больных с нефропатией различ- ной этиологии (протеинурия более 500 мг/сут) добавление лерканидипина в дозе 10 мг/сутки поверх продолжающейся терапии эналаприлом позволяет дополнительно уменьшить протеи- нурию на 23% в течение 1-го месяца, на 37% - в течение 3 месяца, и на 33% - через 6 мес [28, 36]. Таким образом, в РКИ демонстрируется выраженный нефропротективный эффект лер- канидипина, который исследователи связывают со снижением внутриклубочкового давления и устойчивой вазодилатацией не только аффе- рентных (как у «классических» АК), но и эффе- рентных (как у иАПФ и БРА) артериол клубочков почек [30-32]. При прочих равных условиях и возможно- стях в степени снижения АД наличие макси- мального органопротективного эффекта пре- парата является предпочтительным в старто- вой терапии. Кроме того, согласно современ- ным рекомендациям, при наличии признаков поражения органов-мишеней чаще всего приме- няется комбинированная антигипертензивная терапия, причем наиболее заметного кардиопро- тективного эффекта следует ожидать от комби- нации АК с блокаторами РААС. На сегодняшний день в распоряжении кли- нициста имеется два современных лекарствен- ных вещества с органопротективными свой- ствами: БКК - лерканидипин и БРА - олме- сартан. В многочисленных работах подчерки- вается, что каждый из них имеет преимуще- ства в нефропротекции среди препаратов своего класса. С учётом вышеизложенного представля- ется особенно актуальным изучить гипотензив- ную активность и нефропротективное действие олмесартана, лерканидипина и их комбинаций у пациентов с АГ 1-2 степени с наличием МАУ, что и явилось целью нашей работы. Материалы и методы. В открытое сравни- тельное проспективное исследование были вклю- чены 90 пациентов, среднего возраста 50,3±4,3 лет, из них 42 мужчины (46,7 %) и 48 женщин (53,3 %), с АГ 2 степени - 50 (55,6 %) человек, с АГ 1 сте- пени - 44 (44,4 %) человека. Средняя длитель- ность АГ составила 6,8±1,5 лет. Отбор больных для включения в исследо- вание проводился по результатам жалоб, дан- ных анамнеза, полного клинического осмотра и показателей лабораторно-инструментальных методов обследования. Наличие доброволь- ного письменного информированного согласия на участие пациента в исследовании являлось обязательным условием для включения в него. Дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет с АГ 1-2 степени (АД более 139/89 мм рт.ст. и менее 180/110 мм рт.ст.) и наличием МАУ (>20 мг/л по данным экспресс-метода). Диагноз АГ был предварительно установлен на основании анамнеза и результатов клиничес- кого и лабораторно-инструментального обсле- дования, в том числе, согласно данным предше- ствующей медицинской документации. Таким образом, в исследование были включены паци- енты с гипертонической болезнью II стадии, АГ 1-2 степени. Критериями невключения являлись: несо- ответствие возрастным характеристикам крите- риев включения; симптоматические артериаль- ные гипертензии; наличие противопоказаний к приему лекарственных препаратов, используе- мых в работе или известная гиперчувствитель- ность к ним; протеинурия >300 мг/л, гиперкали- емия >5,6 ммоль/л; двусторонний стеноз почеч- ных артерий или стеноз артерии единственной почки; хронические заболевания, требующие постоянной медикаментозной терапии; бере- менность, лактация, женщины детородного воз- раста, не пользующиеся надежной контрацеп- цией; психические заболевания или недееспо- собность; отсутствие мотивации и готовности к сотрудничеству; одновременное участие паци- ента в исследовании других препаратов; наличие вредных привычек (употребление психоактив- ных веществ, злоупотребление алкоголем). Критерии исключения: развитие аллерги- ческих реакций или значимых побочных эффек- тов при приеме используемых в работе препа- ратов; наступление беременности; нежелание пациента продолжать участие в исследовании; обострение сопутствующих заболеваний, требу- ющих назначения дополнительных медикамен- тозных средств; несоблюдение протокола иссле- дования. Вошедшие в исследование пациенты ранее не получали постоянную антигипертензивную терапию, либо целевые уровни АД на фоне про- водимого лечения не достигались. Больные с АГ 1-2 степени, ранее не получавшие постоян- ной гипотензивной терапии, при соответствии критериям включения, сразу же рандомизиро- вались в одну из групп, и им назначалась тера- пия исследуемыми препаратами. Пациенты, ранее получавшие постоянную терапию, но без достижения целевых значений АД, в течение 5-7 дней от момента первого контакта проходили «отмывочный» период, гипотензивные препараты не назначались. В случае субъективно зна- чимого повышения АД использовался капто- прил 25-50 мг сублингвально. По истечению срока «отмывочного» периода они также рандо- мизировались в одну из групп, согласно дизайну исследования. Перед включением в исследование прово- дили сбор жалоб и анамнеза, полный клиничес- кий осмотр и общеклинические анализы крови и мочи, измеряли офисное АД, регистрировали ЭКГ, ОАК, ОАМ, определяли МАУ качественно (с помощью тест-полосок). В дальнейшем, после включения в исследование, проводили количе- ственное определение МАУ по отношению Ал/ Кр в утренней порции мочи, выполняли биохи- мический анализ крови (креатинин с подсчетом СКФ), проводили СМАД, оценивали качество жизни пациентов с использованием визуально- аналоговой шкалы (ВАШ) опросника EuroQol. При получении результатов первичного обсле- дования пациенты распределялись в 3 группы лечения в зависимости от степени АГ по данным суточного мониторирования АД и показателей офисных измерений АД. Пациенты с 1 степенью АГ рандомизировались в группы монотерапии олмесартаном или лерканидипином. Пациенты с 2 степенью АГ включались в группу комбини- рованной терапии двумя изучаемыми препара- тами: олмесартан + лерканидипин. В нашей работе использовались препараты фармацевтической компании «Берлин-Хеми/ MenariniPharma», Германия: олмесартан медок- сомил - «Кардосал» в таблетках по 10, 20 и 40 мг и лерканидипин гидрохлорид - «Леркамен» в таблетках по 10 и 20 мг. Таким образом, на начальном этапе лечения были сформированы 3 стартовые терапевтичес- кие группы: -монотерапия олмесартаном 10 мг в сутки; -монотерапия лерканидипином 10 мг в сутки; -группа комбинированной терапии: олмесар- тан 20 мг + лерканидипин 10 мг. Эффективность антигипертензивной тера- пии оценивалась при каждом визите с помощью офисных измерений АД, а также путем оценки показаний дневников АД, регистрируемого пациентами самостоятельно на дому, результа- там СМАД до и после 6 месяцев лечения. В слу- чае недостижения целевых уровней АД на кон- трольных визитах, проводилась титрация доз исследуемых препаратов до клинически эффек- тивных (по достижению целевых уровней АД). В группах монотерапии увеличивались суточные дозы изучаемых препаратов до макси- мально допустимых: 40 мг для олмесартана и 20 мг для лерканидипина. В группе комбини- рованной терапии дозы препаратов также еже- недельно титровались до достижения целевых уровней АД. Таким образом, обязательная регистрация всех изучаемых в работе показателей произво- дилась в двух временных точках: до начала лече- ния и через 6 месяцев терапии. Для статистической обработки и анализа полученных результатов был применен пакет статистических программ STATISTICA 7.0, Statsoft (США). Использовали метод вариаци- онной статистики путём вычисления среднего арифметического значения (М) и стандартного отклонения (SD). Качественные признаки опи- саны абсолютными (n) и относительными зна- чениями (%). Парные групповые сравнения про- водились параметрическими методами с помо- щью гипотезы о равенстве средних. Достовер- ность различий определяли при p<0,05. Результаты и обсуждение. Основные кли- нико-демографические характеристики боль- ных при включении в исследование по группам представлены в таблице 1. Значимых различий по демографическим показателям, жалобам, анамнестическим данным, сопутствующей патологии, данным лабораторно-инструментальных методов иссле- дования между группами монотерапии олмесар- таном и лерканидипином выявлено не было, что дало возможность их сравнительной оценки в дальнейшем. В группе комбинированной тера- пии исходные анамнестические и лабораторно- инструментальные показатели несколько ста- тистически недостоверно отличались от групп монотерапии, что обусловлено включением в эту группу пациентов преимущественно с АГ 2 степени и её более длительным «стажем». Изначально включенные в исследование пациенты наиболее часто предъявляли жалобы на эпизодическую головную боль преимуще- ственно затылочной локализации (34%), голово- кружение при повышении АД (18%), у 48% боль- ных жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы отсутствовали. У всех пациентов наблюдалась отличная переносимость назначенной антигипертензив- ной терапии исследуемыми препаратами, как в монотерапии, так и в виде комбинаций. Через 6 месяцев терапии во всех группах у больных, ранее предъявлявших жалобы (52%), отме- чено улучшение самочувствия. Субъективно, Таблица 1 Общая характеристика больных с АГ 1-2 степени при включении в исследование Показатель Олмесартан 10-40 мг Лерканидипин 10-20 мг Олмесартан 20-40 мг + лерканидипин 10-20 мг 1 группа 2 группа 3 группа Число включенных больных, n 20 20 50 Мужчины, n (%) 12 (60%) 9 (45%) 21 (42%) Женщины, n (%) 8 (40%) 11 (55%) 29 ( 58%) Возраст, годы 47,5±4,7 47,8±4,8 52,5±5,2 ИМТ, кг/м2 26,8±3,6 27,1±3,8 27,8±4,1 Длительность АГ, годы 5,8±1,4 6,1±1,2 7,4±1,6 Степень АГ, n 1 степень 20 (100%) 20 (100%) 4 (8%) 2 степень - - 46 (92%) Среднесуточное САД, мм рт. ст. 147,2±9,6 147,4±9,7 162,1±10,6 Среднесуточное ДАД, мм рт. ст. 86,2±8,2 86,4±8,3 94,6±9,2 ЧСС, уд. в мин 74,2±5,3 74,8±5,6 76,0±6,1 Отношение Ал/Кр, мг/ммоль 6,8±1,3 6,6±1,7 7,5±1,6 Креати- нин плазмы, мкмоль/л мужчины 86,2±7,7 85,9±7,3 92,1±9,8 женщины 72,5±7,1 72,8±7,4 74,2±7,7 СКФ по CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2 мужчины 93,1±10,4 92,9±10,1 88,2±9,8 женщины 91,8±10,2 92,0±10,6 87,9±8,6 Примечание: * p12 >0,05 при сравнении групп монотерапии между собой. как правило, при достижении целевых уровней АД, купировались головные боли и головокру- жение, возникавшие ранее на фоне повышения АД. Пациенты, ранее получавшие гипотензив- ную терапию с плохой переносимостью отме- тили исчезновение прежних симптомов: сухого кашля и першения в горле, возникавших ранее на фоне приема эналаприла; учащенного сердце- биения, гиперемии лица на фоне приема ретард- ных форм нифедипина. За шестимесячный период наблюдения не было зарегистрировано сердечно-сосудистых осложнений АГ (острого коронарного синдрома, инсульта, острой сердечной недостаточности, осложненного гипертонического криза) и обо- стрения сопутствующих заболеваний. Кроме того, оценивалась динамика качества жизни пациентов до и после шестимесячной гипотензивной терапии с помощью второй части наиболее популярного многоаспектного меж- дународного опросника EuroQol визуально- аналоговой шкалы (ВАШ) «Термометр здоро- вья». ВАШ «Термометр здоровья», как часть опро- сника EuroQoI, чрезвычайна проста в примене- нии и позволяет пациенту легко и быстро оце- нить свое самочувствие. ВАШ представляет собой вертикальный градуированный отрезок, напоминающий термометр, на котором началь- ная точка отрезка соответствует отсутствию симптомов, а конечная - наибольшим проявле- ниям. Наблюдаемым пациентам предлагали оце- нить свое самочувствие в момент анкетирования, поставив отметку на градуированном отрезке, внешне напоминающем термометр, на шкале которого «0» соответствовал самому плохому, а «100» - самому хорошему состоянию здоровья. Наглядность графического варианта «термоме- тра здоровья» позволяет пациенту объективно, доступно и просто оценить свое качество жизни. Результаты количественной оценки пациен- тами своего состояния через 6 месяцев антиги- пертензивной терапии суммированы в табл. № 2. Как видно из таблицы, согласно ВАШ «Тер- мометр здоровья» опросника EuroQoI, по окон- чании периода наблюдения во всех группах лечения отмечалось достоверное улучшение общего самочувствия (p<0,05). Переносимость терапии оценивалась на каж- дом визите путем опроса и осмотра пациента. За весь период исследования больных, получа- ющих олмесартан и лерканидипин как в моно- терапии, так и в составе разнодозовых комби- Таблица 2 Динамика качества жизни у пациентов в группах лечения, согласно ВАШ «Термометр здоровья» опросника EuroQoI Группы Общее самочувствие, ВАШ, мм Исходно Через 26 недель Монотерапия олмесартаном10-40 мг/сут (n=20) 65,3±17,4 78,3±19,2* Монотерапия лерканидипином10-20 мг/сут (n=20) 64,5±17,3 77,8±18,9* Комбинированная терапия олмесартаном 10-40 мг/сути лерканидипином 10-20 мг/сут (n=50) 63,2±16,8 76,3±17,2* Примечание: * p<0,05 по сравнению с данными до лечения. наций, выбывших по причине непереносимости препаратов, не было. Клиническая эффективность изучаемых пре- паратов оценивалась по достижению целевых уровней АД (ниже 140/90 мм рт.ст.) по данным СМАД (до и через 6 месяцев терапии) и пока- зателям офисных измерений АД при каждом визите. В табл. 3 представлены данные о дина- мике основных параметров СМАД по группам через 6 месяцев терапии исследуемыми препа- ратами. На фоне шестимесячной терапии во всех трех группах лечения произошла достоверная нор- мализация суточного профиля АД, снижение среднесуточных, среднедневных и средненоч- ных показателей САД и ДАД, ночной и дневной вариабельности САД и ДАД, ВГИ САД и ДАД (днем и ночью). Степень выраженности достигнутых поло- жительных сдвигов различна. В группах моно- терапии олмесартаном и лерканидипином дина- мика была сопоставимой: к завершению иссле- дования на фоне терапии обоими препаратами среднесуточные показатели САД и ДАД досто- верно снизились и между собой достоверно не различались: -14,7% на фоне лечения олмесарта- ном и -14,0% - лерканидипином. Наибольшего снижения среднесуточных показателей САД (на 20,7%) по данным СМАД удалось достичь в 3-й группе (группа комбини- рованной терапии) (p<0,05). ВГИ САД и ДАД днём и ночью между тремя группами достоверно не различался (p<0,05). Таблица 3 Сравнительная оценка динамики показателей СМАД в группах монотерапии олмесартаном и лерканидипином и их комбинации в процессе лечения (Δ, %) Группы Олмесартан в монотерапии Лерканидипин в монотерапии Олмесартан+ Лерканидипин Показатели СМАД Исходно/ Через 6 мес Δ, % Исходно/ Через 6 мес Δ, % Исходно/ Через 6 мес Δ, % Среднее САД Сутки 147,2±9,6/125,6±5,6* -14,7 147,4±9,7/126,8±5,7* -14,0 162,1±10,6/128,5±5,3* -20,7 День 152,2±8,4/130,8±3,8* -14,1 152,6±8,5/131,0±3,6* -14,2 171,8±9,8/135,9±6,1* -20,9 Ночь 137,1±7,8/118,4±4,2* -13,6 136,8±7,4/118,6±4,5* -13,3 145,6±8,3/121,1±7,6* -16,8 Среднее ДАД Сутки 86,2±8,2/69,8±6,4* -19,0 86,4±8,3/70,0±4,8* -19,0 92,6±9,2/72,4±6,3* -21,8 День 90,1±8,5/72,6±6,9* -19,4 89,8±8,1/72,1±6,7* -19,7 93,8±9,4/76,6±8,1* -18,3 Ночь 80,2±7,6/63,4±5,4* -20,9 80,1±7,4/62,9±5,3* -21,5 85,4±7,8/68,2±6,8* -20,1 Среднесуточная ЧСС 74,2±8,3/72,2±8,1 -2,7 74,8±7,9/73,5±7,8 -1,7 76,0±7,8/74,1±7,6* -2,5 ВГИ САД День 71,2±19,2/11,4±3,9** -84,0 70,3±21,4/12,3±3,1** -82,5 74,8±22,1/12,1±4,5* -83,8 Ночь 65,5±21,6/9,1±3,2** -86,1 64,7±20,3/10,1±3,9** -84,4 66,8±20,8/11,1±4,6* -83,4 ВГИ ДАД День 64,6±22,0/13,1±4,1** -79,7 64,9±21,4/12,2±3,0** -81,2 65,1±24,2/12,2±5,1* -81,3 Ночь 52,9±23,5/10,2±4,5** -80,7 51,3±22,9/11,3±3,9** -78,0 55,2±27,6/10,6±5,1* -80,8 Вариабельность САД днем 17,1±3,1/11,8±2,6* -31,0 17,4±3,6/12,1±2,4* -30,5 18,4±5,1/12,1±4,0* -34,2 ночью 15,3±3,4/11,2±2,1* -26,8 15,1±4,2/11,3±1,9* -25,2 16,1±5,4/11,5±3,2* -28,6 Вариабельность ДАД днем 14,9±4,6/10,8±1,9* -27,5 14,6±3,9/11,0±2,4* -24,7 15,2±6,2/10,6±2,1* -30,3 ночью 13,7±3,9/11,2±2,1* -18,2 14,1±3,5/11,5±2,7* -18,4 14,3±5,8/10,4±2,3* -27,3 Суточный индекс САД 8,4±1,7/14,8±3,1** 76,2 8,5±1,9/14,9±3,5** 75,3 5,8±6,7/12,4±13,1 113,8 Суточный индекс ДАД 8,2±1,6/15,1±3,4** 84,1 8,2±1,8/15,0±3,3** 82,9 5,6±7,3/12,1±15,1* 116,0 ВУП САД 42,4±5,7/40,1±7,4 -5,4 44,3±4,9/42,1±6,1 -5,0 47,6±8,2/45,1±7,9* -5,3 ВУП ДАД 31,2±6,1/29,6±2,3* -5,1 32,4±5,2/30,7±5,4* -5,2 36,1±7,7/33,8±7,4* -6,4 СУП САД 11,9±7,2/9,4±6,1* -21,0 12,1±7,8/9,6±5,4* -20,7 15,7±9,3/10,4±6,1* -33,8 СУП ДАД 7,5±6,7/5,4±5,4* -28,0 8,1±6,2/5,9±4,1* -27,2 10,4±8,1/6,6±5,1* -36,5 Примечание: * p <0,05; ** p <0,01. При включении в исследование проводился скрининг пациентов на наличие микроальбу- минурии с помощью тест-полосок Micral-Test, компании «Roche», Германия. В дальнейшем нефропротективные свойства изучаемых пре- паратов оценивались путем определения степени МАУ, определенной по отношению Ал/Кр в утренней порции мочи. Кроме того, до и после шестимесячной тера- пии изучаемыми препаратами оценивалась рСКФ по формуле CKD-EPI, модификации 2011 года. Динамики показателей Ал/Кр и СКФ в группах наблюдения(Δ, %) Таблица 4 Группы Олмесартан в монотерапии Лерканидипин в монотерапии Олмесартан+ лерканидипин Структурно-функциональные показатели почек Исходно/ Через 6 мес Δ, % Исходно/ Через 6 мес Δ, % Исходно/ Через 6 мес Δ, % Ал/Кр, мг/ммоль 6,8±1,3/5,0±1,4** -26,5 6,6±1,7/4,9±1,5** -25,8 7,5±1,6/4,9±1,8** -34,7 Креатинин крови, мкмоль/л муж 86,2±7,7/82,6 ±7,1 -4,1 85,9±7,3/81,4±7,0 -4,5 92,1±9,8/87,6±7,5 -4,9 жен 72,5±7,1/69,2±6,5 -4,6 72,8±7,4/69,2±6,8 -4,9 74,2±7,7/70,7±6,9 -4,7 СКФ по CKD-EPI,мл/мин/1,73 м2 жен 93,1±10,4/96,4±10,1 3,5 92,9±10,1/96,1±10,7 3,4 88,2±9,8/91,8±11,2/ 4,0 муж 91,8±10,2/94,9±10,4 3,4 92,0±10,6/95,0±10,6 3,3 87,9±8,6/91,4±10,4 3,9 Примечание:** р<0,01 по сравнению с исходными данными. Динамика изучаемых в работе показателей под влиянием антигипертензивной терапии в трех группах наблюдения отражена в табл. 4. Как видно из таблицы, во всех группах лече- ния через 6 месяцев антигипертензивной тера- пии изучаемыми препаратами произошло досто- верное уменьшение альбуминурии, определен- ной по отношению Ал/Кр мочи. Максимальный нефропротективный эффект, оцениваемый по динамике снижения отноше- ния Ал/Кр, получен в группе комбинированной терапии - 34,7%. При сравнении динамики МАУ в группах монотерапии олмесартаном и лерка- нидипином выявлено, что оба исследуемых пре- парата достоверно привели к снижению дан- ного показателя в практически равной степени: -26,5% и -25,8% соответственно (р<0,01). Несмотря на то, что средние значения СКФ в группах монотерапии не выходили за пределы референсных значений, была отмечена тенден- ция к ее увеличению во всех группах. В группе комбинированной терапии исходные значения СКФ были незначительно снижены. Через 6 месяцев терапии СКФ в этой группе увеличилась на 4,0% и 3,9% у мужчин и женщин соот- ветственно, но не достигла статистической зна- чимости. Вероятно, для получения достоверных результатов требуется больший период наблю- дения. Заключение. Проведенное исследование показало, что олмесартан и лерканидипин в монотерапии и при совместном применении у больных артериальной гипертензией 1-2 сте- пени и наличием МАУ оказывают достоверное корригирующее влияние на суточной профиль АД и позволяют достичь целевых уровней АД в большом проценте случаев. При этом отме- чается их отличная переносимость, уменьше- ние субъективных симптомов и положитель- ное влияние на качество жизни. Выявлено, что олмесартан и лерканидипин в монотерапии и при совместном применении у больных арте- риальной гипертензией 1-2 степени и нали- чием МАУ оказывают достоверное нефро- протективное воздействие, проявляющееся уменьшением отношения Ал/Кр мочи, макси- мально выраженное при их комбинированном использовании.

A G Evdokimova

Email: aevdokimova@ramler.ru

Yu V Ryzhova

L V Gukolenko

  1. Евдокимова А.Г. Современное лечение артериальной гипертонии дигидропиридами III поколения с учетом доказанных преимуществ: фокус на лерканидипин. Consilium Medicum. 2010; 10: 18-22.
  2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации 2010 г. (четвертый пересмотр). РМОАГ, ВНОК. М., 2010.
  3. Рекомендации по лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) 2013.Клинические рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2013; 1: 9-62.
  4. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики. Качество жизни. Медицина. 2005; 3: 22-27.
  5. Шарипова Г.X., Чазова И.Е. Особенности поражения почек при артериальной гипертонии с наличием и отсутствием метаболического синдрома. Российский кардиологический журнал. 2008; 6: 4-5.
  6. Подзолков В.И., Булатов В.А. Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии. Российский медицинский журнал. 2008; 11:1517-23.
  7. Остроумова О.Д., Хорьков С.А., Копченов И.И. Возможности антагонистов рецепторов к ангиотензину II в органопротекции у больных с артериальной гипертонией: значение для клинической практики. Consilium Medicum. 2009; 5: 29-33.
  8. Чазова И.Е., Фомин В.В. Управление кардиоренальным синдромом: возможности блокаторов рецепторов ангиотензина II. Фарматека. 2011; 15: 10-14.
  9. Дзяк Г.В., Каплан П.А. Кардиоренальный синдром: патофизиология, верификация, подходы к лечению. Почки. 2012; 1: 9-19.
  10. Остроумова О.Д., Максимов М.Л., Копченов И.И. Антагонист кальция третьего поколения лерканидипин: новые возможности в лечении артериальной гипертонии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (1): 79-85.
  11. Еремина Ю.Н., Леонова М.В., Галицкий А.А. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II: обзор эффективности и безопасности.Сonsilium Medicum. 2013; 1:С.25-29.
  12. Гиляревский С.Р. Поиск универсальной комбинированной антигипертензивной терапии в условиях ограниченных данных о сравнительной эффективности антигипертензивных средств. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9(6): 664-671.
  13. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Первое поколение сартанов: есть ли перспективы? Системные гипертензии. 2010; 4: 5-9.
  14. Морозова Т.Е., Гурова А.Ю. Место сартанов в лечении артериальной гипертензии. Акцент на олмесартан. Системные гипертензии. 2011; 2: 22-27.
  15. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Тимофеева Н.Ю. и др. Клинические преимущества и плейотропные эффекты антагонистов кальция. Болезни сердца и сосудов. 2010;4: 22-27.
  16. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. и др. Микроальбуминурия интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии. Consilium Medicum. 2007; 5: 13-19.
  17. Фомин В.В. Блокаторы рецепторов ангиотензина II и защита органов-мишеней: роль лозартана. Consilium Medicum. 2009; 10: 14-18.
  18. Карпов Ю.А. Позиция сартанов в лечении АГ на основе доказательств по результатам клинических исследований. Русский мед. журнал. 2011; 26: 1614-1618.
  19. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии: фокус на лерканидипин. Кардиология. 2007; 9: 707-711.
  20. Барышникова Г.А., Степанова И.И., Чупрова Н.В. и др. Роль дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии. Трудный пациент. 2012; 12: 4-9.
  21. Евдокимова А.Г., Юнко С.А., Евдокимов В.В. и др. Подходы к лечению больных с артериальной гипертонией в сочетании с нейросенсорной тугоухостью с применением олмесартана в комплексной терапии. Кардиологический вестник. 2015; 1: 44-50.
  22. Fabia M.J., Abdilla N., Oltra R., Fernandez C., Redon J. Antihypertensive activity of angiotensin II AT1 receptor antagonists: a systematic review of studies with 24-h ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens. 2007; 25:1327-36.
  23. Smith D.H., Dubiel R., Jones M. Use of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring to assess antihypertensive efficacy: a comparison of olmesartan medoxomil, losartan potassium, valsartan, and irbesartan. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5 (1): 41-50.
  24. Erratum in: Am J Cardiovasc Drugs.2005; 5 (3): 209.
  25. Zannad F., Fay R. Blood pressure-lowering efficacy of olmesartan relative to other angiotensin II receptor antagonists: an overview of randomized controlled studies. Fundam Clin Pharmacol. 2007; 21 (2): 181-90.
  26. Ideura H., Hiromura K., Hiramatsu N., et al. Angiotensin II provokes podocyte injury in murine model of HIV-associated nephropathy. Am J Physiol Renal 2007; 293(4):1214-21.
  27. Ihara G., Kiyomoto H., Kobori H., et al. Regression of superficial glomerular podocyte injury in type 2 diabetic rats with overt albuminuria: effect of angiotensin II blockade. J Hypertens. 2010; 28 (11):2289-98.
  28. Барышникова Г.А., Чорбинская С.А., Степанова И.И. Роль олмесартана в клинической практике. Трудный пациент. 2013; 11: 10-16. Родионов А.В. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии: взгляд через призму клинических рекомендаций 2013 года. Системные гипертензии. 2013; 2: 5-8.
  29. Ikeda H., Hamamoto Y. Olmesartan reduced microalbuminuria in Japanesesubjects with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2009; 83 (1): 117-8.
  30. Минушкина Л.О. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: место лерканидипина. Consilium Medicum. 2013; 5: 5-8.
  31. Бубнова М.Г. Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положение и перспективы препарата нового поколения лерканидипина. Кардиосоматика. 2011; 3: 46-50.
  32. Шилов А.М. Блокаторы кальциевых каналов III поколения при лечении артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2013; 3: 38-43.
  33. Borghi C. Lercanidipine in hypertension. Vascular Health and Risk Management. 2005; 1 (3): 173-82.
  34. Минушкина Л.О., Иосава И.К. Лерканидипин в лечении артериальной гипертонии. Кардиология. 2012; 12: 70-74.
  35. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004; 17 (5): 259-66.
  36. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. Lercanidipine in Patients with Chronic Renal Failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27 (1): 73-80.
  37. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr et al. ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011; 364: 907-17.

Views

Abstract - 324

PDF (Russian) - 159

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2016 Evdokimova A.G., Ryzhova Y.V., Gukolenko L.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.