MODERN TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION AS A STEP TOWARDS THE TREATMENT OF MALIGNANTTUMORS OF THE UTERI AND CERVIX

Cover Page

Abstract


Introduction: Advanced cases of carcinomas with parametrial and fornix infiltration often cause massive genital bleeding, with severe anemia, fast deterioration, and a high risk of death for patients. One method of stoped bleeding is transarterial chemoembolization, which has been studied. Methods: Seven women with advanced uterine and cervix cancer or the pelvic locoregional recurrence withgenital massive bleeding were treated using an endovascular therapy (transarterial chemoembolization (TACE) using cisplatin or doxorubicin or gemcitabine). Ware used HepaSphere (Bioshere Medical, France) filled with saturated 50 mg doxorubicin or 500 mg gemcitabine or 50 mg cisplatin. Results: On average, the total operative time for the procedure was 52 minutes. In all cases, the achieved control bleeding. By the 7th day were signs of reduction in tumor size, 1/3 of its original size. The maximum effect on the tumor size was achieved within 14-20 days. In 2 cases, chemoembolization performed twice at an interval of 21 to 28 days, due to a good picture of the ultrasound tumor vascularization. All operations are carried out under the I/V anesthesia and we had no adverse reactions or complications. Conclusions: Arterial chemoembolization dominant vessels tumor is a reliable method of stopping the genital bleeding at any time during of the planned treatment. It is to improve the quality of life of patients. Antitumor efficacy of drug has a lasting effect. The method is applicable as a minimally invasive, effective for treatment of cancer patients.

Введение Одним из методов лечения неоперабельных первичных и метастатических опухолей явля- ется химиоэмболизация основных артерий, кро- воснабжающих новообразование. Лечебное воз- действие осуществляется как за счет ишемиза- ции самой опухоли, так и за счет создания высо- ких концентраций химиопрепарата непосред- ственно в очаге патологии и его цитотаксиче- ского эффекта. Артериальная химиоэмболи- зация (АХЭ) через катетеры различного диа- метра, является минимально инвазивной, тех- нически сложной и эффективной процедурой, особенно для уменьшения размеров опухоли в печени, гепатоцеллюлярной карциномы и мета- стазов рака толстой кишки [1]. Техника эмболи- зации сосудов существует уже более 50 лет. Ее начали применять в чрезвычайных ситуациях, когда у клинически симптомных больных при ангиографии выявляются хорошо кровоснаб- жающиеся опухоли, недоступные для абляции или хирургического удаления [2]. В этих слу- чаях АХЭ применяется с паллиативной целью, при этом размер опухоли является независи- мым фактором прогноза выживаемости [3]. Впервые техника эмболизации описана Брук- сом еще в 1930 году, когда он сообщил об удач- ной эмболизации сонно-кавернозного свища [4]. Совершенствование методики описано Сель- дингером в 1953 году [5], затем метод был при- нят в клиническую практику и применяется во многих клиниках мира. Несмотря на то, что у метода имеются опре- деленные противопоказания и ограничения, характерные вообще для всех видов рентген- эндоваскулярных операций: аллергия на контрастные препараты, тяжелые формы почечной недостаточности, анатомические особенности строения сосудистого русла, появление новых поколений контрастных нейодированных препа- ратов уменьшили список причин отказа. Совре- менный технологический прогресс в эндоваску- лярной хирургии проявился за счет разработки более совершенных микрокатетеров и лекар- ственнонасыщаемых микроэмболов (микро- сферы), что позволило значительно расширить применение метода в онкологии [6]. За счет гидрофильности и биологической совместимо- сти с тканями микросфер, заполняемых цитоста- тиком, можно достигать длительного эффекта, контролируя рост опухоли. Дифференцирован- ный подбор размеров микрокатетера и микро- сфер, имеющих возможности переносить крат- ковременное сжатие, позволяет вводить их при- цельно в сосуды, связанные с неоангиогенезом и опухолевым прогрессом, при рецидивах и мета- стазах опухолей. Поэтому сегодня накаплива- ется опыт химиоэмболизации не только очагов гепатоцеллюлярной карциномы, но и печеноч- ных метастазов нейроэндокринного рака и рака кишечника [7], также метод успешно применя- ется при эмболизации гиперваскуляризирован- ных опухолей малого таза [8]. Сравнивая мето- дики эмболизации доброкачественных и злока- чественных новообразований, необходимо отме- тить, что при проведении стандартной проце- дуры эмболизации маточных артерий, в случаях лечения миомы матки или остановки маточного кровотечения, имеются крупные гипертрофи- рованые сосуды, что не вызывает трудностей с их точной катетеризацией. При злокачествен- ных опухолях таза артериальных веточек много, они почти всегда имеют извитой характер, часто мелкий диаметр, что приводит к большим тех- ническим трудностям при микрокатетеризации основных питающих опухоль стволов. В этих случаях данный метод может быть использован только очень опытным хирургом, при хорошем оснащении операционной и наличии микрока- тетеров различного диаметра, а также должен сопровождаться качественной анестезиологи- ческой поддержкой, так как операции могут длиться более 2-3 часов. Микрокатетерная тех- ника селективной химиоэмболизации с приме- нением жирорастворимых контрастных препа- ратов позволяет подвести лекарственные препа- раты к опухоли, но мы не можем точно рассчи- тать дозировки лекарства и время его сохране- ния при блокировании сосудов, что можно отне- сти к недостаткам метода. В этой связи, несмо- тря на большие финансовые расходы, в основ- ном применяются лекарственно насыщаемые микроэмболы, что позволило улучшить отда- ленные результаты лечения в 2-3 раза [9, 10]. Однако рандомизированных исследований, изу- чающих роль и этапность применения метода артериальной химиоэмболизации при лече- нии больных с местнораспространенными фор- мами опухолей таза или их рецидивов, не проводилось. Несмотря на совершенствование эндо- васкулярных методик, эти технологии приме- няются индивидуально, часто с паллиативной целью, и результаты описаны в виде отдельных клинических наблюдений. В этой связи становится актуальным анали- зировать все клинические наблюдения, оцени- вать особенности применения метода артери- альной химиоэмболизации в зависимости от типа и локализации опухоли. Материалы и методы. За период с сентября 2015 года по май 2016 года в ФНКЦ ФМБА России семи пациенткам, имеющим местнораспространенные формы зло- качественных опухолей тела и шейки матки, были выполнены операции по химиоэмболи- зации основных артерий, кровоснабжающих новообразования. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Во всех слу- чаях показаниями к химиоэмболизации арте- рий, кровоснабжающих опухоль, являлось не останавливаемое влагалищное кровотечение при локализованной опухоли в малом тазу или солидном рецидиве опухоли, при невозможно- сти выполнения циторедуктивной операции. Цели такой - методики остановка кровотечения и лекарственный эффект на опухоль, позволяю- Основные характеристики пациенток, отобранных для селективной Таблица 1 химиоэмболизации артерий таза, кровоснабжающих злокачественную опухоль Тип опухолей малого таза/ число наблюдений/ возраст больных Размеры и локализация опухоли Тип катетеризированных артерий/ препарат Местный рецидив злокачественных опухолей маткисаркомы матки/аденокарцинома эндометрия.3 случая, возраст больных: 65 лет, 68 лет и 72 года Рецицив лейомиосаркомы матки 12х9, 4х11см; Рецидив мюллеровской опухоли матки типа карциносаркомы. 5,3х2,4х4,6 см Рецидив рака тела матки Внутренняя подвздошная артерия/ андриамицин Рецидив рака яичников, 1 случай / 49 лет Неподвижная рецидивная опухоль за культей влагалища 60х42х48мм Внутренняя подвздошная артерия/ гемцитабин Рак шейки матки (аденокарцинома шейки матки)3 случая:возраст больных: 52 года, 36 и 29 лет Задняя стенка ШМ в 3,5x4,9x3,6 см с инфильтрацией боковых сводов (Т2абNхMo). Миома матки 5х6 см, киста левого яичника 5х4,5см. Рак шейки матки Т3абN1M1. Опухоль 5,8х4,2х3,8см с инфильтрацией до стенок таза справа. Местный рецидив рака шейки матки, после комбинированного лечения 2,5 года назад, размеры опухоли в культе влагалища 4,2х3,8х5,3 см Маточные артерии/ цисплатин в первом и втором случаях ивнутренние подвздошные артерии в третьем случае.2-м больным с первичными опухолями проводилось 2 сеанса химиоэмболизации с интервалом 3-4 недели. щий продолжать химиолучевую терапию. У трех больных с местным рецидивом зло- качественных новообразований матки прове- дена коррекция гемодинамических показате- лей, оценка распространенности онкологиче- ского заболевания, проведен онкологический консилиум, где принято решение с учетом высо- кой угрозы кровотечений из рецидивной опу- холи, прорастающей купол влагалища, первым этапом выполнить трансуретральное стентиро- вание почки для восстановления пассажа мочи и ангиографию сосудов таза с одномоментным выбором методики и материала для эмболиза- ции основных кровоснабжающих сосудов. По результатам ангиографии во всех случаях реци- дивные опухоли кровоснабжались из ветвей внутренних подвздошных артерий, что позво- лило через правый феморальный доступ уста- новить j-модулирующий проводящий катетер, через который максимально глубоко были заве- дены коаксиальные гидрофильные микрокате- теры в доминантные опухолевые артерии. После выполнения артериографии для уточнения положений катетеров, в них совокупно введено 2 флакона взвеси микроэмболов HepaSphere (Bioshere Medical, Франция), насыщенных по 50 мг доксорубицином. Для усиления кровооста- навливающего эффекта внутренние подвздош- ные артерии закрыты эмболизирующими спира- лями фирмы COOK (Дания). При лечении пациентки с рецидивом рака яичников проводился аналогичный подгото- вительный этап: коррекция гемодинамических показателей и трансуретральное стентирова- ние левой почки. При ангиографии определялся доминантный тип кровотока, который в данном случае был через остаточную яичниковую ветвь, отходящую от расширенной левой почечной артерии. Также хорошее кровоснабжение визуа- лизировалось из нескольких ветвей, отходящих от внутренней подвздошной артерии справа. Для установки микрокатетеров использовался доступ через бедренную артерию по Сельдингеру. Голов- ной конец катетера типа Roberts устанавливался в левой почечной артерии на уровне отхождения яичниковой ветви, затем заводился максимально дистально микрокатетер и вводилась взвесь микроэмболов (1 флакон) HepaSphere (Bioshere Medical, Франция), насыщенных 500 мг гемци- табина. Справа катетер заводился в правую вну- треннюю подвздошную артерию, куда после микрокатетеризации доминантных добавочных артерий опухоли был введен 1 флакон микроэмболов, наполненных 500 мг гемцитабина, а сама артерия закрывалась эмболизирующими спира- лями фирмы COOK (Дания) для лучшего гемо- стаза. На 2-е сутки получала терапевтические дозы антигоагулянтов и антиагрегантов (клексан 0,8 мг х2 раза в день, тромбо-асс 100 мг), в связи с выявленным тромбозом общей подвздошной вены (тромб частично закрывал просвет нижней полой вены). Несмотря на проводимую терапию, кровотечение не возобновлялось, а размеры опу- холи уменьшилась в 2,5 раза. В случаях с кровотечением из неоперабель- ных первичных опухолей малого таза, таких как рак шейки матки (3 пациентки) проводилась химиоэмболизация по вышеизложенной мето- дике, также после подготовительного этапа кор- рекции гемодинамических показателей и вос- становления пассажа мочи. При сохранении маточных артерий, уровень введения катете- ров - доминантные маточные сосуды. Их диа- метр позволял пользоваться стандартным кате- тером Roberts. По нему медленно вводились микросферы HepaSphere, насыщенные 50 мг цисплатина. Далее проводилась аналогичная катетеризация слева и вводился еще один фла- кон микросфер с 50 мг цисплатина (общая дози- ровка цисплатина составляла 100 мг). Дополни- тельной закрывающей эмболизации не прово- дилось, так как пациентки должны были полу- A Б Рис. 1. а, б. Кровоснабжение локального рецидива рака шейки матки A Б Рис. 2. а, б. Состояние после АХЭ чать последующую химиолучевую терапию и полное закрытие кровотока могло сказаться на дальнейшей эффективности лечения. Второй сеанс химиоэмболизации этим больным прове- ден через 21 день. В целом общее время эндоваскулярных опе- раций с применением микросфер HepaSphere составило от 30 до 90 минут, количество затра- ченного контрастного препарата «Омнипак 300» - 100 мл. Результаты. Во всех случаях удалось достичь контроля над кровотечением уже через сутки, к 7-му дню наблюдения опухоли уменьшались в среднем на 1/3 от исходных размеров. Мак- симальный эффект, по размерам опухоли, был достигнут через 14-20 дней и сохранялся до сле- дующего этапа лечения. В 4 наблюдениях это была комбинированная химиотерапия, в одном случае - радикальная лучевая терапия. Двум первичным больным раком шейки матки прово- дилось 2 сеанса химиоэмболизации с хорошим клиническим эффектом, затем проводилась системная химиотерапия и лучевая терапия. У 5 из 7 пациенток в послеоперационном периоде в течении 2-х суток были жалобы на боли в низу живота, слабость. В двух наблюде- ниях зафиксировано повышение температуры до 38-39 °С на вторые и третьи сутки после химио- эмболизации. Подъемы температуры купирова- лись 8 мг дексаметазона и перфолганом. Обсуждение. Неоперабельные опухоли малого таза, как первичные, так и рецидивные, являются трудной проблемой для клиницис- тов. Кровотечения различной интенсивности являются порой самым частым и опасным сим- птомом таких новообразований. Эти состояния приводят и так ослабленных больных к выра- женной анемии, вплоть до геморрагического шока. Ранее практиковавшаяся перевязка внут- ренней подвздошной артерии доказала свою эффективность для возможности продолжения лучевой терапии, но ограничивала метод лекар- ственной терапии. При этом хирургическая перевязка артерий при рецидивных опухолях всегда сложна из-за нарушения анатомии орга- нов малого таза после предыдущего лечения. В этой связи менее инвазивной процедурой счи- тается эмболизация внутренней подвздошной артерии, но она также ограничивает дальнейшее применение химиотерапии, так как проникнове- ние лекарственного препарата к опухоли будет затруднено из-за закрытого кровотока, а безле- карственная ишемизация может вызвать прогрессирование заболевания. Несколько иссле- дований было проведено для того, чтобы под- черкнуть положительную роль эмболизации доминантных артерий с целью остановки кро- вотечений. Писко с соавт. выполнили эмболи- зацию внутренних подвздошных артерий у 108 больных с тазовыми опухолями. Работа пока- зала полный контроль над кровотечением у 69% больных и частичную остановку у 21% паци- енток [11]. Ямашита c соавторами сообщали о 100% контроле кровотечений у 17 больных со злокачественными новообразованиями малого таза [12]. Михмали продемонстрировал успеш- ное прекращение влагалищного кровотечения после артериальной эмболизации у 6 пациентов с гинекологическими злокачественными опухо- лями, локализованных в малом тазу [13]. Цер- дак также сообщил о 100% временном контроле кровотечений у 8 пациентов с терминальной стадией рака шейки матки [14]. Аналогичный вывод сделали китайские исследователи, про- ведя ретроспективное сравнение 103 больных РШМ (FIGO IIab-IIIab, стадии) после химио- эмболизации МА и 126 больных после про- стой эмболизации МА, выполняемых для оста- новки кровотечения перед радикальной лучевой терапией [15]. Примечательно то, что в группе после химиоэмболизации было меньше ослож- нений, связанных с нарушением мочеиспуска- ния, меньше свищей и дизурических осложне- ний на фоне одинаковой программы лучевой терапии. При этом риски повторных кровотече- ний были уменьшены одинаково [15]. Примене- ние химиоэмболизации доминантных артерий при рецидивах рака шейки матки после ради- кальных операций показало положительную составляющую метода, как для остановки кро- вотечения, так и для лекарственного потенциро- вания дополнительной лучевой терапии [16]. Во всех исследованиях авторы связывают умень- шение размеров опухоли не только с механи- ческим блокированием неоангиогенеза, но и за счет создания высокой местной концентрации лекарственного препарата, что усиливает цито- токсический эффект на опухолевые клетки при отсутствии системных побочных реакций, так как цитостатик не вымывается из ложа опухоли после эмболизации. В этой связи во многих слу- чаях применение артериальной селективной эмболизации передней ветви внутренней под- вздошной артерии позволяет быстро достичь контроля над кровотечением и получить лекар- ственный эффект от химиотерапии. Хотя метод может иметь ряд осложнений, связанных с ише- мизацией мочевого пузыря, ягодичным и невро- логическим дефицитом, но в отдаленной пер- спективе за счет уменьшения размеров опухоли эти остожнения нивелируются, а больная может иметь шанс получить дополнительные методы лечения, вплоть до радикальной операции, что было изначально невозможно. Условием сни- жения ишемизации смежных органов служит высокое мастерство хирурга по достижению максимальной селективности катетеризаций доминантного опухолевого кровотока [17, 18]. Таким образом, на основании полученных нами результатов и данных литературы артериальная химиоэмболизация является малоинвазивным, безопасным и эффективным методом, позволяю- щим контролировать влагалищные опухолевые кровотечения, сочетая лекарственный противоо- пухолевый эффект, ограничивая рост и прогрес- сию заболевания. Его преимущества: достижение контроля над кровотечением, с минимальными ишемическими повреждениями смежных органов, за счет более селективной окклюзии сосудов, при сравнении с хирургичес- кой перевязкой артерий; уменьшение размеров и активности опу- холи за счет снижения кровотока и цитотоксического действия химиопрепарата; улучшение общего состояния больной, за счет контроля гемодинамических показателей и снижения давления на смежные органы и ткани. Нежелательные эффекты данного метода, например, болевой синдром, быстро купиру- ются анальгетиками и являются кратковремен- ными. В перспективе метод может применяться в сочетании с таргетными препаратами, что уси- ливает его противоопухолевый эффект и дольше контролирует рост опухоли [19]. Таким образом, генитальные кровотечения часто являются основной причиной осложне- ний и ограничений специализированного лече- ния, при многих гинекологических заболева- ниях это часто представляет нерешаемую задачу для гинекологов. Артериальная химиоэмболи- зация доминирующих сосудов локализованных ЗНО является надежным методом остановки кровотечений на любом этапе лечения. Метод повышает качество жизни больных и оказы- вает химиотерапевтический эффект на опухоль, достигая ее уменьшения. В этой связи методика применима как малоинвазивная, эффективная и перспективная для определенного этапа лече- ния больных с первично нерезектабельной или рецидивной опухолью малого таза.

D P Lebedev

A G Kedrova

Email: kedrova.anna@gmail.com

D A Astakhov

O R Shablovsky

N S Wanke

  1. Guan Y.S., He Q., Wang M.Q. Transcatheter arterial chemoembolization: history for more than 30 years. World J. Gastroenterol. 2012, 57: pp.1244-50.
  2. Shashi B.P., Gamanagatti S., Sreenivas V., et.al., Trans-arterial chemoembolization (TACE) in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: experience from a tertiary care centre in India. Indian J. radiology and Imaging, 2011, Vol.21, Issue 2, pp. 113-20.
  3. Kato T., R. Nemoto, H. Mori, et.al. Transcatheter arterial chemoembolization of renal cell carcinoma with microencapsulated mitomycin C. Journal of Urology, 1981, vol. 125, no. 1, pp. 19-24.
  4. Brooks B., The treatment of traumatic arterio-venous fistula. Southern Medical Journal, 1930, vol. 23, pp. 100-106.
  5. Seldinger S. I., Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography; a new technique. J. Acta Radiologica, 1953, vol. 39, no. 5, pp. 368-376.
  6. Negussie A.H., Dreher M.R., Carmen G.J., et. al. Synthesis and characterization of image-able polyvinyl alcohol microspheres for image-guided chemoembolization. Journal of Materials Science: Materials in Medicine. June 2015, 26: p.198.
  7. Massmann A., T. Rodt, S. Marquardt, et.al. Transarterial chemoembolization (TACE) for colorectal liver metastases-current status and critical review. Langenbeck’s Archives of Surgery, 2015, Vol.400, Issue 6, pp. 641-59.
  8. Tsubamoto H., Wada R., Kanazawa R., et. al. Neoadjuvant transarterial chemoembolization (TACE) using cisplatin with the combination of dose-dense intravenous administration of paclitaxel for the locally advanced cervical adenocarcinoma. 2009 ASCO, J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e16518).
  9. Martin RCG, Scoggins CR, Rilling WS, et al. Randomized controlled trial of irinotecan drug-eluting beads with simultaneous FOLFOX and bevacizumab for patients with unresectable colorectal liver-limited metastasis (Abstract 174). 2014 ASCO.
  10. Toyama T., N. Nitta, S. Ohta, et al., Clinical trial of cisplatin-conjugated gelatin microspheres for patients with hepatocellular carcinoma. Japanese Journal of Radiology, 2012, vol. 30, no. 1, pp. 62-8.
  11. Pisco J.M., Martins J.M., Correia M.G. Internal iliac artery: embolization to control hemorrhage from pelvic neoplasms. J.Radiology. (1989), 172: 337-39.
  12. Yamashita Y, Harada M, Yamamoto H, et al. Transcatheter arterial embolization of obstetric and gynaecological bleeding: efficacy and clinical outcome. Br. J. Radiol. (1994), 67: 530-34.
  13. Mihmanli I, Cantasdemir M, Kantarci F, et al. Percutaneous embolization in the management of intractable vaginal bleeding. Arch Gynecol Obstet. (2001). 264: 211-14.
  14. Serdar Y, Fulya K, Nurettin B, et al. Embolization of uterine artery in terminal stage cervical cancer. Cancer Investigation. 2002; 20, p. 754-58.
  15. Yin Y.J., Li H.Q., Sheng X.G., et al. The Treatment of pelvic locoregional recurrence of cervical cancer after radical surgery with intensity-modulated radiation therapy compared with conventional radiotherapy: A Retrospective Study. International Journal of Gynecological Cancer. 2015 Jul; 25(6):pp.1058-65.
  16. Tian ZZ, Li S, Wang Y, et al. Investigation of uterine arterial chemoembolization and uterine arterial infusion chemotherapy for advanced cervical cancer before radical radiotherapy: a long-term follow-up study. Arch Gynecol Obstet. 2014 Jul; 290(1):pp.155-62.
  17. Malik SN, Shams M. et. al. Role of Uterine Artery Embolization in the Management of Cervical Cancer: Review Article. J. Cancer. Sciences Therapy 4: pp.167-169
  18. Nagata Y, Araki N, Kimura H, et.al. Neoadjuvant chemotherapy by transcatheter arterial infusion method for uterine cervical cancer. J Vasc Interv. Radiol. 2000 Mar;11(3):pp.313-9.
  19. Shao W., Zhng F., Cong N., et.al. Transarterial chemoembolization combined with sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. J. Oncology Letters, 2014 Nov; 8(5): pp. 2263-66.

Views

Abstract - 325

PDF (Russian) - 318

PlumX


Copyright (c) 2016 Lebedev D.P., Kedrova A.G., Astakhov D.A., Shablovsky O.R., Wanke N.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.