SPECIAL APPROACHES TO BREAST CANCER HORMONAL THERAPY OF YOUNG PATIENTS

Cover Page

Abstract


Breast cancer is the most prevalent female malignancy. When diagnosed at young age (up to 40 years), negative clinical, morphological and prognostic features are noted. A non-randomized retrospective trial (n=500) was performed to evaluate different scenarios of breast cancer hormone therapy in young patients. Ovarian suppression in young patients is shown to statistically improve prognosis. Disease-free survival rate values are observed to decrease in patients without ovarian suppression in comparison with any type of ovarian suppression, especially at a remote follow-up (after 60 months). Menstrual function resumption and no amenorrhea after chemotherapy significantly decrease disease-free survival rate values in young patients.

Введение: Рак молочной железы (РМЖ) на протяже- нии последних десятилетий продолжает оста- ваться самым распространенным злокачествен- ным новообразованием среди женского насе- ления. В последние годы отмечается неуклон- ный рост заболеваемости РМЖ. Подобная тен- денция наблюдается и в отношении женщин из группы молодого возраста [1]. В группу «моло- дых больных» традиционно относят пациенток в возрасте 35-40 лет, причем в этом возрастном диапазоне факторы риска, клинические исходы, опухолевая биология несколько отличаются, что требует особых лечебных подходов [2]. Несомненное влияние на прогноз заболевания, и соответственно, на лечебную тактику у моло- дых пациенток, оказывает состояние овариаль- ной функции. У пациенток в пременопаузе прогноз забо- левания достоверно лучше, если химиотерапия приведет к аменорее, даже если послед- няя - временная [2]. Вероятность развития аме- нореи зависит, в первую очередь, от возраста и режима химиотерапии (дозы конкретных пре- паратов, кумулятивной дозы, фазы менструаль- ного цикла, в которой проведено лечение) [3]. Овариальная аблация достигается хирурги- ческим путем - билатеральная овариэктомия, или лучевым - иррадиация соответствующего поля, в минимальной дозе 7Гр. Овариальная временная супрессия достигается также благо- даря использованию агонистов гонадотропин- рилизнг гормона (aЛГРГ). Эффективность хирургического, лучевого и медикаментоз- ного методов оценивается как одинаковая [4]. По данным мета-анализа Lambertini M. c соавт. (2015) овариальная супрессия улучшает про- гноз при раке молочной железы, особенно при его гормоно-чувствительном варианте [9]. Важно отметить, что одним из свойств химио- терапевтических препаратов является овариаль- ная токсичность и, соответственно, менопауза. Таким образом, сами цитостатики могут высту- пать в роли овариальных супрессоров [5]. По данным исследования Sangang Wu с соавт (2013), овариальная супрессия оправдана именно у женщин моложе 40 лет - после про- ведения химиотерапии овариальная функция может восстановиться примерно у 50% пациен- ток, что ухудшает прогноз. У женщин же старше 40 лет после проведения химиотерапии вероят- ность наступления менопаузы составляет около 80%, поэтому таким пациенткам овариальная супрессия не показана [6]. Исследование Moore H. с соавт (2015) пока- зало, что использование овариальной супрес- сии агонистами гонадотропин-рилизинг гор- мона улучшило выживаемость в группе моло- дых больных, а также позволило сохранить овариальный резерв [8]. Результаты подобных исследований привели к тому, что, по мнению международных экспертов (конференция в Сан- Галлен в 2015 году), возраст до 40 лет является несомненным показанием к назначению агони- стов гонадотропин-рилизинг гормона, особенно, при поражении регионарных лимфоузлов [7]. Материалы и методы: Нами проведено нерандомизированное ретроспективное исследование, включившее 500 пациенток. В исследуемую группу вошли 275 больных молодого возраста, в контрольную 225 пациенток, старше 40 лет. Критериями включения в группу «исследования» явились: возраст до 40 лет; известный менструальный статус, стадии I-IIIB; известный гормональный статус опухоли; проведенная полихимиотерапия. Результаты: В исследуемой группе (n=275) гормонотера- пия проведена у 223 пациенток (81%). Выклю- чение функции яичников (хирургически и медикаментозно) выполнено лишь у 144 из 233 (64,6%) больных с гормонотерапией: 64-м (43%) пациенткам путем овариэктомии, 80-ти (57%) с помощью аЛГРГ. При оценке общей выживаемо- сти установлено, что из группы с выключением функции яичников 13 (9%) больных умерло, 131 (91%) живы. В группе без выключения функции яичников (n=131) умерло 18 (14%) пациенток, 113 (86%) живы. Различия в общей выживаемо- сти становятся очевидными после 10 лет наблю- дения (р=0,031), р=0,031 (табл. 1, рис. 1). В случае выключения функции яичников (n=144) развитие отдаленных метастазов и рецидивов отмечено у 28 (19%) больных, отсут- ствие - у 116 (81%). Когда функция яичников не выключалась (n=131) прогрессирование отмечено у 37 (28%) пациенток, отсутствие прогрессирования - у 94 (72%). Различия в безрецидивной выживаемо- сти отмечаются уже после 3-х лет наблюдения (р=0,047) (табл. 2, рис.2). Нами проведен анализ влияния варианта выключения функции яичников (оперативно, медикаментозно) на прогноз заболевания. Изучена общая и безрецидивная выживае- мость больных в исследуемой группе в зависи- мости от типа выключения функции яичников или в отсутствии данного метода лечения - тен- денции выживаемости при любом типе выклю- чения функции яичников схожи. Однако, преи- мущество овариальной супрессии в группе моло- дых больных становится очевидным в отдален- ный период наблюдения (10 лет) и превышают показатели выживаемости в отсутствии выклю- чения функции яичников, р = 0,04 (табл.3, 4). При оценке влияния различных сценариев гор- монотерапии на общую выживаемость нами оце- нена общая выживаемость в зависимости от вари- анта гормонотерапии (табл. 5) - в отдаленный период наблюдения (10 лет) отмечается стати- стически значимое снижение показателей общей выживаемости у молодых больных, у которых произошло восстановление менструальной функ- ции после проведения химиотерапии (р=0,01). Рис.1 Общая выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от выключения функции яичников,р=0,03. Рис. 2 Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе. В исследуемую группу молодых больных включены пациентки, которым не проводилась дополнительная овариальная супрессия, учиты- вая наличие индуцированной аменореи после проведенной полихимиотерапии. Оценка влия- ния того или иного метода гормонотерапии на прогноз проведена путем сравнения групп боль- ных с проведенной гормонотерапией тамокси- феном на фоне восстановления или не восста- новления менструального цикла. При анализе показателей безрецидивной выживаемости в исследуемой группе в зависи- мости от разных типов гормонотерапии уста- новлено, что показатели безрецидивной выжи- ваемости ниже у пациенток, у которых прои- зошло восстановление менструального цикла после проведения химиотерапии - данное ста- тистически значимое различие (р=0,04) отмеча- ется в отдаленном периоде наблюдения (10 лет) (табл. 6). Общая выживаемость в исследуемой группе в зависимости от выключения функции яичников Таблица 1 Выключение функции яичников Общая выживаемость Годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя Выполнено 99,8±2,3 98,9±5,1 98,2±6,4 91,3±2,7 86,7±4,1 Не выполнено 99,7±3,6 98,2±1,7 98,1±2,3 91,1±4,6 74,2±3,8 Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе в зависимости от выключения функции яичников Таблица 2 Выключение функции яичников Безрецидивная выживаемость Годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя Выполнено 98,6±3,2 95,8±1,5 92,2±2,3 82,6±3,2 70,9±7,7 Не выполнено 99,1±8,6 94,7±2,6 85,9±3,4 76,3±4,1 55,7±7,5 Общая выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа выключения функции яичников Таблица 3 Выключение функции яичников Общая выживаемость Годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя Овариэктомия 98,8±1,4 98,6±4,3 98,2±5,1 84,3±3,8 81,6±5,9 аЛГРГ-супрессия 99,5±2,6 98,7±6,1 98,7±1,3 98,1±3,4 89,2±6,1 Не проводилось 99,1±8,7 98,3±2,5 98,1±3,6 91,8±2,7 74,4±5,6 Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа выключения функции яичников Таблица 4 Выключение функции яичников Безрецидивная выживаемость Годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя Овариэктомия 98,4±1,5 93,7±3,1 92,1±3,2 81,3±5,1 76,8±6,4 аЛГРГ-супрессия 97,5±1,7 96,7±2,4 92,4±2,9 83,4±4,3 68,9±1,2 Не проводилось 98,1±3,7 94,7±2,3 85,7±3,2 76,2±4,1 55,7±7,5 Общая выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа гормонотерапии Таблица 5 Тип гормонотерапии Общая выживаемость Годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя Тамоксифен + овариэктомия 98,3±2,1 98,2±3,4 98,1±2,7 84,3±5,1 81,7±5,6 Тамоксифен + аменорея, индуцированная химиотерапией 94,4±4,1 94,3±1,4 94,2±3,8 94,1±7,1 87,6±8,2 Тамоксифен + восстановление менструального цикла после химиотерапии 96,4±1,7 95,3±3,2 94,2±5,3 91,1±2,1 78,6±7,1 Тамоксифен + аЛГРГ 98,7±1,3 98,6±2,5 98,5±3,6 98,1±2,7 89,4±6,1 Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа гормонотерапии Таблица 6 Тип гормонотерапии Безрецидивная выживаемость Годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя Тамоксифен + овариэктомия 98,1±1,1 93,7±3,1 92,1±3,4 81,2±4,1 76,8±2,3 Тамоксифен + аменорея, индуцированная химиотерапией 93,8±2,1 91,6±2,3 87,5±4,7 87,1±2,4 69,2±3,2 Тамоксифен + восстановление менструального цикла после химиотерапии 94,4±1,7 90,3±3,2 85,2±5,3 83,1±2,1 64,6±7,1 Тамоксифен + аЛГРГ 98,1±1,4 97,3±3,8 97,1±1,3 96,3±4,2 83,4±1,7 Выводы: Выключение функции яичников в группе больных молодого возраста достоверно улуч- шает прогноз; При сравнении влияния типа выключения функции яичников на прогноз, в первые 60 мес. наблюдения показатели общей и безрецидив- ной выживаемости статистически значимо не различаются. Однако в дальнейшем отмечается сниже- ние показателей безрецидивной выживаемо- сти в группе без выключения функции яични- ков по сравнению с любым методом выключе- ния функции яичников; Показатели безрецидивной выживаемости ниже в группе молодых больных, у которых мен- струальная функция была восстановлена после проведенной ПХТ.

D N Kravchenko

Email: juramento@yandex.ru

A A Parokonnaya

Email: ANAPAR1@yandex.ru

M I Nechushkin

D E Avtomonov

Email: dgino@yandex.ru

  1. DeSantis C, Siegel R, Bandi P, et al. Breast cancer statistics, 2011. CA Cancer J Clin 2011;61:409-18.
  2. Francis P. Optimal adjuvant therapy for very young breast cancer patients. Breast. 2011 Aug; 20(4): 297-302.
  3. Torino F., Barnabei A., de Vecchis L., et al. Chemotherapy-induced ovarian toxicity in patients affected by endocrine-responsive early breast cancer Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Jan;89(1):27-42.
  4. Taylor C.W., Green S., Dalton W.S. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive breast cancer: an intergroup study. J Clin Oncol. 1998 Mar;16(3):994-9.
  5. Puhalla S, Bhattacharya S, Davidson NE. Hormonal therapy in breast cancer: a model disease for the personalization of cancer care. Mol Oncol. 2012 Apr; 6(2):222-36.
  6. Wu S, Li Q, Zhu Y, Sun J, Li F, et al. Role of goserelin in combination with endocrine therapy for the treatment of advanced breast cancer in premenopausal women positive for hormone receptor: a retrospective matched case-control study. Cancer biotherapy and pharmaceuticals. Cancer Biother Radiopharm. 2013 Dec; 28 (10): 697-702.
  7. Ignatiadis M, Buyse M, Sotiriou C. St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer: an invaluable tool for physicians and scientists. Ann Oncol. 2015 Aug; 26 (8):1519-20.
  8. Moore H., Unger J., Kelly A., et al. Goserelin for Ovarian Protection during Breast-Cancer Adjuvant Chemotherapy NEJM 2015; 372(10): 923-32.
  9. Lambertini M, Ceppi M, Poggio F, et al. Ovarian suppression using luteinizing hormone-releasing hormone agonists during chemotherapy to preserve ovarian function and fertility of breast cancer patients: a meta-analysis of randomized studies. Ann Oncol. 2015 Dec; 26 (12): 2408-19.

Views

Abstract - 190

PDF (Russian) - 132

PlumX


Copyright (c) 2016 Kravchenko D.N., Parokonnaya A.A., Nechushkin M.I., Avtomonov D.E.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.